Способ получения 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2н-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3ан,5н)-дионов

Способ получения 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2н-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3ан,5н)-дионов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 3а-(пиран-5-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалина, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен структурный аналог заявленных соединений - 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-дион, получаемый при взаимодействии 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с 3,4-дигидро-2Н-пираном, проводимом путем выдерживания реагентов при температуре 110°С в течение 120 минут (Бабенышева А.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2008, т. 44, вып. 5, с. 779-780).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3аН,5H)-дионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов (Ia,б) с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 100°С, а в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-Бензоил-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (IIa)

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) в 20 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 12.0 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 90 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Маточный раствор упаривали досуха. Сухой остаток соединения (IIa) перекристаллизовывали из бензола. Выход 60%, т.пл. 252-254°С (разл., бензол). Соединение (IIa) C₂₃H₁₈N₂O₅.

Найдено, %: С 68.51; Н 4.55; N 6.77.

Вычислено, %: С 68.65; Н 4.51; N 6.96.

Соединение (IIa) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH в области 3182 см^-1, кетонной карбонильной группы С¹=O в области 1698 см^-1, лактамной карбонильной группы С⁴=O в области 1679 см^-1, кетонной карбонильной группы C(Ph)=O в области 1645 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIa), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют уширенный синглет протона ОН группы при 11.44 м.д., синглет протона NH группы при 10.91 м.д., синглет протона С^6′Н при 6.24 м.д.

Пример 2. 3-(4-Метоксибензоил)-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (IIб)

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iб) в 20 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 12.0 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 90 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Маточный раствор упаривали досуха. Сухой остаток соединения (IIб) перекристаллизовывали из бензола. Выход 62%, т.пл. 260-282°С (разл., бензол). Соединение (IIб) C₂₄H₂₀N₂O₅.

Найдено, %: С 66.72; Н 4.60; N 6.43.

Вычислено, %: С 66.66; Н 4.66; N 6.48.

Соединение (IIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH в области 3197 см^-1, кетонной карбонильной группы С¹=O в области 1698 см^-1, лактамной карбонильной группы С⁴=O в области 1679 см^-1, кетонной карбонильной группы C(Ph)=O в области 1645 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют уширенный синглет протона ОН группы при 11.27 м.д., синглет протона NH группы при 10.88 м.д., синглет протона С^6′Н при 6.21 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-диона (IIa) на наличие антиноцицептивной активности

Антиноцицептивную активность соединения (IIa) по отношению к метамизолу натрия определяли методом «уксусные корчи» на беспородных мышах массой 18-22 грамм. Статическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с. 152). Эффект считали достоверным при р<0,05.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение (IIа) обладает антиноцицептивной активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

1. Способ получения 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов по следующей схеме:

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан.