Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd

Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые являются производными пиримидина, имеющими свойства ингибиторов нейтрофильной эластазы человека, и к их применению в терапии.

Предшествующий уровень техники

Нейтрофильная эластаза человека (HNE) представляет собой сериновую протеиназу с молекулярной массой 32 кДа, обнаруживаемую в азурофильных гранулах нейтрофилов. Она участвует в расщеплении целого ряда внеклеточных матриксных белков, включая фибронектин, ламинин, протеогликаны, коллагены типа III и типа IV, а также эластин (Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R. P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). Давно считается, что HNE играет важную роль в гомеостазе через восстановление и удаление поврежденных тканей посредством расщепления структурных белков ткани. Она также важна в защите против бактериальной инвазии посредством расщепления организма бактерии. В дополнение к ее воздействиям на матриксные ткани, HNE вовлечена в положительную регуляцию экспрессии гена IL-8, а также индуцирует высвобождение IL-8 из эпителиальных клеток легкого. В животных моделях хронического обструктивного заболевания легких, вызываемого воздействием табачного дыма, ингибиторы, имеющие небольшие молекулы, и белковые ингибиторы HNE ингибируют воспалительную ответную реакцию и развитие эмфиземы (Wright, J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 766, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Таким образом, HNE может играть роль в деструкции матрикса и в усилении воспалительных ответных реакций при хронических респираторных заболеваниях, когда приток нейтрофилов является характерным признаком. Действительно, полагают, что HNE играет роль в нескольких легочных заболеваниях, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), муковисцидоз (CF), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), эмфизему легких, пневмонию и фиброз легких. Она также вовлечена в некоторые сердечно-сосудистые заболевания, при которых происходит ремоделирование ткани, например в сердечную недостаточность и ишемическое повреждение ткани после острого инфаркта миокарда.

COPD - это широкий термин, охватывающий три разных патологических состояния, которые все вносят свой вклад в ограничение поступления воздуха: хронический бронхит, эмфизему и заболевание малых дыхательных путей. Как правило, все эти три состояния существуют в разной степени у пациентов с COPD, и все эти три состояния могут быть следствием нейтрофил-опосредованного воспаления, что подтверждено увеличением числа нейтрофилов, наблюдаемых в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа (BAL) пациентов с COPD (Thompson, А.В.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). Давно считается, что главной патогенной детерминантой при COPD является баланс протеаза-антипротеаза (также известный как "гипотеза о балансе эластаза:антиэластаза"), когда нарушение баланса между HNE и эндогенными антипротеазами, такими как α1-антитрипсин (α₁-АТ), секреторный ингибитор протеазы лейкоцитов (SLPI) и преэлафин, приводит к различным воспалительным расстройствам COPD. У индивидуумов с генетическим дефицитом ингибитора протеаз α₁-антитриплина развивается эмфизема, тяжесть которой увеличивается со временем (Laurrell, С.В.; Erikkson, S., Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). Избыток HNE поэтому является деструктивным, приводящим к нарушению легочной морфологии с потерей эластичности и деструкцией альвеолярных стенок дыхательных путей в легком (эмфизема) и одновременно к увеличению проницаемости микрососудов и гиперсекреции слизи (хронический бронхит).

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно данному изобретению предложены новые соединения, которые являются ингибиторами HNE и полезны в лечении заболеваний или состояний, при которых задействована активность HNE.

Подробное описание изобретения

В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (I):

где

А представляет собой C-R¹ или N;

R¹ и R² выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, -S(O)_nR⁷, амино, моно- или ди-C₁-C₆-алкиламино, -NHCOR⁸, -NH(C=O)NHR⁹, -NHSO₂R¹⁰, C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, гидроксила, C₁-C₆-алкокси или C₂-C₆-алкенилокси, где C₁-C₆-алкил и C₁-C₆-алкокси могут быть дополнительно замещены одним-тремя идентичными или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и C₁-C₄-алкокси;

n равно 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой водород;

R³ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена и C₁-C₆-алкила, который может быть дополнительно замещен галогеном;

R⁷ выбран из C₁-C₆-алкила, гидрокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₄-алкокси, амино, моно- или ди-C₁-C₄-алкиламино, гидроксикарбонила, аминокарбонила, C₃-C₆-циклоалкила, фенила или C₂-C₆-алкенила, где C₃-C₆-циклоалкил может быть замещен одним или более C₁-C₄-алкилом, гидроксилом и C₁-C₄-алкокси, и фенил может быть замещен одним или более галогеном, циано, C₁-C₄-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси и C₁-C₄-алкокси;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода и C₁-C₆-алкила, и R¹⁰ представляет собой C₁-C₆-алкил;

R⁶ представляет собой -CO₂R¹¹, -CONR¹²R¹³ или -COR¹⁴;

-Х¹-Х² - представляет собой -CR¹⁵=N- или -NR¹⁹-CO-;

R¹² представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

R¹¹, R¹³, R¹⁴, каждый независимо, представляют собой радикал формулы -[Alk¹]_p-[Q]_t-[Alk²]_q-Z, где

p, q и t независимо означают 0 или 1, при условии, что p, q и t одновременно не означают 0;

Alk¹ и Alk², каждый независимо, представляют собой C₁-C₆-алкиленовый радикал;

Q представляет собой двухвалентный моно- или бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, имеющий 3-9 членов в кольце;

Z представляет собой

(1) моноциклическое гетероциклическое кольцо из 5 или 6 членов в кольце или мостиковую гетероциклическую кольцевую систему из 7 или 8 членов в кольце, где кольцевые гетероатомы являются атомами азота, причем указанное моноциклическое кольцо или указанная мостиковая кольцевая система связано(а) с остальной частью молекулы через атом углерода, и где кольцевой атом азота может быть кватернизирован замещением C₁-C₃-алкилом или бензилом, причем последний возможно замещен по его фенильному кольцу; или

(2) -N(R^A)(R^B), где R^A и R^B независимо представляют собой водород, или C₁-C₆-алкильную, C₃-C₆-циклоалкильную группу, или группу фенил(C₁-C₆)алкил-, возможно замещенную по ее фенильному кольцу; или, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо из 5-7 атомов в кольце, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; или

(3) -N⁺(R^A)(R^B)(R^C), где

R^A, R^B и R^c независимо представляют собой C₁-C₆-алкильную, C₃-C₆-циклоалкильную группу или группу фенил(C₁-C₆)алкил-, возможно замещенную по ее фенильному кольцу; или

R^A представляет собой C₁-C₆-алкильную, C₃-C₆-циклоалкильную группу или группу фенил(C₁-C₆)алкил-, возможно замещенную по ее фенильному кольцу, и R^B и R^C, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо из 5-7 атомов в кольце, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; или

R^A, R^B и R^C, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют мостиковую гетероциклическую кольцевую систему из 7 или 8 членов в кольце;

(4) -NR^AC(=NR^B)NR^CR^D, где

R^A, R^B, R^C и R^D независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил; или любые два из R^A, R^B, R^C и R^D независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C₁-C₆-алкиленовый радикал; или

(5) -C(=NR^A)NR^BR^C, где

R^A, R^B и R^cC независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил; или любой один из R^A, R^B и R^C представляет собой водород или C₁-C₆-алкил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C₁-C₆-алкиленовый радикал;

(6) -NR^AC(=NR^C)R^B, где

R^A, R^B и R^C независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил; или любой один из R^A, R^B и R^C представляет собой водород или C₁-C₆-алкил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C₁-C₆-алкиленовый радикал;

R¹⁹ выбран из водорода, (C₁-C₆)алкила, фенила, моноциклического гетероарила, имеющего 5 или 6 атомов в кольце, фенил(C₁-C₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкила и трифторметила;

R¹⁵ выбран из фенил(C₁-C₆)алкила, нитрила (-CN), NH₂-(C₁-C₆)алкила, NHR^E-(C₁-C₆)aлкилa, NR^EP^F-(C₁-C₆)алкила, -СООН, -COR^E, -SO₂R^E, -CONH₂, -CONHR^E, -SO₂NHR^E, -CONR^ER^F и -SO₂NR^ER^F, где R^E и R^F независимо представляют собой (C₁-C₆)алкил, фенил или моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 атомов в кольце, или R^E и R^F, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, образуют кольцо циклического амина.

Соединения формулы (I), приведенной выше, могут быть получены в форме их солей, в частности фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, гидратов и сольватов. Любой пункт формулы изобретения на соединение в данной заявке или любая ссылка на "соединения по изобретению", "соединения, к которым относится изобретение", "соединения формулы (I)" и т.п. охватывает такие соединения, находятся ли они или не находятся в форме соли, N-оксида, гидрата или сольвата.

Соединения по изобретению можно применять в лечении или предупреждении заболеваний, в которые вовлечена HNE, например хронического обструктивного заболевания легких (COPD), хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), эмфиземы легких, эмфиземы вызванной курением, и муковисцидоза.

Поэтому другими аспектами изобретения являются (1) фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент; и (2) применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE.

Терминология

Используемый в данном документе термин "C_a-C_b-алкил", где а и b являются целыми числами, относится к алкильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от а до b атомов углерода. Таким образом, когда, например, а равно 1, и b равно 6, тогда данный термин охватывает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Используемый в данном документе термин "C_a-C_b-алкенил", где а и b являются целыми числами, относится к алкенильной группировке с прямой или разветвленной цепью, имеющей от а до b атомов углерода, имеющей по меньшей мере одну двойную связь любой Е или Z стереохимии, где это применимо. Таким образом, когда, например, а равно 2, и b равно 6, тогда данный термин охватывает, например, винил, аллил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Используемый в данном документе термин "C_a-C_b-алкинил", где а и b являются целыми числами, относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от а до b атомов углерода и имеющим в дополнение одну тройную связь. Таким образом, когда, например, а равно 2, и b равно 6, тогда данный термин охватывает, например, этинил (-С≡CH), 1-пропинил, 1- и 2-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Используемый в данном документе термин "двухвалентный C_a-C_b-алкиленовый радикал", где а и b являются целыми числами, относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей от а до b атомов углерода и две ненасыщенные валентности.

Используемый в данном документе термин "двухвалентный C_a-C_b-алкениленовый радикал", где а и b являются целыми числами, относится к двухвалентной углеводородной цепи, имеющей от а до b атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь.

Используемый в данном документе неограниченный термин "карбоциклический" относится к моно-, би- или трициклическому радикалу или мостиковому моноциклическому или бициклическому радикалу, имеющему вплоть до 16 кольцевых атомов, которые все являются атомами углерода, и охватывает арил и циклоалкил. Мостиковый карбоциклический радикал имеет моноциклическое или бициклическое кольцо с двумя кольцевыми атомами, соединенными алкиленовым мостиком, например радикалы бицикло[2.2.2]октана, бицикло[3.1.1]гептана и адамантана.

Используемый в данном документе неопределенный термин "циклоалкил" относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему 3-8 атомов углерода, и охватывает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.2]октанил и адамантил.

Используемый в данном документе неопределенный термин "арил" относится к моно-, би- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и охватывает радикалы, имеющие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые напрямую связаны ковалентной связью. Иллюстративными такими радикалами являются фенил, бифенил и нафтил.

Используемый в данном документе неопределенный термин "гетероарил" относится к моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, и охватывает радикалы, имеющие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые напрямую связаны ковалентной связью. Иллюстративными такими радикалами являются тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензоизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил и индазолил. Если гетероарильное кольцо содержит sp2 атом азота, как в случае пиридина или имидазола, то атом азота может представлять собой

Используемый в данном документе неопределенный термин "гетероциклил", или "гетероциклический", или "гетероциклоалкил" охватывает "гетероарил", как он определен выше, и в его неароматическом значении относится к моно-, би- или трициклическому или мостиковому моноциклическому или бициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, и к группам, состоящим из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или более таких гетероатомов, который ковалентно связан с другим таким радикалом, или к моноциклическому карбоциклическому радикалу. Мостиковый гетероциклический радикал имеет моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кольцевой атом S, N или О с двумя кольцевыми атомами, например двумя кольцевыми атомами углерода или кольцевым атомом азота и кольцевым атомом углерода, соединенными алкиленовым мостиком, таким как в радикалах 1-аза-бицикло[2.2.2]октана. Если кольцевой атом азота является мостиковым, то он может быть дополнительно замещен как четвертичный азот. Иллюстративными такими радикалами являются группы пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензофуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидо, сукцинимидо и 1-аза-бицикло[2.2.2]октанил или 1 метил-1-аза-бицикло[2.2.2]октанил.

Если конкретно не указано иное в соответствующем контексте, термин "замещенный", как он применяется к любой группировке в данном документе, означает замещенный заместителями в количестве вплоть до четырех, каждый из которых независимо может представлять собой, например, C₁-C₆-алкил, циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, гидрокси, гидроксил- C₁-C₆-алкил, меркапто, меркапто- C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилтио, фенил, моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 кольцевых атомов, галогено (включая фторо, бромо и хлоро), трифторметил, трифторметокси, нитро, нитрил (-CN), охо, -COOH, -COOR^G, -COR^G, -SO₂R^G, -CONH₂, -SO₂NH₂, -CONHR^G, -SO₂NHR^G, -CONR^GR^H, -SO₂NR^GR^H, -NH₂, -NHR^G, -NR^GR^H, -OCONH₂, -OCONHR^G, -OCONR^GR^H, -NHCOR^G, -NHCOOR^G -NR^HCOOR^G, -NHSO₂OR^G, -NR^HSO₂OH, -NR^HSO₂OR^G,-NHCONH₂, -NR^GCONH₂, -NHCONHR^H, -NR^GCONHR^H, -NHCONR^GR^H, или -NR^GCONR^GR^H, где R^G и R^H независимо представляют собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, фенил или моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 кольцевых атомов, или R^G и R^H, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, образуют кольцо циклического амина, такого как пиперидинил, морфолинил или пиперазинил. "Возможный заместитель" может представлять собой одну из вышеуказанных групп-заместителей.

Используемый в данном документе термин "соль" охватывает соли присоединения основания и соли присоединения кислоты. Соединения по изобретению, которые являются кислотными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, например гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например с н-метил-D-глюкамином, холином, трис(гидроксиметил)амино-метаном, L-аргинином, L-лизином, н-этилпиперидином, дибензиламином и т.п. Те соединения формулы (I), которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галогеноводородными кислотами, такими как соляная или бромоводородная кислота, с серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и т.п., и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, салициловой, лимонной, метансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Те соединения формулы (I), которые имеют четвертичный атом азота, могут также образовывать четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом, таким как хлорид, бромид, ацетат, формиат, пара-толуолсульфонат, сукцинат, геми-сукцинат, нафталин-бис-сульфонат, метансульфонат, ксинафоат и т.п.

Соединения по изобретению, которые содержат один или более реальных или потенциальных хиральных центров, благодаря присутствию асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде нескольких диастереоизомеров с R или S стереохимией по каждому хиральному центру. Данное изобретение охватывает все такие диастереоизомеры и их смеси.

В соединениях по изобретению формулы (I), в любой совместимой комбинации:

Кольцо, содержащее А, представляет собой фенильное или 3-пиридильное кольцо.

R¹ и R² выбраны из любого типа заместителей, для которых они определены в отношении формулы (I), включая водород, галоген, такой как фторо и хлоро, нитро, циано, -S(O)₂(C₁-C₃-залкил), такой как метансульфонил, амино, моно- или ди-C₁-C₆-алкиламино, такой как метиламино и диметиламино, -NHCOCH₃, -NH(C=O)NHCH₃, -NHSO₂CH₃, C₁-C₆-алкил, такой как метил, этил или н- или изопропил, C₂-C₆-алкенил, такой как винил или аллил, C₂-C₆-алкинил, такой как CH≡C-, гидроксил, C₁-C₆-алкокси, такой как метокси или этокси, или C₂-C₆-алкенилокси, такой как аллилокси, где C₁-C₆-алкил и C₁-C₆-алкокси могут быть дополнительно замещены одним-тремя идентичными или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, такого как фторо, гидрокси и C₁-C₄-алкокси.

В одном типе соединения по изобретению кольцо, содержащее А, представляет собой фенил, R¹ представляет собой водород, и R² представляет собой водород или 2-метансульфонил. В другом типе кольцо, содержащее А, представляет собой 3-пиридил, и R² представляет собой водород или 2-метансульфонил.

R³ и R⁵ тоже могут быть выбраны из любых типов заместителей, для которых они определены в отношении формулы (I), таких как водород, фторо, хлоро или бромо, и C₁-C₆-алкил, такой как метил, который может быть дополнительно замещен галогеном, как в случае трифторметила. В одном в настоящее время предпочтительном типе соединения по изобретению R⁵ представляет собой водород, и R³ представляет собой 3-трифторметил, 3-хлоро или 3-бромо.

R⁶ представляет собой -CO₂R¹¹, -CONR¹²R¹³ или -COR¹⁴, где R¹¹, R¹³, R¹⁴, каждый независимо, представляют собой радикал формулы -[Alk¹]_p-[Q]_t[Alk²]_q-Z, где

p, q и t независимо равны 0 или 1 при условии, что p, q и t не равны одновременно 0;

Alk¹ и Alk², каждый независимо, представляют собой C₁-C₆-алкиленовый радикал, такой как -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

Q представляет собой двухвалентный моно- или бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, имеющий 3-9 кольцевых членов, такой как 1,3-циклопентилен, 1,4-циклогексилен, 1-4-фенилен, 2,5-пиридинилен, 1,4-пиперидинилен или 1,4-пиперазинилен;

Z представляет собой

(1) моноциклический азотсодержащий гетероцикл из 5 или 6 кольцевых членов, такой как пиридильное или имидазолильное кольцо, или мостиковую азотсодержащую гетероциклическую систему из 7 или 8 кольцевых членов, такую как 1-аза-бицикло[2.2.2]октановое кольцо, причем указанное моноциклическое кольцо или указанная мостиковая кольцевая система связано(а) с остальной частью молекулы через атом углерода, и где кольцевой атом азота может быть кватернизирован в результате замещения C₁-C₃-алкилом, таким как метил, фенилом или бензилом, причем последний возможно замещен по его фенильному кольцу; или

(2) -N(R^A)(R^B), где R^A и R^B независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкильную группу, такую как метил, этил или н- или изопропил, Сз-С₆-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклопентил или циклогексил, или группу фенил(C₁-C₆)алкил-, такую как бензил, возможно замещенный в его фенильном кольце; или, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо из 5-7 кольцевых атомов, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, такое как пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо; или

(3) -N⁺(R^A)(R^B)(R^C), где

R^A, R^B и R^C независимо представляют собой C₁-C₆-алкильную группу, такую как метил, этил или н- или изопропил, C₁-C₆-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклопентил или циклогексил, или группу фенил(C₁-C₆)алкил-, такую как бензил, возможно замещенный пов его фенильном кольце; или

R^A представляет собой C₁-C₆-алкильную группу, такую как метил, этил или н- или изопропил, C₁-C₆-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклопентил или циклогексил, или группу фенил(C₁-C₆)алкил-, такую как бензил, возможно замещенный в его фенильном кольце, и R^B и R^C, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо из 5-7 кольцевых атомов, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, такое как пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо; или

R^A, R^B и R^C, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют мостиковую гетероциклическую кольцевую систему из 7 или 8 членов;

(4) -NR^AC(=NR^B)NR^CR^D, где

R^A, R^B, R^C и R^D независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил, такой как метил; или любые два из R^A, R^B, R^C и R^D независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C₁-C₆-алкиленовый радикал, такой как -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-; или

(5) -C(=NR^A)NR^BR^C, где

R^A, R^B и R^C независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил, такой как метил; или любой один из R^A, R^B и R^C представляет собой водород или C₁-C₆-алкил, такой как метил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C₁-C₆ алкиленовый радикал, такой как -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-; или

(6) -NR^AC(=NR^C)R^B, где

R^A, R^B и R^C независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил, такой как метил; или любой один из R^A, R^B и R^c представляет собой водород или C₁-C₆-алкил, такой как метил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C₁-C₆-алкиленовый радикал, такой как -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-.

Более сложные R⁶ заместители включают -CO₂R¹¹, -CONR¹²R¹³ или -COR¹⁴, где R¹¹, R¹³ и R¹⁴ имеют формулу -[Alk¹]_p-[Q]_t-[Alk²]_q-Z, где группировка -[Alk¹]_p-[Q]_t-[Alk²]_q- выбрана из структур (IV) и (V), где V¹ и V² каждый независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4, и X представляет собой двухвалентный моно- или бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, имеющий 3-9 кольцевых членов, такой как 1,4-циклогексилен, 1,3-циклопентиден, 1,4-фенилен или 2,4-пиридинилен, и Z выбран из структур (VI)-(XVI), где R^A, R^B, R^C и R^D такие, как определено в отношении формулы (I), и V¹, V² и V³ каждый независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4.

Атомы азота аминов и пиридинов, если они присутствуют в группах (VI)-(XIV), могут быть кватернизированы возможно замещенной C₁-C₆-алкильной или бензильной группой.

В одном типе соединения по изобретению R⁶ имеет формулу -CO₂R¹¹, где R¹¹ представляет собой радикал формулы -Alk²-Z, где Alk² и Z такие, как определено и обсуждается выше. Например, в этом типе соединения Alk² может представлять собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-, и Z может представлять собой -N(R^A)(R^B) или -N⁺(R^A)(R^B)(R^C), где

R^A, R^B и R^C независимо представляют собой C₁-C₆-алкильную группу, такую как метил, этил или н- или изопропил, C₃-C₆-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклопентил или циклогексил, или группу фенил(C₁-C₆)алкил-, такую как бензил, возможно замещенный в его фенильном кольце. Так, R⁶ может представлять собой -CO₂CH₂CH₂N(CH₃)₂ или -CO₂CH₂CH₂N⁺(CH₃)₃.

-Х¹-Х²- представляет собой -CR¹⁵=N- или -NR¹⁹-CO-, где R¹⁵ и R¹⁹ такие, как определено выше в отношении формулы (I). Так,

R¹⁹ может представлять собой, например, водород, метил, этил, н- или изопропил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил или трифторметил; и

R¹⁵ может представлять собой, например, бензил; нитрил (-CN); аминометил; 2-аминоэтил; NHR^E-(C₁-C₆)алкил, где R^E представляет собой метил или этил, и (C₁-C₆)алкил представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-; NR^ER^F-(C₁-C₆)алкил, где R^E и R^F независимо представляют собой метил или этил, и (C₁-C₆)алкил представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-; -COOH; или -COR^E, -SO₂R^E, -CONH₂, -CONHR^E, -SO₂NHR^E, -CONR^ER^F или -SO₂NR^ER^F, где R^E и R^F независимо представляют собой метил или этил, или R^E и R^F, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, образуют кольцо циклического амина.

Примеры конкретных групп R¹-R⁶ включают группы, присутствующие в соединениях из приведенных в данном описании Примеров.

Терапевтическая применимость соединений по настоящему изобретению относится к любому заболеванию, о котором известно, что оно по меньшей мере частично опосредовано действием нейтрофильной эластазы человека. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD), муковисцидоза (CF), острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), эмфиземы легких, пневмонии и фиброза легких.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение по изобретению. Другие соединения могут быть объединены с соединениями по данному изобретению для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний легкого. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний легкого, содержащим терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и один или более других терапевтических агентов.

Подходящие терапевтические агенты для комбинированной терапии с соединениями по изобретению включают: (1) кортикостероид, например флутиказон или будесонид; (2) агонист β2-адренорецептора, например сальметерол или формотерол; (3) модулятор лейкотриенов, например монтелукаст или пранлукаст; (4) антихолинергические агенты, например избирательные антагонисты мускаринового-3 (М3) рецептора, такие как тиотропия бромид; (5) ингибиторы фосфодиэстеразы-IV (PDE-IV), например рофлумиласт или циломиласт; (6) противокашлевое средство, такое как кодеин или декстраморфин; и (7) нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), например ибупрофен или кетопрофен.

Массовое соотношение первого и второго активных ингредиентов может меняться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, используют эффективную дозу каждого активного ингредиента.

Величина профилактической или терапевтической дозы соединения по изобретению, разумеется, будет варьировать в зависимости от характера и тяжести состояния, которое лечат, и от конкретного соединения и его пути введения, и ее будут, как правило, определять в клинических испытаниях, как это требуется в фармацевтической области. Она будет также варьировать в соответствии с возрастом, массой тела и ответной реакцией индивидуального пациента. В общем случае, диапазон суточных доз будет находиться в пределах от примерно 0,001 мг до примерно 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до примерно 50 мг на кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг на кг в однократной дозе или в разделенных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может возникнуть необходимость в использовании дозировок, выходящих за эти пределы.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "композиция", когда он использован в выражении "фармацевтическая композиция", охватывает продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), которые составляют носитель, а также любой продукт, который образуется, непосредственно или опосредованно, в результате объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, изготовленную путем смешивания соединения по изобретению, дополнительного(ых) активный(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение по изобретению в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и возможно другие терапевтические ингредиенты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты.

Для доставки в организм млекопитающего, в частности человека, эффективной дозировки соединения по настоящему изобретению может быть использован любой подходящий путь введения. При терапевтическом применении активное соединение можно вводить любым удобным, подходящим или эффективным путем. Подходящие пути введения известны специалистам в данной области и включают пероральный, внутривенный, ректальный, парентеральный, местный, глазной, назальный, трансбуккальный и легочный (посредством ингаляции).

Композиции, подходящие для введения ингаляцией, известны и могут содержать носители и/или разбавители, которые известны для использования в таких композициях. Композиция может содержать 0,01-99 масс.% активного соединения. Предпочтительно, стандартная доза содержит активное соединение в количестве от 1 мкг до 10 мг.

Наиболее подходящий уровень дозировки может быть определен любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. Следует иметь в виду, однако, что конкретное количество для любого конкретного пациента будет зависеть от множества различных факторов, включая активность конкретного соединения, которое используют, возраст, массу тела, диету, общее состояние здоровья и пол пациента, время введения, путь введения, скорость выведения, прием любых других лекарственных средств и тяжесть заболевания, подвергаемого лечению.

Для доставки ингаляцией активное соединение предпочтительно присутствует в форме микрочастиц. Они могут быть получены различными методами, включая распылительную сушку, сублимационную сушку и микронизацию.

В качестве примера, композиция по изобретению может быть приготовлена в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например, для использования в дозирующем ингаляторе под давлением (PMDI). Пропелленты, подходящие для использования в PMDI, известны специалисту и включают CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl₂F₂) и HFA-152 (CH₄F₂ и изобутан).

В предпочтительном воплощении данного изобретения композиция по изобретению находится в сухой порошковой форме для доставки с использованием сухого порошкового ингалятора (DPI). Известно много типов DPI.

Микрочастицы для доставки путем введения могут быть приготовлены с эксципиентами, которые способствуют доставке и высвобождению. Например, в сухой порошковой композиции микрочастицы могут быть приготовлены с крупными частицами носителя, которые обеспечивают поток из DPI в легкие Подходящие частицы носителя известны и включают частицы лактозы; они могут и