Стимуляторы sgc

Стимуляторы sgc

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[001] По данной патентной заявке испрашивается приоритет предварительных заявок США № 61/411730, поданной 9 ноября 2010 года, и № 61/546707, поданной 13 октября 2011 года, содержание которых включено в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[002] Настоящее изобретение относится к стимуляторам растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащим их фармацевтическим композициям и способам применения стимуляторов, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, при которых увеличение концентрации оксида азота (NO) может быть желательным.

Предпосылки создания изобретения

[003] Растворимая гуанилатциклаза (sGC) является основным рецептором оксида азота (NO) in vivo. sGC можно активировать как через NO-зависимый, так и NO-независимый механизмы. В ответ на эту активацию, sGC преобразует GTP во вторичный мессенджер циклический ГМФ (цГМФ). Повышенный уровень цГМФ, в свою очередь, модулирует активность нисходящих эффекторов, включая протеинкиназы, фосфодиэстеразы (PDE) и ионные каналы.

[004] В организме NO синтезируется из аргинина и кислорода различными ферментами-синтазами оксида азота (NOS) и посредством последовательного восстановления неорганических нитратов. Было определено три различные изоформы NOS: индуцибельная NOS (iNOS или NOS II), обнаруженная в активированных клетках макрофагов; конститутивная нейронная NOS (nNOS или NOS I), участвующая в синапсах и долгосрочном потенцировании, и конститутивная эндотелиальная NOS (eNOS или NOS III), которая регулирует расслабление гладких мышц и кровяное давление.

[005] Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что снижение биодоступности и/или чувствительности к эндогенно продуцируемому NO вносит свой вклад в развитие сердечно-сосудистых, эндотелиальных, почечных и печеночных заболеваний, а также эректильной дисфункции. В частности, путь передачи сигнала NO изменяется при сердечно-сосудистых заболеваниях, включая, например, системную и легочную гипертензию, сердечную недостаточность, удар, тромбоз и атеросклероз.

[006] Легочная гипертензия (ЛГ) представляет собой заболевание, характеризующееся постоянным повышением давления крови в легочных сосудах (легочной артерии, легочных венах и легочных капиллярах), что приводит к гипертрофии правой части сердца и, в конечном итоге, приводит к недостаточности правого желудочка и смерти. При ЛГ биоактивность NO и других вазодилататоров, таких как простациклин, уменьшается, в то время как выработка эндогенных вазоконстрикторов, таких как эндотелин, увеличивается, что приводит к чрезмерной легочной вазоконстрикции. sGC стимуляторы были использованы для лечения ЛГ, поскольку они способствуют расслаблению гладкой мышцы, приводя к вазодилатации.

[007] Лечение с помощью NO-независимых sGC стимуляторов также способствует расслаблению гладкой мышцы в пещеристом теле здоровых кроликов, крыс и человека, что приводит к эрекции полового члена, указывая на то, что sGC стимуляторы являются полезными при лечении эректильной дисфункции.

[008] NO-независимые, гем-зависимые sGC стимуляторы, такие как описано в данном описании, имеют несколько важных отличительных характеристик, включая важнейшую зависимость активности от наличия редуцированного простерического остатка гема, сильную синергическую активацию фермента, когда он объединен с NO, и стимуляцию синтеза цГМФ путем прямой стимуляции sGC, независимо от NO. Бензилиндазольное соединение YC-1 было первым sGC стимулятором, который был идентифицирован. После этого были разработаны дополнительные sGC стимуляторы с повышенной эффективностью и специфичностью в отношении sGC. Эти соединения, как было показано, дают антиагрегационный, антипролиферативный и сосудорасширяющий эффекты.

[009] Так как соединения, которые стимулируют sGC NO-независимым способом, предлагают значительные преимущества по сравнению с другими текущими альтернативными способами лечения, существует необходимость в разработке новых стимуляторов sGC. Они будут полезны в предупреждении, регулировании и лечении расстройств, таких как легочная гипертензия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, атеросклероз, воспаление, тромбоз, фиброз и отказ почек, цирроз печени, эректильная дисфункция и другие сердечно-сосудистые заболевания.

Сущность изобретения

[0010] Настоящее изобретение относится к соединениям формулы IA или IB или их фармацевтически приемлемой соли:

где

символ обведенной кругом буквы B обозначает кольцо B, и кольцо В представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота в кольце;

n равно целому числу, выбранному от 0 до 3;

каждый J^B независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, C_1-6алифатической группы, -OR^B или С_3-8циклоалифатической группы; где каждая указанная C_1-6алифатическая группа и каждая указанная C_3-8циклоалифатическая группа необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R³;

каждый R^B независимо выбран из водорода, C_1-6алифатической группы или С_3-8циклоалифатической группы; где каждая указанная C_1-6алифатическая группа и каждое указанное C_3-8циклоалифатическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R³;

каждый R³ независимо выбран из галогена, -CN, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, -О(C_1-4алкила) или -О(C_1-4галогеналкила);

Х выбран из N или С;

каждый Y независимо выбран из С, N, О или S;

m является целым числом от 0 до 3;

каждый J^D является заместителем на атоме углерода или азота кольца и независимо выбран из галогена, NO₂, -OR^D, -SR^D, -C(O)R^D, -C(O)OR^D, -C(O)N(R^D)₂, -CN, -N(R^D)₂, -N(R^d)C(O)R^D, -N(R^d)C(O)OR^D, -SO₂R^D, -SO₂N(R^D)₂, -N(R^d)SO₂R^D, C_1-6алифатической группы, -(C_1-6алифатическая группа)-R^D, C_3-8циклоалифатического кольца, 6-10-членного арильного кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-10-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и где каждая указанная С_1-6алифатическая группа, каждое указанное С_3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 6-10-членное арильное кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-10-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁵;

каждый R^D независимо выбран из водорода, C_1-6алифатической группы, -(C_1-6алифатическая группа)-R^f, C_3-8циклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца; где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и где каждая указанная C_1-6алифатическая группа, каждое указанное С_3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁵;

каждый R^d независимо выбран из водорода, C_1-6алифатической группы, -(С_1-6алифатическая группа)-R^f, C_3-8циклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S; и где каждая указанная C_1-6алифатическая группа, каждое указанное С_3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁵;

каждый R^f независимо выбран из С_3-8циклоалифатического кольца, 4-8-членного гетероциклического кольца, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца; где каждое указанное гетероциклическое кольцо и каждое указанное гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S; и где каждая указанная C_1-6алифатическая группа, каждое указанное С_3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, каждый указанный фенил и каждое указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁵;

альтернативно, две группы R^D, связанные с одним и тем же атомом азота J^D, взятые вместе с указанным атомом азота J^D, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁵; или

альтернативно, один из R^D, связанный с атомом углерода, кислорода или серы J^D, и один из R^d, связанный с атомом азота того же J^D, взятые вместе с указанным атомом углерода, кислорода или серы, и указанным атомом азота того же J^D образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, а также где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждый указанный 5-членный гетероарил необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁵;

каждый R⁵ независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, C_1-4алкила, С_7-12аралкила, С_3-8циклоалкильного кольца, C_1-4галогеналкила, С_1-4цианоалкила, -OR⁶, -SR⁶, -COR⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(O)R⁶, -N(R⁶)₂, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁶)₂, -N(R⁶)SO₂R⁶, фенила или оксогруппы; где каждая указанная фенильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена, -ОН, -NH₂, -NH(C_1-4алкила), -N(C_1-4алкил)₂, -NO₂, -CN, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, -O(C_1-4алкила) или O(C_1-4галогеналкила); и где каждый указанный C_7-12аралкил и каждая указанная циклоалкильная группа необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами галогена;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, C_1-4алкила, фенила, C_7-12аралкила или С_3-8циклоалкильного кольца; где каждый из указанного С_1-4алкила, каждый указанный фенил, каждый указанный C_7-12аралкил и каждая указанная циклоалкильная группа необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами галогена;

альтернативно, две группы R⁶, связанные с одним и тем же атомом азота из R⁵, взятые вместе с указанным атомом азота R⁵ образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; или

альтернативно, одна группа R⁶, связанная с атомом азота R⁵, и одна группа R⁶, связанная с атомом углерода или атомом серы одного и того же R⁵, взятые вместе с указанным атомом азота и углерода или атомом серы одного и того же R⁵, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; или,

альтернативно, две группы J^D, присоединенные к двум соседним атомам кольца D, взятые вместе с указанными двумя соседними атомами кольца D, образуют 5-7-членный гетероцикл, конденсированный с кольцом D, где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где указанный 5-7-членный гетероцикл необязательно и независимо замещен вплоть до 3 группами галогена, -ОН, -NH₂, -NH(C_1-4алкила), -N(С_1-4алкил)₂, -CN, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, -O(C_1-4алкила), -O(C_1-4галогеналкила) или оксо;

R^c выбран из галогена, -CN, С_1-6алкила или кольца С;

кольцо С представляет собой фенильное кольцо, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо, моноциклическое 3-10-членное циклоалифатическое кольцо или моноциклический 4-10-членный гетероцикл; где указанное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, указанное бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или указанный 4-10-членный гетероцикл содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S; и где указанный фенил, моноциклическое 5-6-членное гетероарильное кольцо, бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо или моноциклический 4-10-членный гетероцикл необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами J^C;

каждый J^C независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, C_1-6алифатической группы, -OR^H, -SR^H, -N(R^H)₂, С_3-8циклоалифатического кольца или 4-8-членного гетероциклического кольца; где указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, где каждая указанная C_1-6алифатическая группа, каждое указанное С_3-8циклоалифатическое кольцо и каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁷; или, альтернативно, две группы J^C, присоединенные к двум соседним атомам углерода кольца, взятые вместе с указанными двумя соседними атомами углерода кольца, образуют 5-7-членный гетероцикл, конденсированный с кольцом С; где указанный 5-7-членный гетероцикл содержит от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;

каждый R^H независимо выбран из водорода, C_1-6алифатической группы, C_3-8циклоалифатического кольца или 4-8-членного гетероциклического кольца, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и где каждая указанная C_1-6алифатическая группа, каждое указанное С_3-8циклоалифатическое кольцо, каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁷;

альтернативно, две группы R^H, связанные с одним и тем же атомом азота группы J^C, взятые вместе с указанным атомом азота группы J^C, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, и где каждое указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо и каждый указанный 5-членный гетероарил необязательно и независимо замещены вплоть до 3 группами R⁷; или

каждый R⁷ независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, С_3-8циклоалкильного кольца; -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)₂ или оксогруппы; где каждая циклоалкильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена;

каждый R⁸ независимо выбран из водорода, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила или C_3-8циклоалкильного кольца, где каждая циклоалкильная группа необязательно и независимо замещена вплоть до 3 группами галогена;

альтернативно, две группы R⁸, связанные с одним и тем же атомом азота R⁷, взятые вместе с указанным атомом азота R⁷, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, где каждое указанное 5-8-членное гетероциклическое кольцо и каждое указанное 5-членное гетероарильное кольцо необязательно содержат до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;

R^A выбран из водорода, галогена, C_1-4алкила или C_1-4галогеналкила, при условии, что соединение не является одним из соединений, представленных ниже:

[0011] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы IA или формулы IB или его фармацевтически приемлемую соль.

[0012] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания, состояния здоровья или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение, отдельно или в комбинированной терапии, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы IA или формулы IB, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту; где заболевание, состояние здоровья или расстройство представляет собой периферическое или сердечно-сосудистые расстройства/состояния или расстройства мочеполовой системы, для которых может оказаться полезной стимуляция sGC.

Подробное описание изобретения

[0013] Далее будет приведено подробное описание определенных вариантов осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы на прилагаемых структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами осуществления, следует понимать, что изобретение не ограничивается указанными вариантами осуществления. Напротив, изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как это определено формулой изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается способами и веществами, описанными в настоящем описании, но включает любые способы и вещества, подобные или эквивалентные описанным в данном описании, которые могут быть использованы в практике настоящего изобретения. В случае если один или более из включенных литературных, патентных или аналогичных материалов отличаются от или противоречат данному описанию, включая, но без ограничения, определенные термины, сроки использования, описанные способы и т.п., настоящее описание имеет приоритет.

Определения и общая терминология

[0014] Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с периодической таблицей элементов, CAS версией и Справочником по химии и физике, 75-я ред. 1994 год. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, которые включены в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

[0015] Как описано в настоящем описании, соединения формулы IA или формулы IB могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как проиллюстрировано, в общем, ниже или на примере конкретных классов, подклассов и видов согласно изобретению. Термин "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный". Обычно, термин "замещенный" относится к замене одного или нескольких водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Когда более чем одно положение в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть или одинаковым, или различным в каждом положении. Если заместитель, радикал или структура, не определены или определены как "необязательно замещенный", замещающий радикал или структура не являются замещенными. Как будет очевидно специалисту в данной области техники, такие группы, как -Н, галоген, -NO₂, -CN, -ОН, -NH₂ или -OCF₃ не будут замещаемыми группами.

[0016] Фраза "вплоть до", используемая в настоящем описании, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа после этой фразы. Например, "вплоть до 3" означает любое из 0, 1, 2 или 3. Как описано в настоящем описании, указанный диапазон количества атомов включает любое целое число в нем. Например, группа, имеющая 1-4 атома, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома. Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом положении, его определение в каждом случае не зависит от любого другого случая.

[0017] Выбранные заместители и комбинации, предусмотренные в данном описании, являются только такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Такие варианты и комбинации будут очевидны специалистам в данной области и могут быть определены без излишнего экспериментирования. Термин "стабильный", используемый в данном описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий при их получении, обнаружении и в некоторых вариантах осуществления изобретения выделения, очистки и использования для одной или более представленных в данном описании целей. В некоторых вариантах осуществления стабильным соединением или химически возможным соединением является соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 25°C или ниже, в отсутствие влаги или других химически реактивных условий, в течение по меньшей мере недели.

[0018] Соединение, такое как соединения формулы IA или формулы IB, или другие соединения, описанные в данном описании, может присутствовать в свободной форме или в виде части коформы. Соединение может присутствовать в твердой форме (например, аморфной форме или в кристаллической форме или в форме полиморфа). При определенных условиях соединения могут также образовывать соли. Когда один из компонентов в коформе непосредственно передает протон другому компоненту, полученная коформа называется «солью». Образование соли определяется тем, насколько большая разница в pKa между партнерами, которые образуют смесь.

[0019] В случае если изображен и соответствующим образом указан только один изомер, считается, что указанные в данном описании структуры также включают все стереоизомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, атропоизомеры и цис-транс-изомеры) структуры, например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, Ra- и Sa-конфигурации для каждой асимметричной оси, (Z)- и (E)-конфигурации двойной связи, и цис- и транс-конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также рацематы и смеси энантиомеров, диастереомеров и цис-транс-изомеров (по двойной связи или конформационные) соединений по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения входят в объем настоящего изобретения.

[0020] Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны тем, что приведены в настоящем описании, при этом один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Все изотопы любого конкретного атома или элемента предусмотрены соединениями в объеме настоящего изобретения и их применениями. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹С, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶C1, ¹²³I и ¹²⁵I, соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченные ³H и ¹⁴C) используют в анализах соединения и/или распределения в тканевом субстрате. Меченные тритием (т.е. ³H) и углеродом-14 (т.е. ¹⁴C) изотопы могут быть использованы для облегчения их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, ²H), может давать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности (например, увеличение в естественных условиях периода полураспада или снижение требований к дозированию) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Позитрон-излучающие изотопы, такие как ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C и ¹⁸F, используют при анализах позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для исследования занятости рецепторов. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению могут быть получены по представленным ниже способам, аналогично описанным на схемах и/или примерах ниже, заменяя не меченный изотопом реагент меченным изотопом реагентом.

[0021] Термин "алифатический" или "алифатическая группа", используемый в данном описании, означает прямую цепь (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода, и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Конкретные примеры алифатических групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил, втор-бутил, трет-бутил, бутенил, пропаргил, ацетилен и т.п.

[0022] Термин "алкил", используемый в настоящем описании, относится к насыщенной линейной или разветвленной цепи одновалентного углеводородного радикала. Если не указано иное, алкильные группы содержат 1-20 атомов углерода (например, 1-20 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода, 1-4 атома углерода или 1-3 атома углерода). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.

[0023] Термин "алкенил" относится к линейной или разветвленной цепи одновалентного углеводородного радикала, содержащей по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp² двойную связь, где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие "цис"- и " транс"-ориентации или, альтернативно, "Е"- и "Z"-ориентации. Если не указано иное, алкенильные группы содержат 2-20 атомов углерода (например, 2-20 атомов углерода, 2-10 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 2-4 атома углерода и 2-3 углеродных атома). Примеры включают, но не ограничиваются этим, винил, аллил и т.п.

[0024] Термин "алкинил" означает линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную тройную связь sp. Если не указано иное, алкинильная группа содержит 2-20 атомов углерода (например, 2-20 атомов углерода, 2-10 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 2-4 атома углерода и 2-3 углеродных атома). Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил и т.п.

[0025] Термин "карбоциклический" относится к кольцевой системе, образованной только атомами углерода и водорода. Если не указано иное, в данном описании карбоцикл используется как синоним терминам "неароматический карбоцикл" или "циклоалифатический". В некоторых случаях, термин может быть использован в выражении "ароматический карбоцикл", и в этом случае он относится к "арильной группе", как определено ниже.

[0026] Термин "циклоалифатический" (или "неароматический карбоцикл", "неароматический карбоциклил", "неароматический карбоциклический") относится к циклическому углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, циклоалифатическая группа может быть моноциклической, бициклической, трициклической, конденсированной, спиро- или мостиковой. В одном варианте осуществления термин "циклоалифатический" относится к моноциклическому С₃-С₁₂ углеводороду или бициклическому C₇-C₁₂ углеводороду. В некоторых вариантах осуществления любое отдельное кольцо в бициклической или трициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются ими, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Примеры алифатических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, норборнил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, и т.п.

[0027] Термин "циклоалифатический" также включает полициклические кольцевые системы, в которых неароматическое карбоциклическое кольцо, может быть "конденсировано" с одним или несколькими ароматическими или неароматическое карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, или их комбинации, если радикал или точка присоединения находится в неароматическом карбоциклическом кольце.

[0028] "Гетероцикл" (или "гетероциклил", или "гетероциклический), как используется в настоящем описании, относится к кольцевой системе, в которой один или несколько членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом, которое является полностью насыщенным или содержит одну или более единиц ненасыщенности, при этом оно не является ароматическим и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, в настоящем описании гетероцикл используется как синоним термина "неароматический гетероцикл". В некоторых случаях, термин может быть использован в выражении "ароматический гетероцикл", и в этом случае он относится к "гетероарильной группе", как определено ниже. Термин "гетероцикл" также включает конденсированные, спиро или мостиковые гетероциклические кольцевые системы. Если не указано иное, гетероцикл может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл имеет 3-18 членов в кольце, где один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы или азота, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. В других вариантах осуществления гетероцикл может быть моноциклом, имеющим 3-7 членов кольца (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома) или бициклом, имеющим 7-10 членов в кольце (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов). Примеры бициклических гетероциклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими: адамантанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил.

[0029] Как использовано в данном описании, термин "гетероцикл" также включает полициклические кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, или их комбинации, если радикал или точка присоединения находится в гетероциклическом кольце.

[0030] Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил и следующие бициклы: 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

[0031] Как используется в настоящем описании, термин "арил" (как в терминах "арильное кольцо" или "арильная группа"), используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как "аралкил", "аралкокси", "арилоксиалкил", означает карбоциклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, арильная группа может быть моноциклической, бициклической или трициклической и содержать 6-18 членов в кольце. Этот термин также включает полициклические кольцевые системы, в которых арильное кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, или их комбинации, если радикал или точка присоединения находится в арильном кольце. Примеры арильных колец включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, инданил, инденил, тетралин, флуоренил и антраценил.

[0032] Термин "аралкил" означает радикал, имеющий арильное кольцо, замещенное алкиленовой группой, в которой открытый конец алкиленовой группы позволяет аралкильному радикалу соединяться с другой частью соединения формулы IA или формулы IB. Алкиленовая группа означает двухвалентную неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную группу. Как используется в настоящем описании, термин «C_7-12аралкил" означает аралкильный радикал, где общее число атомов углерода в комбинированном арильном кольце и алкиленовой группе составляет от 7 до 12. Примеры "аралкила" включают, но не ограничиваются ими, фенильное кольцо, замещенное C_1-6алкиленовой группой, например, бензил и фенилэтил, и нафтильную группу, замещенную C_1-2алкиленовой группой.

[0033] Термин "гетероарил" (или "гетероароматический", или "гетероарильная группа", или "ароматический гетероцикл"), используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в системе имеет 3-7 членов кольца и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, гетероарильная кольцевая система может быть моноциклической, бициклической или трициклической и в общей сложности иметь от пяти до четырнадцати членов кольца. В одном варианте осуществления все кольца в гетероарильной системе являются ароматическими. Также в это определение включены гетероарильные радикалы, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, или их комбинациями, где радикал или точка присоединения находится на гетероарильном кольце. Бициклическая 6,5-гетероароматическая система в контексте данного изобретения, например, является шестичленным гетероароматическим кольцом, конденсированным со вторым пятичленным кольцом, где радикал или точка присоединения находится на шестичленном кольце.

[0034] Гетероарильные кольца включают, но не ограничиваются ими, следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазоли