Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора

Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/234971, поданной 18 августа 2009. Содержание вышеупомянутой заявки полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к способам и композициям для модуляции иммунной функции. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям и способам модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредованной передачи сигнала.

Описание известного уровня техники

[0003] Стимуляция иммунной системы, которая включает стимуляцию любого из двух или обоих вместе: врожденного иммунитета и приобретенного иммунитета, является сложным явлением, которое может привести либо к защитным, либо к неблагоприятным для хозяина физиологическим последствиям. В последние годы возрос интерес к механизмам, лежащим в основе врожденного иммунитета, который, как полагают, инициирует и поддерживает приобретенный иммунитет. Такой интерес порожден отчасти недавним обнаружением семейства высококонсервативных белков образраспознающих рецепторов, известных как Toll-подобные рецепторы (TLR), которые, как полагают, вовлечены во врожденный иммунитет в качестве рецепторов распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP). Композиции и способы, полезные для модуляции врожденного иммунитета, представляют, таким образом, большой интерес, поскольку могут изменить тактику лечения состояний, включающих такие состояния, как аутоиммунное заболевание, воспаление, аллергия, астма, отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина (GvHD), инфекционная болезнь, рак и иммунодефицитное состояние.

[0004] Toll-подобные рецепторы (TLR) являются трансмембранными белками типа I, которые позволяют организмам (включая млекопитающих) обнаружить микробы и инициировать врожденный иммунный ответ (Beutler, B., Nature 2004, 430:257-263). Указанные рецепторы содержат гомологичные цитоплазматические домены и богатые лейцином внеклеточные домены, и, как правило, образуют гомодимеры, которые воспринимают внеклеточные (или интернализированные) сигналы и затем инициируют каскад трансдукции сигнала через молекулы адаптора, такие как MyD88 (фактор миелоидной дифференцировки 88). Существует такая высокая гомология в цитоплазматических доменах TLR, что, сначала, предполагали, будто подобные сигнальные пути существуют для всех TLR (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198). Действительно, все TLR могут активировать NF-kB и MAP-киназы; однако, профили высвобождения цитокина/хемокина, полученные при TLR-активации, уникальны для каждого TLR. Кроме того, сигнальный путь, который стимулируют TLR, очень похож на путь, который индуцирует цитокиновый рецептор IL-IR. Данный факт можно объяснить гомологией, которую разделяют указанные рецепторы, т.е. TIR-(Toll/IL-1R-гомологическими) доменами. Как только TIR-домен активируется в TLR, и привлекается MyD88, происходит активация IRAK-семейства серин/треонин киназ, что, в конечном счете, промотирует распад Ik-B и активацию NF-kB (Means T. K., et al. Life Sci. 2000, 68:241-258). Хотя, кажется, что данный каскад предназначен для обеспечения промотирования внеклеточным стимулом внутриклеточных событий, существуют подтверждения того, что некоторые TLR мигрируют в эндосомы, где также возможна инициация передачи сигнала. Данный процесс может обеспечить непосредственный контакт с поглощенными микробами и соответствует роли, которую указанные рецепторы играют во врожденном иммунном ответе (Underhill, D. M., et al., Nature 1999, 401:811-815). Указанный процесс может также позволять нуклеиновым кислотам хозяина, высвобождаемым поврежденными тканями (например, при воспалительном заболевании) или при апоптозе, запускать ответ через эндосомальное презентирование. У млекопитающих, существует 11 TLR, которые координируют такую быструю ответную реакцию. Выдвинутая несколько лет назад гипотеза (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Syrup. Quant. Biol. 1989, 54:1-13) о том, что врожденный иммунный ответ инициирует адаптивный иммунный ответ через паттерн TLR-активации, вызванной микробами, теперь доказана. Таким образом, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), обеспечиваемые разнообразной группой возбудителей инфекции, приводят к врожденному иммунному ответу, вовлекающему некоторые цитокины, хемокины и факторы роста, с последующим точным адаптивным иммунным ответом, индивидуализированным для инфекционного патогена через презентацию антигена, приводящую к продуцированию антитела и генерации цитотоксических T-клеток.

[0005] Грам-отрицательный бактериальный липополисахарид (LPS) долгое время ценился как адъювант и иммуностимулятор, и в качестве фармакологического инструмента для индуцирования воспалительной реакции у млекопитающих, подобной септическому шоку. С использованием генетического подхода, TLR4 был идентифицирован как рецептор для LPS. Открытие того, что LPS является агонистом TLR4, иллюстрирует полезность TLR-модуляции для вакцины и терапии заболеваний человека (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787). Теперь понятно, что различные агонисты TLR могут активировать B-клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, эндотелиальные клетки и некоторые типы эпителия, в дополнение к регуляции пролиферации и апоптоза некоторых типов клеток.

[0006] До настоящего времени TLR7 и TLR8, которые несколько подобны, характеризовались как рецепторы для однонитевой РНК, найденной в эндосомальных компартментах, и поэтому считались важными для иммунного ответа на вирусную провокационную пробу. Имиквимод, одобренное антивирусное/антираковое лекарственное средство для местного применения, недавно был описан как агонист TLR7, проявляющий клиническую эффективность при некоторых поражениях кожи (Miller R. L., et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14). Данное низкомолекулярное лекарственное средство описано как структурный миметик ssRNA. TLR8 впервые описан в 2000 (Du, X., et al., European Cytokine Network 2000 (Sept.), 11(3):362-371), и было быстро установлено, что TLR8 вовлечен во врожденный иммунный ответ на вирусную инфекцию (Miettinen, M., et al., Genes and Immunity 2001 (Oct.), 2(6):349-355).

[0007] Недавно сообщалось, что некоторые имидазохинолиновые соединения, обладающие антивирусной активностью, являются лигандами TLR7 и TLR8 (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499). Имидазохинолины являются сильнодействующими синтетическими активаторами иммуноцитов с антивирусными и противоопухолевыми свойствами. Используя макрофаги дикого типа и MyD88-дефицитных мышей, Hemmi и др. недавно сообщили, что два имидазохинолина, имиквимод и резиквимод (R848), индуцируют фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-12 (IL-12) и активируют NF-icB только в клетках дикого типа, в соответствии с активацией через TLR (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200). Макрофаги мышей, дефицитных по TLR7, но не по другим TLR, продуцируют не поддающиеся обнаружению цитокины в ответ на указанные имидазохинолины. Кроме того, имидазохинолины индуцируют дозозависимую пролиферацию селезеночных B-клеток и активацию внутриклеточных сигнальных каскадов в клетках мышей дикого типа, но не TLR7-/- мышей. Люциферазным анализом установлено, что экспрессия человеческих TLR7, но не TLR2 или TLR4, в человеческих эмбриональных клетках почек приводит к активации NF-KB в ответ на резиквимод. Результаты Hemmi и др., таким образом, указывают на то, что данные имидазохинолиновые соединения являются искусственными лигандами TLR7, которые могут индуцировать передачу сигнала через TLR7. Недавно сообщалось, что R848 является также лигандом человеческого TLR8 (Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499).

[0008] Ввиду высокой терапевтической возможности соединений, модулирующих toll-подобные рецепторы, и, несмотря на работу, которая уже выполнена, существует значительная постоянная потребность в расширении применения указанных соединений и терапевтических эффектов.

Сущность изобретения

[0009] Описанные в настоящей заявке композиции полезны для модуляции иммунных ответов in vitro и in vivo. Такие композиции могут найти применение в ряде клинических применений, таких как способы лечения или профилактики состояний с вовлечением нежелательной иммунной активности, включающих воспалительные и аутоиммунные нарушения.

[00010] В частности, изобретение относится к соединению формулы I:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где:

Y означает замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, где указанные замещенный арил или замещенный гетероарил замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из CN, OH, -C(=O)R⁹, галогена и -CH=CHC(=O)R⁹;

R⁹ выбирают из алкила, OR¹⁵ и NR¹⁰R¹¹;

R¹⁵ выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил),

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо означает алкил, где указанный алкил необязательно замещен -OH, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -OH;

R² выбирают из OR¹⁴ и NR⁶R⁷;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR⁸, -NR¹²SO₂R¹³, -C(=O)NR¹²R¹³, или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где, кроме того, указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -OH;

R⁸ выбирают из водорода и алкила, и

каждый из R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбирают из H и алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH;

при условии, что

a) когда Y означает арил, замещенный , то R² не является -OCH₂CH₃(-OEt),

или

b) когда Y означает арил, замещенный -C(=O)R⁹ и R⁹=NR¹⁰R¹¹, и R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пирролидиновый цикл, то R² не является -OEt или -N(пропил)₂.

[00011] Изобретение также относится к соединению формулы II:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где W означает H или -OH; Z означает H или -OH; n равно 1 или 2 и R² соответствует определению для формулы I;

при условии, что когда W и Z оба означают H и n равно 1, то R² не является -OEt или -N(пропил)₂.

[00012] Изобретение также относится к соединению формулы III:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где

T означает CH, CZ или N;

U означает CH, CZ или N;

V означает CH, CZ или N;

X означает CH, CZ или N;

W означает CH, CZ или N;

Z выбирают из галогена, -CN, -CONR¹⁶R¹⁷, -COOR¹⁸, -CH=CHCOOR¹⁸ и -OR¹⁹;

каждый из R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил); и R² соответствует определению для формулы I.

[00013] Изобретение также относится к соединению формулы IV:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где R² соответствует определению для формулы I.

[00014] Изобретение также относится к соединению формулы V:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где U означает N или CZ и Z означает галоген; и R² соответствует определению для формулы I.

[00015] Изобретение также относится к соединению формулы VI:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где

J независимо выбирают из галогена, -C(=O)R⁹ и -CH=CHC(=O)R⁹;

p выбирают из 1, 2 и 3; и R² соответствует определению для формулы I;

при условии, что когда p равно 1 и J означает , присоединенный в 4-положение арильного цикла, то R² не является -OEt, и, кроме того, при условии, что когда p равно 1 и J означает , присоединенный в 4-положение арильного цикла, то R² не является -OEt или -N(пропил)₂.

[00016] Изобретение также относится к соединению формулы VII:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где

Y означает замещенный арил или замещенный гетероарил, где указанные арил или гетероарил замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -C(=O)R⁹, галогена и -CH=CHC(=O)R⁹;

R⁹ выбирают из алкила, OR¹⁵ и NR¹⁰R¹¹;

R¹⁵ выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил);

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо означает алкил, где указанный алкил необязательно замещен -OH, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -OH; и

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, алкила или алкенила, где указанные алкил или алкенил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F или -OH; при условии, что когда Y означает арил, замещенный -C(=O)R⁹, и R⁹=NR¹⁰R¹¹, и R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пирролидиновый цикл, то R⁶ и R⁷ оба не являются пропилом.

[00017] Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с другими известными терапевтическими средствами. Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, или его соли, в комбинации со вторым терапевтическим средством.

[00018] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредованной передачи сигнала, включающих контактирование клетки, экспрессирующей TLR7 и/или TLR8, с эффективным количеством соединения по изобретению, или его соли. В одном из аспектов, способ состоит в ингибировании TLR7- и/или TLR8-опосредованной иммуностимулируемой передачи сигнала.

[00019] Настоящее изобретение также относится к способам модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредованной иммуностимуляции у субъекта, включающих введение пациенту с наличием, или с повышенным риском развития, TLR7- и/или TLR8-опосредованной иммуностимуляции, соединения по изобретению, или его соли, в количестве, эффективном для ингибирования TLR7- и/или TLR8-опосредованной иммуностимуляции у субъекта.

[00020] Настоящее изобретение также относится к способам модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредованной иммуностимуляции у субъекта, включающих введение пациенту с наличием, или с повышенным риском развития, TLR7- и/или TLR8-опосредованной иммуностимуляции, соединения по изобретению, или его соли, в количестве, эффективном для промотирования TLR7- и/или TLR8-опосредованной иммуностимуляции у субъекта.

[00021] Настоящее изобретение относится также к способам лечения или профилактики заболевания или состояния путем модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредованных клеточных активностей, включающих введение теплокровному животному, такому как млекопитающее, например, человеку, с наличием, или с повышенным риском развития указанного заболевания или состояния, соединения по изобретению, или его соли.

[00022] Настоящее изобретение относится также к модуляции иммунной системы млекопитающего, включающих введение млекопитающему соединения по изобретению, или его соли, в количестве, эффективном для модуляции указанной иммунной системы.

[00023] Кроме того, предложено соединение по изобретению, или его соль для применения в качестве лекарственного средства в терапии указанных здесь заболеваний или состояний (например, таких как рак, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, отторжение трансплантата и болезнь “трансплантат против хозяина”) у млекопитающего, например человека, страдающего таким заболеванием или состоянием. Также предложено применение соединения по изобретению, его соли, в получении лекарственного средства для лечения указанных здесь заболеваний или состояний (например, таких как рак, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, отторжение трансплантата и болезнь “трансплантат против хозяина”) у млекопитающего, например, человека, страдающего таким заболеванием или состоянием.

[00024] Кроме того, предложено соединение по изобретению, или его соль для применения в качестве лекарственного средства, для профилактики указанных здесь заболеваний или состояний (например, таких как рак, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, отторжение трансплантата и болезнь “трансплантат против хозяина”) у млекопитающего, например, человека, подвергнутого, или предрасположенного к, заболеванию или состоянию, но млекопитающего, еще не испытывающего или не проявляющего симптомы указанного заболевания или состояния. Также предложено применение соединения по изобретению, его соли, в получении лекарственного средства для лечения указанных здесь заболеваний или состояний (например, таких как рак, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, отторжение трансплантата и болезнь “трансплантат против хозяина”) у млекопитающего, например, человека, страдающего таким заболеванием или состоянием.

[00025] Заболевание или состояние выбирают из группы, включающей, например, рак, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, отторжение трансплантата и болезнь “трансплантат против хозяина”.

[00026] Настоящее изобретение также относится к наборам, включающим одно или более соединений по изобретению, или их соль. Набор может дополнительно включать второе соединение или состав, включающий второе фармацевтическое средство.

[00027] Другой аспект относится к промежуточным соединениям для получения соединений формулы I. Некоторые соединения формулы I могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для других соединений формулы I.

[00028] Дополнительные преимущества и новые признаки настоящего изобретения частично изложены в последующем описании, и, частично, станут понятны специалисту в данной области после изучения последующего описания, или могут быть выявлены при практическом осуществлении изобретения. Преимущества изобретения могут быть реализованы и достигнуты с помощью технических средств, комбинаций, композиций и способов, подробно указанных в приложенных пунктах формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

[00029] В некоторых аспектах, изобретение относится к композициям и способам, полезным для модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредованной передача сигнала. Более конкретно, один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению формулы I:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где:

Y означает замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, где указанный замещенный арил или замещенный гетероарил замещен одной или более группами, независимо выбираемыми из CN, OH, -C(=O)R⁹, галогена и -CH=CHC(=O)R⁹;

R⁹ выбирают из алкила, OR¹⁵ и NR¹⁰R¹¹;

R¹⁵ выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил),

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо означает алкил, где указанный алкил необязательно замещен -OH, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -OH;

R² выбирают из OR¹⁴ и NR⁶R⁷;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR⁸, -NR¹²SO₂R¹³, -C(=O)NR¹²R¹³, или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где, кроме того, указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -OH;

R⁸ выбирают из водорода и алкила, и

каждый из R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбирают из H и алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH;

при условии, что

a) когда Y означает арил, замещенный , то R² не является -OCH₂CH₃(-OEt),

или

b) когда Y означает арил, замещенный -C(=O)R⁹ и R⁹=NR¹⁰R¹¹, и R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пирролидиновый цикл, то R² не является -OEt или -N(пропил)₂.

[00030] Например, соединение по изобретению представляет собой соединение формулы I, где Y означает арил, замещенный , и R² не является -OEt.

[00031] В другом варианте осуществления, соединение по изобретению представляет собой соединение формулы I, где Y означает арил, замещенный -C(=O)R⁹, R⁹ означает NR¹⁰R¹¹, и R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновый цикл, и R² не является -OEt или -N(пропил)₂.

[00032] В другом варианте осуществления, соединение по изобретению представляет собой соединение формулы I, где Y означает замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, где указанный замещенный арил или замещенный гетероарил замещен одной или более группами, независимо выбираемыми из -C(=O)R⁹ и -CH=CHC(=O)R⁹. В другом варианте осуществления, соединение по изобретению представляет собой соединение формулы I, где Y означает замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, где указанный замещенный арил или замещенный гетероарил замещен -C(=O)R⁹. В другом варианте осуществления, соединение по изобретению представляет собой соединение формулы I, где Y означает замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, где указанный замещенный арил или замещенный гетероарил замещен -CH=CHC(=O)R⁹.

[00033] Один из аспектов изобретения относится к соединению формулы II:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где W означает H или -OH; Z означает H или -OH; n равно 1 или 2 и R² соответствует определению для формулы I. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли формулы II, при условии, что когда W и Z оба означают H, n равно 1, то R² не является -OEt или -N(пропил)₂.

[00034] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению формулы IIa:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где W означает H или -OH; Z означает H или -OH, и R² соответствует определению для формулы I. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли формулы IIa, при условии, что когда W и Z оба означают H, то R² не является -OEt или -N(пропил)₂.

[00035] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению формулы IIb:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где W означает H или -OH; Z означает H или -OH и R² соответствует определению для формулы I.

[00036] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли формулы II или IIa, где W означает H и Z означает H. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где один из W или Z означает H, а другой означает -OH. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где W означает H и Z означает -OH. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где W означает -OH и Z означает H. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли, где W означает -OH и Z означает -OH.

[00037] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы II или IIa, где стереохимия стереогенного центра, смежного с Z, отвечает R-конфигурации. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где стереохимия стереогенного центра, смежного с Z, отвечает S-конфигурации. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где стереохимия стереогенного центра, смежного с W, отвечает R-конфигурации. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где стереохимия стереогенного центра, смежного с W, отвечает S-конфигурации. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где стереохимия стереогенного центра, смежного с Z, отвечает R-конфигурации, и стереоцентра, смежного с W, отвечает S-конфигурации. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где стереохимия стереогенного центра, смежного с Z, отвечает R-конфигурации, и стереоцентра, смежного с W, отвечает R-конфигурации. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где стереохимия стереогенного центра, смежного с Z, отвечает S-конфигурации, и стереоцентра, смежного с W, отвечает R-конфигурации. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где стереохимия стереогенного центра, смежного с Z, отвечает S-конфигурации, и стереоцентра, смежного с W, отвечает S-конфигурации.

[00038] Один из аспектов изобретения относится к соединению формулы III:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где

T означает CH, CZ или N;

U означает CH, CZ или N;

V означает CH, CZ или N;

X означает CH, CZ или N;

W означает CH, CZ или N;

Z выбирают из галогена, -CN, -CONR¹⁶R¹⁷, -COOR¹⁸, -CH=CHCOOR¹⁸ и -OR¹⁹;

каждый из R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил); и R² соответствует определению для формулы I.

[00039] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению формулы IIIa:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где T означает CH, CZ или N; Z выбирают из галогена, -CN, -CONR¹⁶R¹⁷, -COOR¹⁸, -CH=CHCOOR¹⁸ и -OR¹⁹; и каждый из R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил); и R² соответствует определению для формулы I.

[00040] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению формулы IIIb:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где U означает CH, CZ или N; Z выбирают из галогена, -CN, -CONR¹⁶R¹⁷, -COOR¹⁸, -CH=CHCOOR¹⁸ и -OR¹⁹; и каждый из R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил); и R² соответствует определению для формулы I.

[00041] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению формулы IIIc:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где V означает CH, CZ или N; Z выбирают из галогена, -CN, -CONR¹⁶R¹⁷, -COOR¹⁸, -CH=CHCOOR¹⁸ и -OR¹⁹; каждый из R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил); и R² соответствует определению для формулы I.

[00042] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению формулы IIId:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где каждый из T, U и V независимо выбирают из CH, CZ или N; Z выбирают из галогена, -CN, -CONR¹⁶R¹⁷, -COOR¹⁸, -CH=CHCOOR¹⁸ и -OR¹⁹; и каждый из R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил); и R² соответствует определению для формулы I.

[00043] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, или соответствующей соли, где Z означает CN.

[00044] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, или соответствующей соли, где Z означает CONR¹⁶R¹⁷. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где R¹⁶ и R¹⁷ оба означают алкил. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где алкил выбирают из метила и этила. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где алкил означает метил. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где алкил означает этил.

[00045] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, или соответствующей соли, где Z означает COOR¹⁸. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где R¹⁸ означает H. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где R¹⁸ означает алкил. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где алкил выбирают из метила и этила.

[00046] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, или соответствующей соли, где Z означает OR¹⁹. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где R¹⁹ означает H.

[00047] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, или соответствующей соли, где Z означает -CH₂O(алкил). В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где алкил означает этил.

[00048] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, или соответствующей соли, где Z означает галоген.

[00049] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, или соответствующей соли, где Z означает -CH=CHCOOR¹⁸.

[00050] Один из аспектов изобретения относится к соединению формулы IV:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где R² соответствует определению для формулы I.

[00051] Один из аспектов изобретения относится к соединению формулы V:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где U означает N или CZ; Z означает галоген; R¹⁸ выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил); и R² соответствует определению для формулы I. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где R¹⁸ означает этил или метил.

[00052] Один из аспектов изобретения относится к соединению формулы VI:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где

J независимо выбирают из галогена, -C(=O)R⁹ и -CH=CHC(=O)R⁹;

p выбирают из 1, 2 и 3;

R² выбирают из OR¹⁴ и NR⁶R⁷;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR⁸, -NR¹²SO₂R¹³, -C(=O)NR¹²R¹³, или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -OH;

R⁸ выбирают из водорода и алкила;

R⁹ выбирают из алкила, OR¹⁵ и NR¹⁰R¹¹;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо означает алкил, где указанный алкил необязательно замещен -OH, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -OH;

каждый из R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбирают из H и алкила; и

R¹⁵ выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил). В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы VI, при условии, что когда p равно 1 и J означает , присоединенный в 4-положение арильного цикла, то R² не является -OEt, и, кроме того, при условии, что когда p равно 1 и J означает , присоединенный в 4-положение арильного цикла, то R² не является -OEt или -N(пропил)₂.

[00053] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы VI, где J присоединен в 4-положение арильного цикла. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где J присоединен в 3-положение арильного цикла. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где J присоединен во 2-положение арильного цикла. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где J означает -CH=CHC(=O)R⁹.

[00054] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли формулы VI, где J означает -C(=O)R⁹. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где p равно 2, один из J означает -C(=O)R⁹, а другой J означает галоген. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где R⁹ означает OR¹⁵. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли, где R¹⁵ означает алкил. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где R¹⁵ выбирают из этила и метила. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли, где один из J означает -C(=O)R⁹, а другой J означает F. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, или его соли, где R⁹ означает OR¹⁵. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению или его соли, где R¹⁵ означает -CH₂O(алкил).

[00055] Один из аспектов изобретения относится к соединению формулы VII:

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где:

Y означает замещенный арил или замещенный гетероарил, где указанные арил или гетероарил замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -C(=O)R⁹, галогена и -CH=CHC(=O)R⁹;

R⁹ выбирают из алкила, OR¹⁵ и NR¹⁰R¹¹;

R¹⁵ выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил);

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо означает алкил, где указанный алкил необязательно замещен -OH, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -OH; и

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, алкила или алкенила, где указанные алкил или алкенил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F или -OH;

при условии, что когда Y означает арил, замещенный -C(=O)R⁹, и R⁹=NR¹⁰R¹¹, и R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пирролидиновый цикл, то R⁶ и R⁷ не могут оба означать пропил.

[00056] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы VII, где:

Y означает замещенный арил или замещенный гетероарил, где указанные арил или гетероарил замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -C(=O)R⁹, галогена и -CH=CHC(=O)R⁹;

R⁹ означает OR¹⁵;

R¹⁵ выбирают из H, алкила и -CH₂O(алкил); и

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, алкила или алкенила, где указанные алкил или алкенил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F или -OH.

[00057] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы VII, где:

Y означает замещенный арил, где указанный арил замещен -C(=O)R⁹;

R⁹ выбирают из алкила, OR¹⁵ и NR¹⁰R¹¹;

R¹⁵ выбир