Производные гетероарилсульфонамидов, их получение и применение для лечения человека

Производные гетероарилсульфонамидов, их получение и применение для лечения человека

Реферат

Настоящее изобретение касается производных гетероарилсульфонамидов, их получения и их применения для лечения человека, в качестве блокаторов Kv калиевых каналов и, в частности, каналов Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1.

Калиевые каналы представляют самое большое семейство ионных каналов в человеческом геноме, включающее примерно 80 генов (Tamargo et al., Cardiovasc. Res. 2004, 62:9-33). Эти калиевые каналы можно подразделить на 3 подсемейства: каналы, активируемые за счет потенциала или напряжения (K_v-каналы) и кальциевые (K_Ca-каналы), каналы внутреннего выпрямления (K_ir) и двухпоровые калиевые каналы (K_2p). Подсемейство потенциал-активируемых каналов в наибольшей степени представлено в организме человека и является почти повсеместно распространенным в возбудимых клетках (клетки сердца, нейроны, клетки поперечно-полосатых или гладких мышц) и невозбудимых клетках, таких как клетки поджелудочной железы, простаты, паращитовидной железы, и т.п. (см. обзор: Gutman G et al., Pharmacol. Rev. 2005, 57:473-508).

Главной функцией Kv калиевых каналов в возбудимых клетках является контроль остаточного потенциала мембраны и длительности потенциала действия (Nerbonne and Kass, Physiol. Rev. 2005, 85:1205-1253). Так, некоторые Kv каналы задействованы в подобном контроле как в предсердиях, так и в желудочках сердца. Каналы Kv4.3, связанные с субъединицами KChIP 2, образуют ток I_to, задействованный в преждевременной фазе реполяризации потенциала действия (PA); каналы KVLQT1/MinK и hERG участвуют в поздней фазе реполяризации PA (генерирующие, соответственно, токи I_Ks и I_Kr). Упомянутые выше каналы равномерно распределены между предсердиями и желудочками. При этом для двух других типов калиевых каналов характерно распределение только в предсердиях. Потенциал-зависимые калиевые каналы (K_v1.5) ответственны за ток I_Kur, а ацетилхолин-активируемые каналы внутреннего выпрямления (Kir3.1 и Kir3.4) ответственны за ток I_K-Ach.

Модификации мембранной электрической активности наблюдаются при многих патологиях, особенно при патологиях нарушения сердечного ритма. Среди последних серьезным нарушением ритма является фибрилляция предсердий (FA), соответствующая полностью десинхронизированной активности миоцитов предсердий, что приводит к прерывистой, быстрой и нерегулярной электрической активности. Причиной FA является появление электрических циркуляции повторного ввода в ткани предсердий (Miyasaka Y et al., Circulation 2006, 114:119-125). В настоящее время не существует анти-аритмического способа лечения предсердной стадии, направленного на уменьшение числа случаев FA; соответственно, медицина остро нуждается в таком способе (Page and Roden, Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4:899-910).

Наличие множества одновременно активируемых микроциркуляций повторного ввода объясняет беспорядочный характер электрической активности, которая наблюдается как при внутриполостных методах обследования, так и на электрокардиограммах. Такая ритмическая беспорядочность обычно возникает в патологическом предсердном миокарде с точки зрения электрофизиологии, рефракторные периоды которого слишком коротки и слишком неоднородны, и потому очень чувствительны к самым малым экстрасистолам.

Подобные аномалии составляют часть феномена перестройки миокарда, которая является следствием перегрузки давлением или растяжения, которые вызывают морфологические изменения (гипертрофия, расширение, фиброз), а также модификации в регуляции трансмембранных ионных токов, изменяющих электрофизиологические характеристики предсердных миоцитов.

Учитывая то, что каждый случай FA поддерживает или ухудшает этот механический или электрофизиологический процесс перестройки, следует понимать, что FA имеет большой потенциальный риск повторения, и что ее естественное развитие приводит к хроническому процессу. В противоположность этому, недавно были обнаружены FA фокального типа, происходящие в определенной точке, которая, как было обнаружено, почти всегда является продолжением предсердного миокарда в легочных венах.

Эти довольно редкие случаи FA носят довольно мономорфный характер, и во всяком случае - сравнимый с характером предсердных экстрасистол, инициирующих приступ, или наблюдаемый периодически между кризами. Во всех случаях последствием выпадения систолы предсердий является снижение скорости сердцебиения на 20-30% и более, в зависимости от того, насколько снижена скорость по отношению к базовому состоянию. В то же время наличие застоя крови в полостях предсердий, особенно в некоторых карманах, таких как ушко предсердия, объясняет риск тромбоэмболии. Тем не менее риск эмболии лишь частично обусловлен наличием одной лишь FA, поскольку застои в предсердиях имеют отношение также к повышению внутриполостного давления (систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка, порок клапана сердца или замещение клапана сердца).

Электрическая перестройка, таким образом, составляет основной субстрат для возникновения FA; она происходит из-за уменьшения активности кальциевых каналов L-типа, предоставляя возможность Kv1.5 калиевым каналам в полной мере выполнить свою реполяризующую роль за счет ультрабыстрого калиевого тока (Bhakta and Miller, Expert Opin. Ther. Targets 2007, 11:1161-1178). Последствием этого является резкое укорочение рефракторного периода, представляющее собой фактор запуска микроциркуляций возбуждения. Принимая во внимание, что Kv1.5 калиевые каналы функционально не экспрессируются в желудочковой фазе, блокатор таких каналов будет, таким образом, представлять собой оптимальный антиаритмический агент желудочковой фазы, не влияющий на желудочковую электрофизиологию. Его фармакологический эффект принимает форму удлинения рефракторного периода и, как следствие, уменьшения частоты микроциркуляций возбуждения. Целый ряд экспериментальных данных, полученных для продукта сравнения, подтверждает интерес к блокированию Kv1.5 как к терапевтической мишени (Gogelein et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2004, 370:183-192; Regan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324:322-330).

Быстрые изменения мембранного потенциала хорошо известны в возбудимых клетках, но медленные изменения потенциала наблюдаются во всех клетках, и они связаны с контролем клеточного цикла. Клеточный цикл является ключевым параметром в поведении клетки, который должен контролироваться и координироваться в целях развития, регенерации ткани и пролиферации клеток (Pardo, Physiology, 2004, 19:285-292; Blackistion et al., Cell Cycle, 2009, 8-21:3527-3536). Говоря вообще, блокировка калиевых каналов ведет к снижению пролиферации в физиологических моделях (например, в лимфоцитах) и патологических моделях (рак). Роль калиевых каналов в регуляции клеточного цикла была показана во многих типах клеток как физиологических, так и патологических (линии раковых клеток или опухоли), происходящих от человеческой меланомы, рака легких, лимфомы, мезотелиомы, гепатоцеллюлярной карциномы, лимфоцитов, моноцитов (см. обзор: Pardo et al., J. Membr. Biol, 2005, 205:115-124).

Употребленный ранее термин "Kv" обозначает семейство потенциал-зависимых калиевых каналов, и включает различные подсемейства (Kv1., Kv2., Kv3. и т.п.), куда входят в т.ч. каналы Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3 и др. "Блокатор Kv каналов" обозначает молекулу, которая снижает или блокирует K⁺-понный поток через канал.

В данном тексте термин "соли" обозначает соли соединений по настоящему изобретению, образованные добавлением кислоты или соли, в частности, минеральные соли, и, в частности, соли, образованные основаниями, например LiOH, KOH или NaOH, или соли, образованные кислотами, например HCl. Соли предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, т.е. они не токсичны для пациента, которому их вводят. Термин "фармацевтически приемлемый" относится к молекулам и композициям, не вызывающим побочное действие или аллергию, или иную нежелательную реакцию при введении животному или человеку. Используемый в данном тексте термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" включает все разбавители, добавки или эксципиенты, такие как консерванты, наполнители, вещества, улучшающие распадаемость, увлажняющие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты, антибактериальные и противогрибковые агенты, а также агенты, замедляющие кишечную и пищеварительную абсорбцию и резорбцию. Применение таких сред или переносчиков хорошо известно в данной области техники. Если агент не является химически несовместимым с производным гетероарилсульфонамидов, может быть рассмотрено его применение в фармацевтических композициях совместно с соединениями по настоящему изобретению. В контексте данного изобретения, термин "лечение", употребляемый в данном тексте, обозначает предотвращение или ингибирование возникновения или развития повреждения, к которому данный термин относится, или одного или более симптомов этого повреждения.

Целью настоящего изобретения являются производные гетероарилсульфонамидов, которые представляют собой блокаторы Kv калиевых каналов (в частности, каналов Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1), и их применение в клинической терапии.

Эти соединения имеют следующую общую формулу I:

где

R1 представляет собой один или более заместителей фенильного ядра X, выбранных из группы, включающей: водород, галоген (например F, Cl, Br), трифторметил, трифторметокси-группу, линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил, и линейную или разветвленную C₁-C₄ алкокси-группу,

n равно 0, 1 или 2,

A представляет собой кислород или серу,

D представляет собой -C(=O)-, -CH₂O- или -O-,

В представляет собой азот, если n=1 или 2, а D представляет собой -C(=O)-,

или же В представляет собой CH, если n=0, a D представляет собой -CH₂O-, или если n=1, и D представляет собой -O-,

R2 представляет собой водород, метил, атом фтора или хлора или метокси-группу,

HetAr представляет собой пиридил или хинолил, возможно, содержащие заместитель, например линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил, линейную или разветвленную C₁-C₄ алкокси-группу, галоген (например, F, Cl, Br) или трифторметил,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Сульфонамидная группа (-NH-SO₂HetAr) может быть расположена при фенильном ядре Y, при этом орто-, мета- или пара- положение занято группой D.

"Линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил" обозначает, в отношении настоящего изобретения, линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 4 атомов углерода, например такие группы, как: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

"Линейная или разветвленная C₁-C₄ алкокси-группа" обозначает, в отношении настоящего изобретения, линейную или разветвленную C₁-C₄ алкильную группу, раскрытую выше, присоединенную к остальной молекуле через атом кислорода, например такие группы, как: метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси-, изобутокси- и трет-бутокси-группа.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы I соответствуют следующей формуле (Ia):

где R1, R2, A, B, D, n и HetAr раскрыты выше,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы I или Ia являются соединениями, для которых:

R1 представляет собой один или более заместителей при фенильном ядре X, выбранных из группы, включающей: водород, галоген (например, F, Cl, Br), трифторметил, трифторметокси-группу, линейный или разветвленный C₁-C₄-алкил и метокси-группу,

n равно 1,

A представляет собой кислород или серу,

D представляет собой -C(=O)-или -O-,

B представляет собой азот, если D представляет собой -C(=O)-,

или же B представляет собой CH, если D представляет собой -O-,

R2 представляет собой водород,

HetAr представляет собой 2-пиридил или 8-хинолил, возможно, содержащие заместитель, например метил или трифторметил,

при этом сульфонамидная группа (-NH-SO₂HetAr), в частности, расположена при фенильном ядре Y, при этом орто-положение занято группой D,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы I или Ia представляют собой соединения, для которых:

R1 представляет собой один или более заместителей фенильной группы X, выбранный из группы, включающей: водород, галоген (например, F, Cl, Br), трифторметил, трифторметокси-группу, линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил и метокси-группу,

A представляет собой серу,

n равно 1,

D представляет собой -C(=O)-,

B представляет собой азот,

R2 представляет собой водород,

HetAr представляет собой 2-пиридил, возможно, содержащий заместитель, например метил или трифторметил,

при этом сульфонамидная группа (-NH-SO₂HetAr) расположена при фенильном ядре Y, при этом орто-положение занято группой D,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение касается соединений общей формулы I, отличающихся тем, что они выбраны из группы, включающей:

1) N-(2-(4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-сульфонамид,

2) N-(2-(4-(6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

3) N-(2-(4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

4) N-(2-(4-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-пиридин-2-сульфонамид гидрохлорид,

5) N-(2-(4-(4-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

6) N-(2-(4-(7-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

7) N-(2-(4-(5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)пиридин-2-сульфонамид,

8) N-(2-(4-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-сульфонамид,

9) N-(2-(4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-6-метилпиридин-2-сульфонамид дигидрохлорид,

10) N-(3-(4-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

11) N-(3-(4-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

12) N-(3-(4-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-6-метилпиридин-2-сульфонамид,

13) N-(4-(4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

14) N-(4-(4-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

15) N-(4-(4-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

16) N-(2-(4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-хинолин-8-сульфонамид,

17) N-(2-(4-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-хинолин-8-сульфонамид,

18) N-(2-(4-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)-хинолин-8-сульфонамид,

19) N-(2-(4-(6-(трифторметокси)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)хинолин-8-сульфонамид,

20) N-(2-(4-(4-метилбензо[d]тиазол-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбонил)-фенил)хинолин-8-сульфонамид,

21) N-(2-(1-(6-метилбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

22) N-(2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

23) N-(2-(1-(5-трет-бутилбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

24) N-(2-(1-(5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)пиридин-2-сульфонамид,

25) N-(2-(1-(бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)пиридин-2-сульфонамид,

26) N-(2-(1-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил-пиридин-2-сульфонамид,

27) N-(2-(1-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

28) N-(2-((1-(бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

29) N-(2-((1-(6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

30) N-(2-((1-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)фенил)пиридин-2-сульфонамид,

31) N-(2-((1-(4-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

32) N-(2-((1-(4-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

33) лития N-(2-(4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-пиридин-2-сульфонамид,

34) натрия N-(2-(4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-пиридин-2-сульфонамид, и

35) калия N-(2-(4-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-пиридин-2-сульфонамид.

Целью настоящего изобретения являются также фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы I.

Кроме того, настоящее изобретение касается соединений общей формулы I, а также их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение касается также соединений общей формулы I, a также их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в качестве блокаторов Kv калиевых каналов, в частности Kv1.5, Kv4.3 или Kv11.1 каналов.

Настоящее изобретение касается также соединений общей формулы I, a также их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых требуются блокаторы Kv калиевых каналов, в частности каналов Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1.

Настоящее изобретение касается также соединений общей формулы I, a также их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики фибрилляции предсердий, нарушений сердечного ритма предсердий и/или желудочков и патологий, при которых клеточный цикл и/или клеточная пролиферация и/или регенерация нарушены (рак, хроническое воспаление).

Под "нарушением" подразумевается ухудшение, по сравнению с исходным состоянием.

Настоящее изобретение охватывает также фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат в качестве активной субстанции соединение общей формулы I или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение касается также фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит соединение общей формулы I или одну из его фармацевтически приемлемых солей в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить орально, сублингвально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, местно или ректально. В этом случае активный компонент можно вводить животным или человеку в форме дозированных единиц, смешанных с традиционными фармацевтическими носителями. Подходящие дозированные лекарственные формы включают формы для орального введения, например таблетки, капсулы, порошки, гранулы, а также растворы и суспензии для орального введения, формы для сублингвального введения и приема внутрь, формы для подкожного, местного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного введения, и формы для ректального введения. Лекарственные формы, подходящие для выбранного способа введения, хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны, например, в следующем источнике: Remington, The science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, Mack Publishing Company.

Дозировки соединения формулы I в композициях по настоящему изобретению можно подбирать, получая такое количество действующего вещества, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического отклика для композиции, при определенном способе введения. Эффективная доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от многочисленных параметров, например, таких, как выбранный способ введения, вес, возраст, пол, природа патологии и чувствительность индивидуума, которому требуется лечение. Соответственно, следует определить оптимальную дозировку в соответствии с параметрами, которые были расценены как значимые специалистом в данной области.

Настоящее изобретение также охватывает способы химического получения соединений общей формулы I, в частности, раскрытые ниже.

СИНТЕЗ

Соединения по настоящему изобретению можно получать способами синтеза, описанными ниже, или способами синтеза, известными специалисту в данной области техники.

Способ 1 (где B=N)

Данный способ синтеза соединений общей формулы I с В=N (Фиг.1) характеризуется нижеследующими последовательными стадиями.

(a1) Производное общей формулы II, где R1, A и n таковы, как определено в общей формуле I, конденсируют

с производным N-карбоксиантранилового ангидрида XV, для которого R2 таков, как определено в общей формуле I, в присутствии основания, например DMAP, в частности, в смеси растворителей, например THF и DMF.

(a2) Полученный промежуточный продукт III

затем конденсируют с сульфонилхлоридом общей формулы IV, где HetAr таков, как определено в общей формулы I

в присутствии основания, такого как пиридин, в частности, в растворителе, таком как дихлорметан.

(a3) Соединение формулы I, полученное на предыдущей стадии (a2), можно перевести в соль в присутствии фармацевтически приемлемого основания или кислоты, с получением фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I.

Способ 2 (где B=N)

Данный способ синтеза соединения общей формулы I с B=N (Фиг.2) характеризуется нижеследующими последовательными стадиями.

(b1) Производное общей формулы V, для которого R3 представляет собой линейный или разветвленный C1-C4 алкил, например метил или этил, a R2 таков, как определено в общей формуле I, конденсируют

с сульфонилхлоридом общей формулы IV, для которого HetAr таков, как определено в общей формуле I,

в присутствии основания, например, пиридина, в частности, в растворителе, таком как дихлорметан.

(b2) Полученное таким образом соединение VI

омыляют, например, в присутствии основания, такого как поташ, в частности, в растворителе, например в этаноле, с получением соединения VII.

(b3) Последнее соединение конденсируют с указанным выше промежуточным продуктом II, с получением соединения формулы I, в определенных условиях реакции, например в присутствии TBTU и Et₃N в растворителе, например, в ацетонитриле.

(b4) Соединение формулы I, полученное на предыдущей стадии (b3), можно перевести в соль в присутствии фармацевтически приемлемого основания или кислоты, с получением фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I.

Способ 3 (где В=СН)

Данный способ синтеза соединения общей формулы I, где B=CH (Фиг.3), отличается тем, что он включает нижеследующие последовательные стадии:

(c1) Производное общей формулы VIII, где R2 таков, как определено в общей формуле I, конденсируют

с производным общей формулы IX, где D и n таковы, как определено в общей формуле I, а B представляет собой CH,

в определенных условиях реакции, например, в условиях конденсации Мицунобу, в присутствии трифенилфосфина, диэтилазодикарбоксилата в THF.

(c2) Полученное таким образом промежуточное соединение Х

затем восстанавливают, в определенных условиях реакции, например в присутствии палладия на углероде в атмосфере водорода, в растворителе, таком как этанол, что позволяет выделить промежуточный продукт XI.

(c3) Последний конденсируют с сульфонилхлоридом общей формулы IV, где HetAr таков, как определено в общей формуле I, в присутствии основания, например пиридина, в частности, в растворителе, например дихлорметане, с получением промежуточного продукта XII.

(c4) Амидную группу последнего гидролизуют, в частности, в присутствии трифторуксусной кислоты, в частности, в растворителе, например дихлорметане, с получением промежуточного продукта XIII.

(c5) Соединение XIII затем конденсируют с промежуточным продуктом XIV, где R1 и A таковы, как определено в общей формуле I,

в определенных условиях реакции, например в присутствии бикарбоната натрия, в смеси растворителей, такой как этанол и вода, с получением соединения общей формулы I.

(c6) Соединение формулы I, полученное на предыдущей стадии (c5), можно перевести в соль, в присутствии фармацевтически приемлемых основания или кислоты с получением фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I.

Промежуточные продукты и конечные соединения можно по желанию очищать, используя один или более способов очистки, выбранных из группы, включающей экстракцию, фильтрацию, хроматографию на силикагеле, нормально- или обращенно-фазную препаративную HPLC или кристаллизацию.

Исходные вещества, применяемые в способах, описанных выше, являются коммерчески доступными или легко могут быть получены специалистом в данной области техники способами, описанными в литературе.

Приведенные ниже примеры наглядно представляют настоящее изобретение, не ограничивая его объем.

Элементный анализ, а также масс-спектры и ЯМР подтверждают структуры соединений.

ПРИМЕРЫ

А) ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ

Промежуточные продукты 1:

a) 6-Фтор-бензооксазол-2-тиол (1a)

2-амино-5-фтор-фенол (10 г, 79 ммоль) вносят в присутствии O-этилкабонодитиоата калия (27.7 г, 173 ммоль) в 100 мл этанола, выдерживают в течение ночи с обратным холодильником. После доведения до сухого состояния остаток растирают в растворе 1н. HCl, фильтруют и затем промывают с помощью 1н. HCl. После высушивания в вакууме выделяют 13.8 г твердого осадка (количественный выход).

b) 5-трет-Бутил-бензооксазол-2-тиол (1b)

Промежуточный продукт 1b (твердое вещество) получают из 2-амино-4-трет-бутил-фенола способом, описанным для промежуточного продукта 1a (выход 94%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:90-10, Rf=0.83.

c) 7-Хлор-бензотиазол-2-тиол (1c)

Промежуточный продукт 1c (твердое вещество) получают из 3-хлор-2-фтор-фениламина способом, описанным для промежуточного продукта 1a, с помощью DMF с обратным холодильником (количественный выход). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.70.

d) 5-Трифторметил-бензотиазол-2-тиол (1d)

Промежуточный продукт 1d (твердое вещество) получают из 2-бром-5-трифторметил-фениламина с использованием DMF в качестве растворителя способом, описанным для промежуточного продукта 1a (выход 28%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.73.

e) 6-Бром-бензотиазол-2-тиол (1e)

Промежуточный продукт 1e (твердое вещество) получают из 4-бром-2-фтор-фениламин способом, описанным для промежуточного продукта 1a (количественный выход). ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.75.

f) 6-Метил-бензооксазол-2-тиол (1f)

8 г (65 ммоль) 2-амино-5-метил-фенола вносят в присутствии поташа (4.37 г, 78 ммоль) в смесь 100 мл CS₂ и 150 мл EtOH и нагревают при 100°C в течение 8 ч. После доведения до сухого состояния остаток растворяют в воде и экстрагируют с помощью AcOEt, и после осушения органические слои выпаривают досуха. Остаток растворяют в Et₂O, полученные кристаллы фильтруют и затем промывают петролейным эфиром. Выделяют 10 г бежевых кристаллов (выход: 94%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH: 95-5, Rf=0.75.

g) 5-Хлор-бензооксазол-2-тиол (1g).

Промежуточный продукт 1g (твердое вещество) получают из 2-амино-4-хлор-фенола способом, описанным для промежуточного продукта 1f (выход: 46%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, петролейный эфир - AcOEt:50-50, Rf=0.70.

Промежуточные продукты 2:

a) 2-Хлор-6-фтор-бензотиазол (2a)

0.5 г (2.97 ммоль) 6-фтор-бензотиазол-2-иламина вносят в присутствии изоамилнитрита (0.52 г, 4.46 ммоль) и CuCl₂*2H₂O (0.61 г, 0.57 ммоль) в 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревают при 65°C в течение 3 ч и затем доводят до сухого состояния; остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органические слои высушивают, а затем выпаривают, и полученный остаток очищают с помощью флэш-хромтаграфии на силикагеле (CH₂Cl₂-AcOEt, градиент от 100-0 до 97-3 в течение 30 мин). Получают 0.36 г твердого вещества (выход 64%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.84.

b) 2-Хлор-4-метил-бензотиазол (2b)

Промежуточный продукт 2b (твердое вещество) получают из 4-метил-бензотиазол-2-иламина способом, описанным для промежуточного продукта 2a (выход: 89%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.83.

c) 2-Хлор-4-метокси-бензотиазол (2c)

Промежуточный продукт 2c (твердое вещество) получают из 4-метокси-бензотиазол-2-иламина способом, описанным для промежуточного продукта 2a (выход: 47%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, петролейный эфир - AcOEt:70-30, Rf=0.77.

d) 6-Бром-2-хлор-бензотиазол (2d)

Промежуточный продукт 2d (твердое вещество) получают из 6-бром-бензотиазол-2-иламина способом, описанным для промежуточного продукта 2a (выход: 75%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MEOH:95-5, Rf=0.83.

e) 2-Хлор-6-метил-бензооксазол (2e)

Промежуточный продукт 1f вносят при 0°C в 1.76 мл тионилхлорида. Вливают 0.47 мл DMF по каплям таким образом, чтобы выдерживать реакционную смесь при 0°C, после чего перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. После выпаривания в вакууме среду растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органические слои высушивают и доводят до сухого состояния. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хромтаграфии на силикагеле (петролейный эфир - AcOEt, градиент от 100-0 до 80-20 в течение 20 мин). Получают 0.66 г масла (выход 65%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:90-10, Rf=0.80.

f) 2,6-Дихлор-бензооксазол (2f)

Промежуточный продукт 2f (твердое вещество) получают из 6-хлор-бензооксазол-2-тиола способом, описанным для промежуточного продукта 2e (выход: 42%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, AcOEt, Rf=0.87.

g) 5-трет-Бутил-2-хлор-бензооксазол (2g)

Промежуточный продукт 2g (масло) получают из промежуточного продукта 1b способом, описанным для промежуточного продукта 2e (выход: 42%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, петролейный эфир - AcOEt:50-50, Rf=0.76.

h) 2,5-Дихлор-бензооксазол (2h)

Промежуточный продукт 2h (твердое вещество) получают из промежуточного продукта 1g способом, описанным для промежуточного продукта 2e (выход: количественный). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, петролейный эфир - AcOEt:50-50, Rf=0.68.

i) 2-Бром-6-(трифторметокси)бензо[d]тиазол (2i)

Промежуточный продукт 2i (твердое вещество) получают из 2-амино-6-(трифторметокси)бензотиазола способом, описанным для промежуточного продукта 2a, с помощью CuBr₂ (выход: 90%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.93.

Промежуточные продукты 3:

a) 6-Фтор-2-пиперазин-1-ил-бензооксазол (3a)

Промежуточный продукт 1a (9 г, 53.2 ммоль) вносят в присутствии пиперазина (22.91 г, 266 ммоль) в 45 мл бутанола и обрабатывают микроволнами при 180°C в течение 40 мин. После образования сухого остатка массу разводят в воде и экстрагируют этилацетатом. Органические слои высушивают и затем выпаривают, и полученный остаток очищают с помощью флэш-хромтаграфии на силикагеле (CH₂Cl₂-MeOH, градиент от 98-2 до 80-20 в течение 20 мин). Получают 2.73 г коричневого масла (выход 23%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:90-10, Rf=0.11.

b) 6-Хлор-2-пиперазин-1-ил-бензооксазол (3b)

Промежуточный продукт 3b (масло) получают из 6-хлор-2-бензоксазол-2-тиола способом, описанным для промежуточного продукта 3a (выход: 92%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:90-10, Rf=0.11.

c) 7-Хлор-2-пиперазин-1-ил-бензотиазол (3c)

Промежуточный продукт 3c (твердое вещество) получают из промежуточного продукта 1c способом, описанным для промежуточного продукта 3a (выход: 79%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:90-10, Rf=0.15.

d) 2-Пиперазин-1-ил-5-трифторметил-бензотиазол (3d)

Промежуточный продукт 3d (твердое вещество) получают из промежуточного продукта 1d способом, описанным для промежуточного продукта 3a (выход: 91%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.20.

e) 6-Фтор-2-пиперазин-1-ил-бензотиазол (3e)

Пиперазин (0.33 г, 3.84 ммоль) вносят в 6 мл этанола, добавляют бикарбонат натрия (0.56 г, 6.72 ммоль), разведенный в 8 мл воды, и затем приливают по каплям 0.36 г (1.92 ммоль) промежуточного продукта 2a, разведенного в 8 мл этанола. Реакционную смесь нагревают при температуре флегмы в течение ночи и затем доводят до сухого состояния. После экстракции этилацетатом органические слои выпаривают, и полученный остаток очищают с помощью флэш-хромтаграфии на силикагеле (CH₂Cl₂-MeOH, градиент от 100-0 до 90-10, в течение 45 мин). Получают 0.39 г твердого вещества (выход 86%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.05.

f) 6-Бром-2-пиперазин-1-ил-бензотиазол (3f)

Промежуточный продукт 3f (твердое вещество) получают из промежуточного продукта 2d способом, описанным для промежуточного продукта 3e (выход: 92%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.14.

g) 6-Хлор-2-пиперазин-1-ил-бензотиазол (3g)

Промежуточный продукт 3g (твердое вещество) получают из 2,6-дихлор-1,3-бензотиазола способом, описанным для промежуточного продукта 3e (выход: 84%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:90-10, Rf=0.23:

h) 4-Метил-2-пиперазин-1-ил-бензотиазол (3h)

Промежуточный продукт 3h (твердое вещество) получают из промежуточного продукта 2b способом, описанным для промежуточного продукта 3e (выход: 79%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-AcOEt:95-5, Rf=0.05.

i) 2-(Пиперазин-1-ил)-6-(трифторметокси)бензотиазол (3i)

Промежуточный продукт 3i (твердое вещество) получают из промежуточного продукта 2i способом, описанным для промежуточного продукта 3e (выход: 88%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.22.

j) 2-[1,4]Диазепан-1-ил-4-метил-бензотиазол (3j)

Промежуточный продукт 3j (масло) получают из промежуточного продукта 2b и [1,4]диазепана способом, описанным для промежуточного продукта 3e (выход: 83%). ТСХ: силикагель 60 F 254 Merck, CH₂Cl₂-MeOH:95-5, Rf=0.10.

Промежуточные продукты 4:

a) 5-Трифторметил-пиридин-2-сульфонилхлорид (4a)

0.8 г (4.47 ммоль) 5-трифторметил-пиридин-2-тиола вносят при -8°C в 16 мл H₂SO₄. Осторожно приливают 16.96 мл (35.7 ммоль) 13% раствора гипохлорита натрия таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 5°C. Эту смесь затем перемешивают в течение 45 мин, разводят в воде, после чего экстрагируют с помощью AcOEt. После высушивания и последующего доведения до сухого состояния органических слоев выделяют масло (выход: 79%) и используют в таком виде в последующих реакциях.

b) Пиридин-2-сульфонилхлорид (4b)

Промежуточный продукт 4b (масло) получают из пиридин-2-тиола способом, описанным для 4a (выход: 96%).

c) 6-Метилпиридин-2-сульфонилхлорид (4c)

Пр