Способ получения 2-амино-n-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида

Способ получения 2-амино-n-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида и его солей. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям вышеуказанного способа и использованию соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, в качестве исходного вещества в других способах получения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложен способ получения соединения формулы 1

,

включающий (A) взаимодействие соединения формулы 2

с соединением формулы 3

и связующим реагентом с образованием промежуточного соединения формулы 4 в присутствии основания

(B) взаимодействие промежуточного соединения формулы 4 с водородом в присутствии катализатора гидрогенолиза с получением соединения формулы 1

и (C) необязательно взаимодействие соединения формулы 1 с кислотой формулы 5

HX,

5

где X представляет собой Cl, Br, CF₃CO₂, CH₃SO₃, (SO₄)_1/2 или (PO₄)_1/3, для получения соединения формулы 1 в форме соли HX (то есть формулы 1A).

Настоящее изобретение также относится к новому соединению - фенилметил N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]карбамату (соединение формулы 4), которое можно использовать как промежуточное соединение в вышеуказанном способе.

В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы 1A

,

где X представляет собой Cl, Br, CF₃CO₂, CH₃SO₃, (SO₄)_1/2 или (PO₄)_1/3, включающий (A1) взаимодействие соединения формулы 8

с соединением формулы 3

и связующим реагентом с образованием промежуточного соединения формулы 7 в присутствии основания

и (B1) взаимодействие промежуточного соединения формулы 7 с кислотой формулы 5

HX.

5

В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы 14

,

включающий взаимодействие соединения формулы 15

с соединением формулы 1 или 1A

,

где X представляет собой Cl, Br, CF₃CO₂, CH₃SO₃, (SO₄)_1/2 или (PO₄)_1/3, и связующим реагентом в присутствии основания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины «содержит», «содержащий», «включает», «включающий», «имеет», «имеющий» или любые другие варианты этих терминов означают включение без ограничений. Например, композиция, смесь, процесс, способ, изделие или устройство, содержащее список элементов, необязательно ограничено только ими, но также может включать в себя и другие элементы, не перечисленные в явной форме или присущие такой композиции, смеси, процессу, способу, изделию или устройству. Кроме того, если в явной форме не указано иное, союз «или» относится к включающему «или», а не к исключающему «или». Например, условие «A или B» выполняется в любой из следующих ситуаций: A истинно (или присутствует) и B ложно (или не присутствует), A ложно (или не присутствует) и B истинно (или присутствует), и оба условия A и B истинны (или присутствуют).

Также употребление единственного числа при описании элемента или компонента, составляющего предмет настоящего изобретения, не ограничивает им количество экземпляров элемента или компонента. Следовательно, элемент или компонент в единственном числе должен восприниматься как «один или по меньшей мере один», и употребление элемента или компонента в единственном числе также включает в себя множественное число, за исключением случаев, когда число очевидным образом равно единице.

Термин «связующий реагент» относится к реагенту, который используется для активации функциональной группы карбоновой кислоты для упрощения ее конденсации с функциональной аминогруппой для образования амидной связи.

Соединение формулы 1 в форме соли HX представляет собой соединение формулы 1A

,

где X представляет собой Cl, Br, CF₃CO₂, CH₃SO₃, (SO₄)_1/2 или (PO₄)_1/3.

Под соединением формулы 1A подразумевают соль соединения формулы 1. В альтернативном варианте его можно изобразить в виде формулы 1AA ниже:

,

где X представляет собой Cl, Br, CF₃CO₂, CH₃SO₃, (SO₄)_1/2 или (PO₄)_1/3.

Если X представляет собой (SO₄)_1/2, то серная кислота образует сульфат с соединением формулы 1, как показано ниже, где две структуры соответствуют формуле 1AA и формуле 1A.

Соединение формулы 1 представляет собой 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид. Соединение формулы 1A представляет собой гидрохлорид 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида. Соединение формулы 4 представляет собой фенилметил N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]карбамат. Соединение формулы 14 представляет собой 4-ацетил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают:

Вариант осуществления 1.0. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения, в котором соединения формул 2 и 3 взаимодействуют со связующим реагентом в присутствии основания и не смешивающегося с водой растворителя.

Вариант осуществления 1.1. Способ варианта осуществления 1.0, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат или изопропилацетат.

Вариант осуществления 1.2. Способ варианта осуществления 1.1, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат.

Вариант осуществления 1.3. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.0-1.3, в котором связующий реагент содержит изобутилхлорформиат или N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 1.4. Способ варианта осуществления 1.3, в котором связующий реагент содержит N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 1.5. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.0-1.4, в котором основание содержит основной реагент, отличный от соединения, которое является производным связующего реагента.

Вариант осуществления 1.6. Способ варианта осуществления 1.5, в котором основной реагент содержит триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Вариант осуществления 1.7. Способ варианта осуществления 1.6, в котором основной реагент содержит триэтиламин.

Вариант осуществления 1.8. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.0-1.7, в котором основание является производным связующего реагента, а связующий реагент представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 1.9. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.0-1.8, в котором соединение формулы 2 сначала взаимодействует со связующим реагентом с образованием смеси (например, содержащей ацилимидазол формулы 6), а затем к смеси в присутствии основания добавляют соединение формулы 3.

Вариант осуществления 1.10. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.0-1.9, в котором смесь находится при температуре по меньшей мере приблизительно 15°C.

Вариант осуществления 1.11. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.0-1.10, в котором смесь находится при температуре не более приблизительно 40°C.

Вариант осуществления 1.12. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.0-1.11, в котором молярное соотношение связующего реагента и соединения формулы 2 составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,1.

Вариант осуществления 1.13. Способ, описанный на стадии (A) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.0-1.12, в котором молярное соотношение соединения формулы 3 и соединения формулы 2 составляет приблизительно 1,0.

Вариант осуществления 1.14. Способ, описанный на стадии (B) в изложении сущности изобретения, в котором соединение формулы 4 и водород взаимодействуют в присутствии катализатора гидрогенолиза и не смешивающегося с водой растворителя.

Вариант осуществления 1.15. Способ варианта осуществления 1.14, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат или изопропилацетат.

Вариант осуществления 1.16. Способ варианта осуществления 1.15, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат.

Вариант осуществления 1.17. Способ, описанный на стадии (B) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.14-1.16, в котором катализатор гидрогенолиза представляет собой катализатор из благородного металла или катализатор из благородного металла, нанесенный на подложку.

Вариант осуществления 1.18. Способ варианта осуществления 1.17, в котором катализатором гидрогенолиза является палладиевый катализатор на углеродной подложке.

Вариант осуществления 1.19. Способ варианта осуществления 1.18, в котором катализатор гидрогенолиза представляет собой 5% или 10% палладий на углеродной подложке.

Вариант осуществления 1.20. Способ, описанный на стадии (B) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.14-1.19, в котором гидрогенолиз проводят при температуре окружающей среды.

Вариант осуществления 1.21. Способ, описанный на стадии (B) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.14-1.20, в котором гидрогенолиз проводят при значении атмосферного давления до приблизительно 0,34 МПа (50 фунтов на кв. дюйм).

Вариант осуществления 1.22. Способ варианта осуществления 1.21, в котором гидрогенолиз проводят при атмосферном давлении.

Вариант осуществления 1.23. Способ, описанный на стадии (C) в изложении сущности изобретения, в котором соединение формулы 1 взаимодействует с кислотой формулы 5 в присутствии не смешивающегося с водой растворителя.

Вариант осуществления 1.24. Способ варианта осуществления 1.23, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат или изопропилацетат.

Вариант осуществления 1.25. Способ варианта осуществления 1.24, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат.

Вариант осуществления 1.26. Способ, описанный на стадии (C) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.23-1.25, в котором кислота формулы 5 содержит хлорид водорода, бромид водорода, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту или фосфорную кислоту.

Вариант осуществления 1.27. Способ варианта осуществления 1.26, в котором кислота формулы 5 содержит хлорид водорода, бромид водорода и серную кислоту.

Вариант осуществления 1.28. Способ варианта осуществления 1.27, в котором кислота формулы 5 содержит хлорид водорода.

Вариант осуществления 1.29. Способ варианта осуществления 1.28, в котором хлорид водорода представляет собой водный раствор (то есть соляную кислоту).

Вариант осуществления 1.30. Способ варианта осуществления 1.28, в котором хлорид водорода является безводным (то есть газообразным хлороводородом).

Вариант осуществления 1.31. Способ, описанный на стадии (C) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.23-1.30, в котором смесь находится при температуре по меньшей мере приблизительно 20°C.

Вариант осуществления 1.32. Способ, описанный на стадии (C) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.23-1.31, в котором смесь находится при температуре не более приблизительно 45°C.

Вариант осуществления 1.33. Способ, описанный на стадии (C) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.23-1.32, в котором молярное соотношение соединения формулы 1 и кислоты формулы 5 составляет по меньшей мере приблизительно 1,0.

Вариант осуществления 1.34. Способ, описанный на стадии (C) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 1.23-1.33, в котором молярное соотношение соединения формулы 1 и кислоты формулы 5 составляет не более приблизительно 5,0.

Вариант осуществления 2.0. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения, в котором соединения формул 8 и 3 взаимодействуют со связующим реагентом в присутствии основания и не смешивающегося с водой растворителя.

Вариант осуществления 2.1. Способ варианта осуществления 2.0, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат или изопропилацетат.

Вариант осуществления 2.2. Способ варианта осуществления 2.1, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат.

Вариант осуществления 2.3. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.2, в котором соединение формулы 8 сначала взаимодействует со связующим реагентом с образованием смеси (то есть содержащей ацилимидазол формулы 9), а затем к смеси добавляют соединение формулы 3.

Вариант осуществления 2.4. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.3, в котором связующий реагент содержит изобутилхлорформиат или N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 2.5. Способ варианта осуществления 2.4, в котором связующий реагент содержит N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 2.6. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.5, в котором основание содержит основной реагент, отличный от соединения, являющегося производным связующего реагента.

Вариант осуществления 2.7. Способ варианта осуществления 2.6, в котором основной реагент содержит триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Вариант осуществления 2.8. Способ варианта осуществления 2.7, в котором основной реагент содержит триэтиламин.

Вариант осуществления 2.9. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.8, в котором основание является производным связующего реагента, а связующий реагент представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 2.10. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.9, в котором соединение формулы 8 сначала взаимодействует со связующим реагентом с образованием смеси, а затем к смеси в присутствии основания добавляют соединение формулы 3.

Вариант осуществления 2.11. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.10, в котором смесь находится при температуре по меньшей мере приблизительно 15°C.

Вариант осуществления 2.12. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.11, в котором смесь находится при температуре не более приблизительно 40°C.

Вариант осуществления 2.13. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.12, в котором молярное соотношение связующего реагента и соединения формулы 8 составляет приблизительно 1,0.

Вариант осуществления 2.14. Способ, описанный на стадии (A1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.0-2.13, в котором молярное соотношение соединения формулы 3 и соединения формулы 8 составляет приблизительно 1,0.

Вариант осуществления 2.15. Способ, описанный на стадии (B1) в изложении сущности изобретения, в котором соединения формул 7 и 5 взаимодействуют в присутствии не смешивающегося с водой растворителя.

Вариант осуществления 2.16. Способ варианта осуществления 2.15, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат или изопропилацетат.

Вариант осуществления 2.17. Способ варианта осуществления 2.16, в котором не смешивающийся с водой растворитель содержит этилацетат.

Вариант осуществления 2.18. Способ, описанный на стадии (B1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.15-2.17, в котором кислота формулы 5 содержит хлорид водорода, бромид водорода, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту или фосфорную кислоту.

Вариант осуществления 2.19. Способ варианта осуществления 2.18, в котором кислота формулы 5 содержит хлорид водорода, бромид водорода и серную кислоту.

Вариант осуществления 2.20. Способ варианта осуществления 2.19, в котором кислота формулы 5 содержит хлорид водорода.

Вариант осуществления 2.21. Способ варианта осуществления 2.20, в котором хлорид водорода представляет собой водный раствор (то есть соляную кислоту).

Вариант осуществления 2.22. Способ варианта осуществления 2.20, в котором хлорид водорода является безводным (то есть газообразным хлороводородом).

Вариант осуществления 2.23. Способ, описанный на стадии (B1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.15-2.22, в котором смесь находится при температуре по меньшей мере приблизительно 20°C.

Вариант осуществления 2.24. Способ, описанный на стадии (B1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.15-2.23, в котором смесь находится при температуре не более приблизительно 45°C.

Вариант осуществления 2.25. Способ, описанный на стадии (B1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.15-2.24, в котором молярное соотношение соединения формулы 7 и кислоты формулы 5 составляет по меньшей мере приблизительно 1,0.

Вариант осуществления 2.26. Способ, описанный на стадии (B1) в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 2.15-2.25, в котором молярное соотношение соединения формулы 7 и кислоты формулы 5 составляет не более приблизительно 5,0.

Вариант осуществления 3.0. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения, в котором соединения формул 1 или 1A и формулы 15 взаимодействуют со связующим реагентом в присутствии основания и полярного апротонного смешивающегося с водой растворителя.

Вариант осуществления 3.1. Способ варианта осуществления 3.0, в котором полярный апротонный смешивающийся с водой растворитель содержит ацетонитрил, тетрагидрофуран или диоксан.

Вариант осуществления 3.2. Способ варианта осуществления 3.1, в котором полярный апротонный смешивающийся с водой растворитель содержит ацетонитрил.

Вариант осуществления 3.3. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.2, в котором связующий реагент содержит изобутилхлорформиат или N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 3.4. Способ варианта осуществления 3.3, в котором связующий реагент содержит N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 3.5. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.4, в котором основание содержит основной реагент, отличный от соединения, которое является производным связующего реагента.

Вариант осуществления 3.6. Способ варианта осуществления 3.5, в котором основной реагент содержит триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Вариант осуществления 3.7. Способ варианта осуществления 3.6, в котором основной реагент содержит триэтиламин.

Вариант осуществления 3.8. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.7, в котором основание является производным связующего реагента, а связующий реагент представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол.

Вариант осуществления 3.9. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.8, в котором соединение формулы 15 сначала взаимодействует со связующим реагентом с образованием смеси (т.е. содержащей ацилимидазол формулы 16), а затем к смеси в присутствии основания добавляют соединение формулы 1 или 1A.

Вариант осуществления 3.10. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.9, в котором соединение формулы 1 или 1A добавляют к смеси в форме твердого вещества или в виде раствора в полярном апротонном смешивающемся с водой растворителе.

Вариант осуществления 3.11. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.10, в котором соединение формулы 1 или 1A добавляют к смеси в форме раствора или водной суспензии.

Вариант осуществления 3.12. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.12, в котором смесь находится при температуре по меньшей мере приблизительно 20°C.

Вариант осуществления 3.13. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.12, в котором смесь находится при температуре не более приблизительно 45°C.

Вариант осуществления 3.14. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.13, в котором молярное соотношение связующего реагента и соединения формулы 15 составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,1.

Вариант осуществления 3.15. Способ получения соединения формулы 14, описанный в изложении сущности изобретения или в любом из вариантов осуществления 3.0-3.14, в котором молярное соотношение соединения формулы 1 или 1A и соединения формулы 15 составляет приблизительно 1,0.

Варианты осуществления настоящего изобретения, в том числе описанные выше варианты осуществления 1.0-3.15, а также любые другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут быть скомбинированы любым образом. Описания переменных в вариантах осуществления относятся не только к вышеописанным способам получения соединений формул 1, 1A и 14, но также к исходным соединениям и промежуточным соединениям, подходящим для получения этими способами соединений формул 1, 1A и 14.

В схемах 1-9 ниже X определяется в соединениях формул 1-16 так, как описано выше в изложении сущности изобретения и описаниях вариантов осуществления, если не указано иное.

В способе настоящего изобретения защитная аминогруппа бензилкарбамата (CBZ) используется при получении соединения формулы 1, как показано на схемах 1 и 2. Соединение формулы 1 может дополнительно взаимодействовать с кислотой с образованием кислой соли формулы 1A, как показано на схеме 3 (см. примеры синтеза 1 и 2).

Стадия B способа настоящего изобретения включает в себя удаление в процессе гидрогенолиза защитной группы бензилкарбамата из промежуточного соединения формулы 4 с получением свободного аминосоединения формулы 1, как показано на схеме 1.

Схема 1

Реакция удаления защитных групп бензилкарбамата может протекать в различных условиях. См., например, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2-е изд.; Wiley: г. Нью-Йорк, 1991 г. Одним из наиболее подходящих способов удаления бензильной защитной группы является гидрогенолиз с водородом, который, как правило, проводят при атмосферном давлении. Как правило, используются катализаторы из благородных металлов или катализаторы из благородных металлов, нанесенные на подложку. Гидрогенолиз может быть проведен путем переноса водорода в присутствии катализатора из благородного металла, нанесенного на подложку, и донора водорода (например, формиата аммония или циклогексадиена). Эти способы описаны в работе Rylander, P. N.; Hydrogenation Methods, Academic Press: г. Сан-Диего, 1985 г. Одним из наиболее подходящих катализаторов гидрогенолиза является палладий на углеродной подложке (как правило, 5-10%). Этот способ подробно описан в Harada et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2001 г., 9, 2709-2726 и Janda et al., Synthetic Communications, 1990 г., 20, 1073-1082. Защитную группу бензилкарбамата также можно удалить с помощью кислоты, как описано в Lesk et al., Synthetic Communications, 1999 г., 28, 1405-1408.

Способ по схеме 1 можно реализовать в диапазоне температур. Как правило, реакцию проводят при температуре по меньшей мере приблизительно 20°C или при температуре окружающей среды. Гидрогенизация может быть проведена в определенном диапазоне давлений. Как правило, гидрогенизацию проводят при атмосферном давлении, используя водородный баллон. Время протекания реакции составляет от 2 до 24 часов в зависимости от объема реакции.

В настоящем способе реакционная смесь содержит не смешивающийся с водой растворитель. Особенно подходящими растворителями являются этилацетат и изопропилацетат. Особенно подходящими являются полярные апротонные растворители, которые не смешиваются с водой, так как они могут растворять исходное вещество формулы 4. Количество используемого растворителя определяется объемом, необходимым для растворения исходного вещества, и, как правило, находится в диапазоне молярных концентраций от 0,5 до 1,0. Смесь исходного вещества и растворителя можно нагреть до приблизительно 30°C, чтобы обеспечить растворение соединения формулы 4 и добиться концентрации реакционной смеси более 0,5 моль.

Протекание реакции можно контролировать обычными способами, например, с помощью анализа аликвот тонкослойной хроматографией, ГХ, ВЭЖХ и ¹H ЯМР. После завершения реакции продукт отделяют от катализатора путем фильтрации. Полученный раствор содержит свободное аминосоединение формулы 1. Для выделения соединения формулы 1 раствор может быть концентрирован. В альтернативном варианте осуществления раствор может дополнительно взаимодействовать с кислотой по схеме 3 с получением соединения формулы 1A. Другим вариантом является добавление к отфильтрованному раствору воды, при этом соединение формулы 1 будет распределяться в воде с образованием водного раствора, который можно разделить и использовать в последующих реакциях.

Стадия A способа настоящего изобретения заключается в реакции исходного вещества формулы 2, защищенного от взаимодействия с бензилкарбаматом, с соединением формулы 3 с получением промежуточного соединения формулы 4, показанного на схеме 2. Стадия A начинается с активации функциональной группы карбоновой кислоты соединения формулы 2 связующим реагентом с получением соединения ацилимидазола формулы 6. Может быть выделено промежуточное соединение ацилимидазола формулы 6, однако в большинстве случаев его не выделяют, а сразу обрабатывают амином формулы 3 с образованием амидной связи и получением соединения формулы 4.

Схема 2

Для получения соединения формулы 4 можно использовать различные связующие реагенты. Особую эффективность продемонстрировали несколько алкилхлорформиатов и карбонилдигетероарилов, которые обеспечивают высокий выход соединений формулы 6. Такие связующие реагенты включают метилхлорформиат, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат, N,N'-карбонилдиимидазол и 1,1'-карбонилбис(3-метилимидазолий) трифлат. Предпочтительным является N,N'-карбонилдиимидазол (который также называют карбонилдиимидазолом). N,N'-карбонилдиимидазол (показан на схеме 2) является наиболее эффективным связующим реагентом, так как он дает один эквивалент основания для нейтрализации соли амина формулы 3. Связующие реагенты на основе эфира хлорформиата требуют дополнительного основного реагента для нейтрализации кислоты, образующейся в реакции с соединением формулы 2, а также для высвобождения свободного основания соединения формулы 3. Особенно подходящим основанием для данной реакции является триэтиламин.

Стехиометрический состав данной реакции предполагает эквимолярные количества соединения формулы 2, связующего реагента и основания. В случае если связующим реагентом является N,N'-карбонилдиимидазол, при образовании промежуточного соединения ацилимидазола (соединение формулы 6) выделяется один эквивалент диоксида углерода. При образовании ацилимидазола также высвобождается эквивалент имидазола, который реагирует с одним эквивалентом хлорида водорода при добавлении к реакционной смеси соли амина формулы 3. Таким образом, основание может быть производным связующего реагента, если связующим реагентом является N,N'-карбонилдиимидазол. Эквивалент дополнительного основания (основной реагент, не являющийся производным связующего реагента), такой как триэтиламин, необязателен, если связующим реагентом является N,N'-карбонилдиимидазол. Дополнительное основание (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин) ускорит реакцию, так как оно обладает большими основными свойствами по сравнению с имидазолом и быстрее взаимодействует с хлоридом водорода соединения формулы 3 с высвобождением его в форме свободного основания, реагирующего с ацилимидазолом. Молярное соотношение связующего реагента и соединения формулы 2 может находиться в диапазоне от приблизительно 0,95 до приблизительно 1,15, однако предпочтительным является соотношение по меньшей мере 1,0, чтобы обеспечить образование промежуточного соединения ацилимидазола и соединения формулы 6 в полном объеме.

Стехиометрический состав данной реакции дополнительно предполагает эквимолярные количества соединения формулы 3 и соединения формулы 2. Молярное соотношение соединения формулы 3 и соединения формулы 2 может находиться в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,15, однако предпочтительным является соотношение по меньшей мере 1,05, которое обеспечивает полное завершение реакции между промежуточным соединением ацилимидазола и соединением формулы 3.

Порядок введения реагентов на стадии A способа настоящего изобретения очень важен. Соединение формулы 2 можно растворить в растворителе с последующим добавлением связующего реагента, или связующий реагент можно растворить в растворителе с последующим добавлением к нему соединения формулы 2. Однако важно предусмотреть достаточное количество времени на образование ацилимидазола до добавления соединения формулы 3. Образование ацилимидазола, как правило, можно контролировать по выделению углекислого газа в течение 1-2 часов в зависимости от объема реакции.

Соединения формулы 2 и формулы 3 доступны в продаже. Соединение формулы 3 является особенно предпочтительным ввиду простоты его использования. Трифторэтиламин можно использовать в его нейтральном состоянии, однако он является летучим веществом (температура кипения 36-37°C), вследствие чего менее удобным в работе.

В настоящем способе реакционная смесь содержит не смешивающийся с водой растворитель. Особенно подходящими растворителями являются этилацетат и изопропилацетат. Особенно подходящими являются полярные апротонные растворители, которые не смешиваются с водой, так как они могут растворять исходное вещество формулы 2 и могут быть отделены от воды при обработке водой. Количество используемого растворителя определяется объемом, необходимым для растворения исходного вещества, и, как правило, находится в диапазоне молярных концентраций от 0,75 до 1,5, особенно подходящей является молярная концентрация 1,0.

Реакция по способу на схеме 2 может протекать в широком диапазоне температур. Как правило, температура реакции составляет по меньшей мере приблизительно 15°C, наиболее часто по меньшей мере приблизительно 20°C. Как правило, температура реакции составляет не более приблизительно 40°C, наиболее часто не более приблизительно 35°C.

Протекание реакции можно контролировать обычными способами, например, с помощью анализа аликвот тонкослойной хроматографией, ГХ, ВЭЖХ и ¹H ЯМР. После завершения реакции смесь, как правило, обрабатывают путем добавления водного раствора минеральной кислоты, такой как соляная кислота. Отделение органической фазы, дополнительное промывание соляной кислотой (1,0 Н) для удаления имидазола (и необязательно добавленного триэтиламина), высушивание над осушителями, такими как сульфат магния или молекулярные сита, или азеотропная сушка и затем выпаривание растворителя приводят к получению продукта формулы 4 в форме бесцветного твердого вещества. Выпаривание растворителя необязательно. При азеотропной сушке растворитель не удаляют и далее используют раствор соединения формулы 4.

Стадия C способа настоящего изобретения является необязательным и включает в себя взаимодействие свободного амина формулы 1 с кислотой формулы 5 с получением кислой соли формулы 1A, показанной на схеме 3.

Схема 3

,

где X представляет собой Cl, Br, CF₃CO₂, CH₃SO₃, (SO₄)_1/2 или (PO₄)_1/3.

Свободный амин формулы 1 чувствителен к воздуху. Полученный раствор (на стадии B) соединения формулы 1 можно обработать кислотой для получения более стабильной кислой соли формулы 1A. Затем соединение формулы 1А отделяют фильтрованием и сушат в вакуумной печи (50-60°С) или на воздухе. Соль формулы 1A можно хранить в условиях окружающей среды без последствий в виде увеличения веса в результате воздействия влаги и воздуха и сложностей в использовании вследствие гигроскопичности и липкой консистенции. Для сравнения соединений формулы 1 и 1A и других солей см. пример 12.

Безводные кислоты формулы 5 продемонстрировали особую эффективность, обеспечивая высокий выход соединений формулы 1A. Такие кислоты включают хлорид водорода, бромид водорода, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Предпочтительным является хлорид водорода вследствие его низкой стоимости. Как правило, кислоту барботируют через реакционную смесь, не содержащую катализатора, или, при использовании жидких кислот, добавляют по каплям. Безводные кислоты формулы 5 добавляют к раствору не смешивающегося с водой растворителя на стадии B с получением твердой соли формулы 1A, которую легко отделить фильтрацией. В альтернативном варианте осуществления водные растворы кислот формулы 5 (например, концентрированной соляной кислоты) можно добавить по каплям к раствору формулы 1 на стадии B с получением водной фазы, содержащей соединение формулы 1A. Такую водную фазу можно отделить от не смешивающегося с водой растворителя и использовать в последующих реакциях.

Альтернативой защитной аминогруппе бензилкарбамата (CBZ), которая используется в способе настоящего изобретения на схемах 1 и 2, является защитная аминогруппа третбутилкарбамата (BOC), показанного на схемах 4 и 5 (см. примеры синтеза 3 и 4).

На стадии B способа настоящего изобретения, показанного на схеме 4, соединение формулы 1A получают непосредственно при взаимодействии соединения формулы 7 с кислотой формулы 5. Во время реакции производится удаление защитной группы третбутилкарбамата с одновременным образованием соли функциональной аминогруппы.

Схема 4

,

где X представляет собой Cl, Br, CF₃CO₂, CH₃SO₃, (SO₄)_1/2 или (PO₄)_1/3.

Стехиометрический состав данной реакции предполагает эквимолярные количества кислоты формулы 5 и соединения формулы 7. Однако для полного удаления защитной группы третбутилкарбамата из соединения формулы 7 и завершения образования кислой соли формулы 1A желателен молярный избыток кислоты формулы 5 от приблизительно 2,0 до приблизительно 5,0.

Безводные кислоты формулы 5 продемонстрировали особую эффективность, обеспечивая высокий выход соединений формулы 1A. Такие кислоты включают хлорид водорода, бромид водорода, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Предпочтительным является хлорид водорода вследствие его низкой стоимости. Безводные кислоты в форме газа, например, хлороводород (см.