Соединения для лечения/профилактики воспалительных глазных заболеваний

Соединения для лечения/профилактики воспалительных глазных заболеваний

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению соединений формулы (I), определенных далее.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к применению этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или профилактики воспалительных глазных заболеваний и более предпочтительно увеита, конъюнктивита в тяжелой форме (весеннего кератоконъюнктивита), синдрома сухого глаза (сухого кератоконъюнктивита) и диабетической ретинопатии.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Воспалительные глазные заболевания являются основной причиной ухудшения зрения во всем мире.

Более точно увеит представляет собой воспаление сосудистой оболочки глаза, среднего сосудистого слоя глаза, состоящего из радужной оболочки, ресничного тела и хориоидеи. Воспаление при увеите является следствием большого числа травматических и иммуноопосредованных агрессий.

Конъюнктивит объединяет болезни, характеризующиеся опуханием, ощущением зуда или ожога или покраснением конъюнктивы, мембраны, покрывающей белок глаза. Этиология конъюнктивита включает в себя инфекционные и неинфекционные конъюнктивиты. Конъюнктивиты, как правило, являются острыми в случае бактериальных или вирусных инфекций и хроническими в случае аллергии.

Синдром сухого глаза представляет собой наиболее часто встречающееся заболевание глаз. Он называется также сухим кератоконъюнктивитом (KCS). Он характеризуется симптомами раздражения глаз и может провоцировать проблемы со зрением, причем эти симптомы увеличивают риск инфицирования и изъязвления роговицы. Патогенез сухости глаз не совсем понятен, хотя преимущественно допускают, что сухость глаз связана с воспалением поверхности глаз.

Диабетическая ретинопатия представляет собой последствие хронической гипергликемии, вызывающей повреждения капилляров с функциональными изменениями типа отека и ишемии. Лазерная фотокоагуляция по-прежнему представляет собой стандартное лечение, а витрэктомию применяют в случае отслоения сетчатки. Lucentis^® (ранибизумаб) используют для лечения отека желтого пятна.

Основную терапию пациентов, больных увеитом, конъюнктивитом в тяжелой форме и синдромом сухого глаза, составляют кортикостероиды, вводимые местно или системно. Тем не менее, кортикостероиды являются причиной серьезных осложнений как при системном, так и при местном применении, таких как стероидная катаракта, стероидная глаукома, суперинфекция и задержка заживления.

Существуют также нестероидные противовоспалительные средства, такие как диклофенак или флурбипрофен. Тем не менее, многие пациенты не реагируют или становятся невосприимчивыми к стероидной или нестероидной терапии.

Существуют также антиметаболитные лекарственные средства, такие как азатиоприн и метотрексат, проявляющие гемато- и гепатотоксичность и используемые в основном для лечения увеита в упорных и очень тяжелых формах, и иммунодепрессанты, такие как циклоспорин A и такролимус, вводимые перорально и вызывающие также большое число побочных эффектов, таких как риски ухудшения функции почек, увеличение риска лимфопролиферативных синдромов и злокачественных кожных опухолей. Для ограничения побочных эффектов эти иммунодепрессанты могут быть использованы топически с учетом того, что вследствие своих макроциклических структур эти соединения являются нерастворимыми в водных средах. Предпочтительно их смешивают с маслянистыми эксципиентами, недостаток которых состоит в том, что они вызывают раздражения, болезненные ощущения и провоцируют проблемы со зрением. К тому же эти соединения плохо переносятся пациентами.

Настоящим изобретением устраняются недостатки предшествующего уровня техники за счет нового применения одного или нескольких соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и, в частности, их применения в лечении и/или профилактике воспалительных глазных заболеваний, таких как увеит, конъюнктивит в тяжелой форме, синдром сухого глаза или диабетическая ретинопатия.

В то же время настоящее изобретение относится к водным фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) и позволяющим достигать задней камеры глаза, что представляет собой заметный прогресс при лечении воспалительных глазных заболеваний.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению не оказывают или в малой степени оказывают действие на системный иммунный ответ, что, следовательно, в значительной степени ограничивает возможные побочные эффекты, связанные с введением указанных соединений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на неожиданных результатах, показывающих, что соединения формулы (I) (далее называемые "соединения по настоящему изобретению") и их фармацевтически приемлемые соли способны в случае местного введения улучшить клинические признаки в моделях увеита, в частности, в отношении защиты гематоофтальмических барьеров и тканей передней и задней камер глаза без изменения системного иммунного ответа. Таким образом, соединения по настоящему изобретению также приемлемы для лечения конъюнктивита в тяжелой форме, синдрома сухого глаза и диабетической ретинопатии.

Полезное действие соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, в частности тресперимуса и анисперимуса, выявленное в различных фармакологических моделях, приводит к выводу, что эти соединения способны индуцировать в глазах регулирование активации макрофагов и ответа, опосредованного лимфоцитами T.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли в силу их линейной структуры являются растворимыми и стабильными в водных средах, так что они могут вводиться местно в виде водных композиций, являющихся в совершенной степени биологически совместимыми и не вызывающими раздражение или ухудшение зрения.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, в частности тресперимуса и анисперимуса, для получения лекарственного средства, приемлемого для лечения и/или профилактики воспалительных глазных болезней, предпочтительно увеита, конъюнктивита в тяжелой форме, синдрома сухого глаза или диабетической ретинопатии.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительных глазных болезней, предпочтительно увеита, конъюнктивита в тяжелой форме, синдрома сухого глаза или диабетической ретинопатии, который включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в лечении, одного или нескольких соединений по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых солей этих соединений. В одном из вариантов осуществления соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой тресперимус или анисперимус. Одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут быть введены местно. Одно или несколько соединений по настоящему изобретению предпочтительно вводят в виде глазных капель или в виде раствора, инъецируемого интраокулярно или периокулярно, или в виде имплантируемой системы.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, в частности тресперимус и анисперимус, являются предпочтительно приемлемыми для лечения и/или профилактики увеита, синдрома сухого глаза или диабетической ретинопатии.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к соответствующим препаратам фармацевтической композиции, содержащей в качестве единственного активного вещества соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, для осуществления местного введения пациентам с воспалительными глазными болезнями и, более точно, к фармацевтически приемлемой водной композиции для местного введения.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению, в частности тресперимус и анисперимус, или их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться в комбинации с анти-VEGF, анти-TNF, кортикостероидом, нестероидным противовоспалительным средством, антибиотиком или иммунодепрессантом.

Сущность и преимущества настоящего изобретения можно лучше понять из остальных частей описания и формулы изобретения.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 показано действие инъекции тресперимуса на клинический экспериментальный аутоиммунный увеоретинит (UAE) у крыс.

На фигуре 2 показано действие инъекции в стекловидное тело (IVT) тресперимуса на патогистологические показатели UAE (A) и патогистологические изменения UAE у крыс, которых лечили тресперимусом (C), по сравнению с крысами, которым вводили солевой раствор (B). a, b, d, e = слои фоторецепторов; c, f = диски зрительных нервов.

На фигуре 3 показано действие тресперимуса при повышенной чувствительности замедленного типа (HTR), специфичной к антигену S, у крыс, которых лечили инъекцией в стекловидное тело.

На фигуре 4 показано распределение тресперимуса в тканях глаза после инстилляции глазных капель в виде 1%-ного раствора два раза в день в течение 4 дней кролику-самцу линии New Zealand.

На фигуре 5 показано действие тресперимуса на клинические признаки увеита, индуцированного LPS (липополисахаридом), после лечения путем инстилляции.

На фигуре 6 показано действие тресперимуса на число инфильтрующих воспалительных клеток при увеите, индуцированном LPS, после лечения путем инстилляции.

На фигуре 7 показано действие тресперимуса на объем слез, измеренный в тесте с феноловым красным.

На фигуре 8 показано действие тресперимуса на стабильность слезной пленки, измеренную по времени разрыва слезной пленки.

На фигуре 9 показано действие тресперимуса на продуцирование MCP-1 и IL-6 в стекловидном теле.

На фигуре 10 показано действие тресперимуса на амплитуду псевдоколебаний с различными частотами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют те же самые значения, что и значения, традиционно понимаемые специалистами в данной области техники касательно этого изобретения. Кроме того, следующие определения приведены для помощи читателю при практической реализации настоящего изобретения.

"Пациент" предпочтительно представляет собой млекопитающее и более предпочтительно человека.

Терминологический оборот "предназначенный для применения в лечении и/или профилактике", используемый в настоящем описании, следует понимать как оборот, подразумевающий прямое применение соединения или его соли для лечения и/или профилактики указанной болезни.

Выражение "способ профилактики и/или лечения" следует понимать как выражение, подразумевающее способы, в которых соединение или производное, или его соль вводят для лечения и/или профилактики указанного заболевания.

Выражение "воспалительные глазные болезни" означает общий термин для обозначения воспаления, затрагивающего любую часть глаза или окружающих тканей. Воспаление, затрагивающее глаза, может включать в себя как семейный аллергический конъюнктивит типа сенной лихорадки, так и редкие заболевания, потенциально вызывающие слепоту, такие как конъюнктивит в тяжелой форме (весенний кератоконъюнктивит), увеит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, кератит, ретробульбарная псевдоопухоль, синдром Илза, синдром сухого глаза, диабетическая ретинопатия, старческая дегенерация желтого пятна (DMLA), интраокулярное проявление повреждения системной болезнью тканей глаз, то есть сетчатки, которое в конечном счете может приводить к слепоте. От местоположения воспаления зависит диагностическое название воспалительной глазной болезни. Воспалительные глазные болезни могут возникать вследствие нескольких причин.

По настоящему изобретению увеит не является инфекционным и возникает вследствие травматических причин, индуцированных лекарственными средствами, иммуноопосредованных причин, причин, обусловленных злокачественными явлениями, или причин, обусловленных офтальмохирургией.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть использованы после офтальмохирургической операции, вызывающей воспаление глаза, например после трансплантации роговицы.

"Увеит" представляет собой воспаление сосудистой оболочки глаза, среднего сосудистого слоя глаза, состоящего из радужной оболочки, ресничного тела и хориоидеи. Его классифицируют в зависимости от местоположения, клинического развития и латерализации.

Термин "передний" подразумевает вовлечение радужной оболочки, роговицы, зрачка, водянистой влаги или ресничного тела. Например, в качестве переднего увеита можно назвать болезнь Кавасаки.

Термин "промежуточный" относится к стекловидному телу, задней зоне ресничного тела, периферической сетчатке и склере.

Термин "задний" относится к хориоидее или сетчатке в широком смысле, ямке сетчатки и зрительному нерву. Среди неинфекционных задних увеитов можно упомянуть болезнь Бехчета, болезнь Фогта-Коянаги-Харады, воспаление задней зоны ресничного тела, саркоидоз, идиопатический ретинальный васкулит и многоочаговое воспаление сетчатки и хориоидеи.

Термин "панувеит" используют в случае, когда поражены два сегмента или больше.

По настоящему изобретению конъюнктивит не является инфекционным и возникает, главным образом, вследствие аллергической реакции глаз в тяжелых формах, поскольку он иногда ведет к изъязвлению, которое всегда несет в себе риск значительных и необратимых потерь зрения.

Аллергический конъюнктивит представляет собой воспалительную реакцию конъюнктивы (тонкой мембраны, покрывающей глаз и внутреннюю часть века). При этом глаза могут стать красными, их может щипать, жечь, они могут чесаться, зудеть и слезиться. Становится трудно переносить свет (фотофобия). Веки часто краснеют и опухают, иногда отмечается набухание конъюнктивы (хемоз), более выраженное очерчивание контуров глаз или значительное секретирование слизи. Конъюнктивит затрагивает роговицу в малой степени. Эта форма является наиболее частой и без сомнения наименее тяжелой формой аллергической реакции глаз. Эта реакция типа I часто является следствием избытка пыльцы весной и летом (пыльца деревьев и злаков). Термин "аллергический кератоконъюнктивит" используют в случае, когда конъюнктивит относится также к роговице, а не только к конъюнктиве.

Существует другие типы аллергии, являющиеся более редкими, более специфическими и, главным образом, более тяжелыми, сочетающими иногда чувствительность типа I с типом IV. Например, весенний конъюнктивит представляет собой тяжелую форму аллергической реакции глаз, поскольку он иногда ведет к изъязвлению, которое всегда несет в себе риск значительных и необратимых потерь зрения. Эти изъязвления часто находятся в верхней части роговицы, а сосочки образуются на конъюнктиве предпочтительно в зоне верхнего века.

Аналогично увеиту конъюнктивиты в тяжелых формах лечат кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами или иммунодепрессантами.

Выражения "синдром "сухого глаза", или "сухой кератоконъюнктивит", или "сухость глаз" означают любые патологии глаз, возникающие при секреции слезными железами слез в неадекватном количестве или ненадлежащего качества. В настоящей заявке синдром сухого глаза относится также к любым формам недостаточной секреции слез (включая синдром Шегрена сухого глаза аутоиммунного происхождения и недостаточную секрецию слез, не связанную с синдромом Шегрена) и эвапоративным формам. Сухость глаз также признана как расстройство функционального отдела продуцирования слез, представляющего собой интегрированную систему, включающую в себя слезные железы, поверхность глаз (роговицу, конъюнктиву и мейбомиевы железы) и веки, а также чувствительные нервы, соединяющие их.

"Диабетическая ретинопатия" означает поражение ретинальной и хориоидальной микроциркуляции (поражаемые органы представляют собой сетчатку, хориоидею, диск зрительного нерва и радужную оболочку), обусловленное хронической гипергликемией. Существуют две формы: простая (или непролиферативная) и пролиферативная.

В некоторых случаях появляется отек сетчатки и в общем случае макулярной области. В других случаях возникающая окклюзия капилляров сетчатки вызывает таким образом ишемию сетчатки. Кроме того, две эти существенные характеристики могут сочетаться и приводить таким образом к ишемии в периферии сетчатки и экссудатам в макулярной области.

Соединения по настоящему изобретению являются также приемлемыми для лечения старческой дегенерации желтого пятна (DMLA).

Соединения по настоящему изобретению соответствуют формуле (I):

где:

- n равно 6 или 8;

- A означает связь, CH₂, CH(OH), CHF, CH(OCH₃), CH₂NH или CH₂O;

- R означает атом водорода или CH₃.

"Соли" соединений по настоящему изобретению могут быть получены химическим взаимодействием между неорганической или органической кислотой и соединениями формулы (I), указанными далее.

Предпочтительные неорганические кислоты для образования солей представляют собой соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную кислоту.

Предпочтительные органические кислоты для образования солей представляют собой фумаровую, малеиновую, щавелевую, лимонную, трифторуксусную, винную кислоту и сульфоновые кислоты (от метансульфоновой до додекансульфоновой кислоты).

Соединения формулы (I) предпочтительно выбирают из соединений, в числе которых:

2-[[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]амино]-2-оксоэтил-N-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]карбамат;

N-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]-N'-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]пропандиамид;

N-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]-N'-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]-2-гидроксипропандиамид;

N-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]-N'-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]-2-фторпропандиамид;

N-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]-N'-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]-2-метоксипропандиамид;

N-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]-2-[[[[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]амино]карбонил]амино]ацетамид;

N-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]-N'-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]этандиамид;

N-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]-N'-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]этандиамид;

N-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]-N'-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]пропандиамид;

N-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]-N'-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]-2-гидроксипропандиамид;

N-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]-N'-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]-2-фторпропандиамид;

N-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]-2-метокси-N'-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]пропандиамид;

N-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]-2-[[[[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]амино]карбонил]амино]ацетамид;

2-[[8-[(аминоиминометил)амино]октил]амино]-2-оксоэтил-N-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]карбамат;

2-[[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]амино]-2-оксоэтил-N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]карбамат;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]этандиамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]пропандиамид;

2-[[[[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]амино]карбонил]амино]-N-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]ацетамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]-2-гидроксипропандиамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]-2-фторпропандиамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]-2-метоксипропандиамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]этандиамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]пропандиамид;

2-[[8-[(аминоиминометил)амино]октил]амино]-2-оксоэтил-N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]карбамат;

2-[[[[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]амино]карбонил]амино]-N-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]ацетамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]-2-гидроксипропандиамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]-2-фторпропандиамид;

N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]-N'-[8-[(аминоиминометил)амино]октил]-2-метоксипропандиамид;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения формулы (I) выбирают из 2-[[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]амино]-2-оксоэтил-N-[4-[(3-аминопропил)амино]бутил]карбамата (тресперимус) или 2-[[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]амино]-2-оксоэтил-N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутил]карбамата (анисперимус) и их фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой тригидрохлорид 2-[[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]амино]-2-оксоэтил-N-[4-[(3-аминопропил)амино]бутилкарбамата и тетрагидрохлорид 2-[[6-[(аминоиминометил)амино]гексил]амино]-2-оксоэтил-N-[4-[(3-аминобутил)амино]бутилкарбамата.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, как правило, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного вещества, а также один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

"Фармацевтические носители" представляют собой эксципиент или смесь нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые обеспечивают введение активных веществ. Они позволяют и могут облегчать или улучшать получение композиции и могут стабилизировать композицию. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут повышать эффективность композиции, улучшать переносимость активного вещества при введении в глаза и/или изменять его профиль высвобождения.

Они также должны быть фармацевтически и физиологически приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции, должны быть биологически совместимыми и не быть токсичными. Такие носители могут находиться в разнообразных формах в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например для местного введения.

"Местное введение" следует понимать как введение, включающее в себя любые пути введения в глаза, то есть топическое введение, введение путем инъекции или введение посредством имплантируемых систем.

"Топическое введение" может осуществляться, например, неограничительным образом в виде глазных капель или примочек или инстилляций в глаза, спреев, кремов, мазей, гелей, гидрогелей, олеогелей, гидрофильных линз, вставок и имплантатов. Лекарственные формы могут, например, неограничительным образом представлять собой растворы, суспензии, коллоидные системы (например, липосомы, эмульсии, микроэмульсии, наноэмульсии, микрочастицы, наночастицы, микросферы, ниосомы, дендримеры), мицеллы, смешанные мицеллы, комплексообразующие системы, например растворы циклодекстринов, а также неимплантируемые вставки, представляющие собой, например, и неограничительным образом диски, пленки или пластины.

"Введение путем инъекции" может неограничительным образом осуществляться в виде интраокулярного введения (в стекловидное тело, IVT), периокулярного введения, включающего в себя субконъюнктивальное введение, введение под тенонову капсулу, ретробульбарное и интрасклеральное введение.

"Введение в стекловидное тело" может осуществляться в форме инъецируемых или имплантируемых систем. Лекарственные формы могут неограничительным образом представлять собой растворы, суспензии, коллоидные системы (например, липосомы, эмульсии, микроэмульсии, наноэмульсии, микрочастицы, наночастицы, микросферы, ниосомы, дендримеры), мицеллы, смешанные мицеллы, а также биодеградируемые или небиодеградируемые имплантаты, представляющие собой, например, неограничительным образом палочки, шипы, пеллеты.

В настоящей заявке, когда концентрация выражена в масс./об., считается, что плотность раствора равна 1.

В случае двух путей введения (топически и в виде инъекции) в зависимости от соединения, которое должно быть введено, большая часть указанных ранее лекарственных форм может потенциально увеличивать время пребывания действующего начала на поверхности глаза или в стекловидном теле, обеспечивать медленное и пролонгированное высвобождение инкапсулированных соединений и/или позволять избегать токсичности и повышать переносимость при введении в глаза.

По настоящему изобретению для лечения и/или профилактики воспалительных глазных болезней, предпочтительно увеита, конъюнктивита в тяжелой форме, синдрома сухого глаза или диабетической ретинопатии, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых водных композиций или препаратов, адаптированных для топического введения, предпочтительно путем инстилляции, или для введения путем инъекции, предпочтительно для введения в стекловидное тело.

Для топического введения или введения в виде инъекции один или несколько эксципиентов должны быть приемлемыми фармацевтически и приемлемыми для такого типа введения в глаза.

Водные среды, используемые по настоящему изобретению, включают в себя воду, не содержащую физиологически и офтальмологически вредные вещества. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой водную композицию, имеющую pH, физиологически приемлемый для введения в глаза. Под выражением "pH, физиологически приемлемый для введения в глаза" понимают pH, значение которого находится в интервале от приблизительно 5,5 до приблизительно 8 и предпочтительно равно приблизительно 6,0, приблизительно 7,5. Значение pH композиций регулируют кислотой, такой как, например, уксусная, борная, молочная, соляная, основанием, таким как, например, гидроксид натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, или фармацевтически приемлемым буферным раствором, таким как, например, натрийфосфатный буферный раствор, калийфосфатный буферный раствор, натрийцитратный буферный раствор. Водные композиции по настоящему изобретению являются изотоническими и физиологически адаптированными для топического и интраокулярного введения в глаза. Осмотическое давление композиций является близким к физиологическому давлению и в общем случае находится в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 400 мосмоль и предпочтительно в интервале от приблизительно 260 до приблизительно 340 мосмоль. В случае необходимости осмотическое давление может быть отрегулировано использованием соответствующего количества физиологически и офтальмологически приемлемых эксципиентов. В общем случае в качестве агента, регулирующего осмолярность, используют хлорид натрия с концентрацией (выраженной в масс./об.), не превышающей 0,9%. Также могут быть использованы эквивалентные количества одной или нескольких солей, состоящих из катиона и аниона. При необходимости и согласно терапевтическому указанию по настоящему изобретению осмотическое давление может скорректировано прибавлением сахаров или полиолов, используемых индивидуально или в смеси. Композиции по настоящему изобретению имеют вязкость в интервале от 0 до приблизительно 2000 сантипуаз, предпочтительно меньше приблизительно 100 сантипуаз и более предпочтительно меньше приблизительно 30 сантипуаз.

Композиция по настоящему изобретению может содержать агенты, увеличивающие вязкость и позволяющие продлевать время пребывания действующего начала на роговице после инстилляции. Эти загущающие агенты могут иметь также свойства мукоадгезивности. Мукоадгезивные полимеры, способные образовывать нековалентные связи с гликопротеинами, присутствующими, в частности, на уровне конъюнктивы, по настоящему изобретению могут быть использованы для ограничения распространения композиции в области глаз, для оптимизации времени локального пребывания композиции и потенциально для увеличения биодоступности действующего начала в области глаз, для уменьшения частоты введения и таким образом для улучшения соблюдения терапевтического режима. Эти полимеры в общем случае представляют собой макромолекулярные гидрофильные коллоиды. Они могут быть использованы по настоящему изобретению индивидуально или в сочетании и представляют собой, например, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, акриловые производные, такие как, например, соли полиакриловой кислоты и ее функционализированные производные (или поликарбофилы), карбомеры, соединения природного происхождения, такие как, например, альгинаты, хитозаны, пектины, гиалуроновую кислоту и ее производные, полисахаридные производные, такие как, например, геллановая камедь и ее производные, ксантановая камедь, каррагинаны, сополимеры, такие как, например, полоксамеры. Полимеры, обладающие способностью гелеобразования по месту применения, могут быть включены в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Системы, называемые системами с фазовым переходом, являются жидкими и приводят к образованию гелей, совместимых с функцией глаз, благодаря ионной активации и в зависимости от pH или температуры. Можно упомянуть, например, такие полимеры, как производные полиакриловой кислоты, карбомеры, производные целлюлозы, метилцеллюлозы, сополимеры, полоксамеры.

Композиция по настоящему изобретению также может содержать, например, поверхностно-активные вещества, вспомогательные растворители, агенты, способствующие проницаемости, агенты гелеобразования, эмульгаторы, антиоксиданты, консерванты, полимеры для пролонгированного высвобождения, эксципиенты, хорошо известные специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая композиция может находиться также в виде твердых вставок или имплантатов, обеспечивающих введение в глаза и пролонгированное высвобождение действующего начала. Например, получение вставок может быть осуществлено за счет использования твердого водорастворимого полимера. Инертные биологически совместимые полимеры для введения в глаза, используемые для получения вставок, адаптированных для введения в глаза, являются синтетическими, полусинтетическими или природными. Композиция твердых имплантатов также может включать в себя синтетические, полусинтетические или природные полимеры и предпочтительно биодеградируемые полимеры, такие как, например, поливиниловые спирты, полилактидгликолевые кислоты, поли-эпсилон-капролактоны, сложные эфиры гиалуроновой кислоты. Эти биодеградируемые полимеры также могут быть использованы для инкапсулирования действующего начала в микросферы, наносферы, микрокапсулы, нанокапсулы, диспергированные в водном растворе, с целью пролонгированного и целенаправленного высвобождения действующего начала.

Другие матрицы, такие как водорастворимые линзы, пропитанные действующим началом или содержащие его, могут обеспечивать увеличение времени пребывания действующего начала на поверхности глаза.

Принципы получения и стерилизации таких композиций хорошо известны в области технологии получения лекарственных форм.

В первом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде глазных капель или инъецируемого раствора содержит эффективную дозу соединения по настоящему изобретению, такого как, например, тресперимус, растворенного в водном физиологическом растворе в качестве основного носителя. Этот раствор в идеальном случае содержит водный раствор хлорида натрия с концентрацией, предпочтительно не превышающей 0,9% (масс./об.), или водный раствор глицерина с концентрацией, предпочтительно не превышающей 2,5% (масс./об.), с целью получения осмолярности фармацевтической композиции в интервале приблизительно от 260 до приблизительно 340 мосмоль. Значение pH этого раствора устанавливают около 6,5 посредством, например, гидроксида натрия. Прибавляют биоадгезивный полимер, такой как предпочтительно гиалуроновая кислота или одно из ее производных. Эту лекарственную форму стерилизуют предпочтительно обработкой гамма-лучами. Полученная лекарственная форма может быть расфасована в виде стандартной дозы.

В другом предпочтительном варианте осуществления инъецируемый раствор для введения в виде биодеградируемого имплантата содержит эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, предпочтительно инкапсулированного в виде микро- или наночастиц, образованных поли-эпсилон-капролактонами.

Основное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что все ткани глаза (передней или задней камеры) подвергаются действию соединений по настоящему изобретению, например, благодаря введению фармацевтически приемлемой водной композиции. При исследовании распределения тресперимуса в тканях глаза кролика-самца линии New Zealand (фигура 4) после инстилляции глазных капель в виде 1%-ного раствора два раза в день в течение 4 дней было замечено, что сетчатка/хориоидея (задняя камера) и ресничное тело/радужная оболочка (передняя камера) подвергались действию тресперимуса с уровнями от 0,5 до 0,7 мкМ и от 0,3 до 0,7 мкМ в течение 24 ч с последующей повторной инстилляцией глазных капель два раза в день в виде простого 1%-ного водного раствора. Вследствие этого по сравнению с другим местным введением, таким как интраокулярное введение или имплантаты, и к тому же в силу лучшего соблюдения режима топическое введение соединений по настоящему изобретению может обеспечить лучшее управление концентрациями активного вещества в тканях глаз. Кроме того, было замечено, что плазматические уровни были низкими (<50 нг/мл в интервале от 5 мин до 2 ч после инстилляции) и через короткое время после инстилляции глазных капель стали меньше нижнего предела количественного определения (Blq) (2 нг/мл через 4 ч после введения). Это позволяет избегать нежелательных эффектов иммунодепрессии на системном уровне.

Концентрация терапевтически активного вещества в композициях, предназначенных для введения в стекловидное тело, может варьировать от 0,1 мкМ до 100 мМ, предпочтительно от 1 мкМ до 10 мМ и более предпочтительно от 10 мкМ до 0,1 мМ. Концентрация терапевтически активного вещества в композиции для топической инстилляции в глаза может варьировать от 0,001 до 5% (при выражении в масс./об.), предпочтительно от 0,001 до 1,5% и более предпочтительно от 0,01 до 1,5%. Эти концентрации могут быть применены и в случае других путей местного введения в глаза и могут варьировать согласно терапевтическому указанию. Способ введения и дозировка определяются по усмотрению лечащего врача в зависимости от пациента, его симптоматики и степени тяжести его патологии.

Эти композиции получают любым способом получения лекарственных форм, хорошо известным в области фармацевтической технологии.

Согласно другому варианту одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут комбинироваться или применяться в сочетании с другими терапевтическими средствами. Например, пациент может проходить курс лечения одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемыми солями, в частности тресперимусом и/или анисперимусом, в то же самое время, что и другими традиционными лекарственными средствами для лечения воспалительных глазных болезней. Введение разных активных веществ может осуществляться одновременно, последовательно или с разрывом во времени. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль не вводят совместно с ингибитором фермента Lck.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных веществ по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или несколькими лекарственными средствами, используемыми при лечении увеита и выбранными из кортикоидов, таких как, например, дексаметазон, преднизолон и триамцинолон, из иммунодепрессантов, имеющих механизм действия, отличающийся от механизма действия соединений по настоящему изобретению, таких как, например, циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин A, такролимус, сироли