Биорассасывающиеся полимерные композиции, способы их обработки и изготовленные из них медицинские устройства

Биорассасывающиеся полимерные композиции, способы их обработки и изготовленные из них медицинские устройства

Реферат

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к области биорассасывающихся полимеров и, в частности, к биорассасывающимся полимерным смесям, которые можно использовать для получения медицинских устройств.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Биорассасывающиеся полимеры и изготовленные из таких полимеров медицинские устройства хорошо известны специалистам в данной обрасти. Стандартные биорассасывающиеся полимеры включают полимолочную кислоту, поли(п-диоксанон), полигликолевую кислоту, сополимеры лактида, гликолида, п-диоксанона, триметиленкарбоната, ε-капролактона в различных комбинациях и т.п. Химическую структуру биорассасывающихся полимеров выбирают таким образом, чтобы обеспечить их разложение in vivo с сопутствующим метаболизмом или расщеплением иного типа, например, путем гидролиза, и выведение из тела пациента. Преимущества использования имплантируемых медицинских устройств, изготовленных из биорассасывающихся полимеров, включают, например, устранение потребности в дополнительных хирургических вмешательствах для удаления имплантата после выполнения им своей функции. В идеале при необходимости обеспечения «временного присутствия» имплантата может быть обеспечена поддержка ткани до ее заживления.

Иногда в качестве биорассасывающихся полимеров, используемых для получения медицинских устройств, применяли полимерные смеси биорассасывающихся полимеров и сополимеров, созданные для придания конкретных характеристик и свойств производимым медицинским устройствам, включая скорость биорассасывания, сохранение прочности на разрыв, стабильность размеров и т.п.

Существует множество стандартных способов, используемых при получении медицинских устройств из биорассасывающихся полимеров и полимерных смесей. Способы включают литье под давлением, формование окунанием в раствор, экструзию, механическую обработку, резку, а также различные комбинации и эквиваленты. Особенно полезный и широко распространенный способ получения таких устройств представляет собой горячее формование с использованием стандартных способов литья под давлением. Специалистам в данной области известно, что способы получения, такие как горячее литье под давлением, могут приводить к получению литых изделий с низкими свойствами, особенно, например, с неприемлемой стабильностью размеров, механическими свойствами и сохранением механических свойств со временем после имплантации устройства. Существует ряд причин пониженной стабильности размеров. Они включают наличие остаточных напряжений, созданных в процессе получения. Другая причина заключается в слишком низкой температуре стеклования по меньшей мере одного полимерного компонента, особенно если полимерный компонент плохо кристаллизуется после литья.

Следовательно, в данной области существует потребность в разработке новых биорассасывающихся полимерных смесей, которые можно использовать в способах горячего литья под давлением и других стандартных способах для получения биорассасывающихся медицинских устройств с улучшенным сохранением прочности на разрыв, отличной биорассасываемостью, улучшенными механическими свойствами, такими как жесткость и прочность, удобством получения и улучшенной стабильностью размеров.

Известно, что при использовании способов горячего литья под давлением технологические условия и элементы конструкции, снижающие напряжение сдвига при заполнении полости, как правило, помогают уменьшить индуцируемые течением остаточные напряжения. Аналогичным образом данные условия, помогающие повысить эффективность заполнения формы и однородность ее охлаждения, как правило, также приводят к уменьшению индуцируемых нагревом остаточных напряжений. Часто оказывается очень сложным, если не почти невозможным, полностью устранить остаточное напряжение в изделиях, полученных литьем под давлением. Используемые для этого подходы включают: (1) попытку кристаллизовать изделие еще во время его нахождения в форме для повышения механической жесткости для сопротивления искажениям; и (2) использование смол с высокой температурой стеклования (T_g).

Последний случай относится к ситуации, при которой подвижность полимерной цепи достигается только при значительно более высоких температурах, защищая тем самым изделие при умеренных температурах таким образом, чтобы изделие могло выдержать стерилизацию окисью этилена, перевозку и хранение. Материалы, обладающие высокими температурами стеклования, не всегда могут обладать и другими необходимыми характеристиками, такими как рассасываемость. Считается, что остаточные напряжения являются основной причиной усадки и коробления изделий. Коробление или искажение изделий может происходить при их извлечении из формы во время технологического цикла литья под давлением или в результате воздействия высоких температур в процессе нормального хранения или перевозки продукта.

Ранее в данной области предпринимались попытки решения проблемы недостаточной стабильности размеров медицинских устройств, образованных способом горячего формования из расплава смесей биорассасывающихся полимеров. В патенте США № 4646741, автор Smith, описана смесь из расплава лактид/гликолидного сополимера и поли(п-диоксанона), используемая для изготовления хирургических зажимов и двухэлементных скоб. Описанные в патенте Smith смеси из расплава позволяют получить литые изделия, обладающие стабильностью размеров. В патенте Smith требуется, чтобы количество поли(п-диоксанона) в смеси было больше 25% вес., и не рекомендуется использовать меньшие количества. Описанные в патенте Smith полимерные смеси имеют недостатки, связанные с их использованием для получения медицинских устройств, включая: ограниченную жесткость или модуль Юнга, более короткий период сохранения механических свойств после имплантации, большую чувствительность к влаге, ограничивающую доступное время открытого хранения во время получения, и, хотя это трудно характеризовать количественно, более сложный процесс горячего формования.

Как указано выше, считается, что остаточные напряжения являются основной причиной усадки и коробления изделий. Известно, что индуцируемые течением остаточные напряжения могут оказывать влияние на свойства полимерного медицинского изделия, изготавливаемого горячим формованием. Свободные от напряжения длинноцепочечные полимерные молекулы склонны принимать равновесную конформацию статистического клубка при температурах выше температуры плавления (т.е. в расплавленном состоянии). В процессе термообработки (например, литья под давлением) молекулы ориентируются в направлении потока по мере вытягивания полимера под воздействием сдвиговых напряжений. Отверждение расплава обычно происходит до полной релаксации полимерных молекул в равновесное состояние, что приводит к замораживанию частичной молекулярной ориентации в отформованном изделии. Данный тип замороженного, напряженного состояния часто называют остаточным напряжением, индуцированным течением. Растянутая молекулярная структура приводит к анизотропной неоднородной усадке и механическим свойствам в направлении, параллельном и перпендикулярном направлению течения.

Охлаждение также может привести к остаточным напряжениям. Например, вариация скорости охлаждения от стенки формы к ее центру могут приводить к появлению термоиндуцированного остаточного напряжения. Более того, несбалансированность скоростей охлаждения двух поверхностей может приводить к асимметричному термоиндуцированному остаточному напряжению. Такое несбалансированное охлаждение приводит к асимметричному распределению сжимающего усилия по изделию, что вызывает появление изгибающего механического момента, стремящегося покоробить изделие. Следовательно, для изделий с неоднородной толщиной или плохо охлаждаемыми областями возможно несбалансированное охлаждение и, таким образом, появление остаточных термических напряжений. Для умеренно сложных изделий распределение термоиндуцированного остаточного напряжения дополнительно усложняется из-за неоднородной толщины стенок, охлаждения формы и накладываемых ею ограничений.

Следует отметить, что общепринятый стандартный способ стерилизации представляет собой обработку газообразной окисью этилена в цикле процесса стерилизации. Рассасывающиеся полимерные устройства часто стерилизуют обработкой газообразной окисью этилена (ОЭ). Окись этилена может выступать в роли пластификатора лактид-гликолидных сополимеров и может немного понизить T_g; это может привести к «усадке» и/или «короблению» изделия, изготовленного литьем под давлением, особенно при обработке при температурах выше Tg. Данная проблема создает дополнительные сложности при обработке и использовании изделий при использовании лактид-гликолидных полимерных материалов для изготовления рассасываемых медицинских устройств. Следует отметить, что процесс стерилизации окисью этилена предполагает воздействие на изделие не только газообразной окисью этилена, но и повышенными температурами. Обычно это требует обработки при немного повышенных температурах. Поскольку окись этилена может выступать в качестве пластификатора для синтетических рассасывающихся полиэфиров, проблемы усадки и коробления и общей нестабильности размеров в его присутствии часто еще больше усугубляются.

Существует ряд технологических способов, стандартно используемых для снижения или полного устранения напряжений сдвига в ходе обработки. Технологические условия и элементы конструкции, позволяющие снизить напряжение сдвига при заполнении полости, помогают уменьшить индуцируемые течением остаточные напряжения. Полимерные изделия часто проходят термообработку (термический отжиг) для изменения их качественных характеристик. Целью термообработки является морфологическое созревание структуры, например, кристаллизация и/или релаксация напряжений. При успешном проведении термообработки полученное изделие может показывать лучшую стабильность размеров и может показывать большую механическую прочность.

Изделия, изготовленные литьем под давлением и извлеченные из машины для литья под давлением без искажений размеров или формы, могут быть плавно или резко охлаждены до комнатной температуры и могут иметь правильные размеры. Однако обычно в них все равно остаются напряжения, которые могут привести к искажению размеров или формы изделий при любом размораживании подвижности полимерных цепей. Как описано выше, это может произойти при повышении температуры или под воздействием пластификатора, такого как газообразная окись этилена. Для устранения данной потенциальной причины искажений формы или размеров изделий существует ряд стратегий; они включают (термический) отжиг.

Если изделие может быть пространственно ограничено, термический отжиг можно использовать с двумя целями: одна заключается в попытке снизить степень ориентации молекул в полимерных цепях, что также известно как снижение напряжений; а другая состоит в повышении степени кристалличности изделия для повышения механической жесткости для сопротивления искажениям.

Для некоторых легко кристаллизующихся полимеров может оказаться возможной кристаллизация изделия еще до извлечения его из формы, однако такая ситуация не является стандартной. В данном случае полость формы для литья не только выполняет функцию образования формы изделия, она также может сохранять форму изделия в процессе кристаллизации. Для более сложных в кристаллизации полимеров продолжительность цикла такой обработки становится недопустимо большой, и способ литья под давлением становится практически нецелесообразным. Таким образом, необходимо извлекать изделие из формы до завершения процесса развития морфологии полимера.

Изделия, изготовленные литьем под давлением из полукристаллических полимеров, часто можно отжечь с использованием термообработки для повышения степени кристалличности и завершения процесса развития морфологии полимера. Часто изделия требуют физического ограничения для того, чтобы предотвратить искажения, для таких целей и проводится обработка. После кристаллизации изделие имеет повышенную механическую жесткость для сопротивления искажениям в условиях, которые обычно приводят к искажениям. Часто создание подходящих физических ограничений оказывается сложным, поскольку это часто требует значительных трудозатрат и экономически обременительно.

Предпочтительно проводить отжиг извлеченного из формы изделия без необходимости физических ограничений; однако в процессе отжига часто происходит искажение изделия, что делает его непригодным для многих приложений.

В отрасли известна практика отжига изделий для снижения зафиксированных при литье напряжений с использованием термической релаксации. Необходимые для снятия напряжений продолжительность и температура обработки могут варьироваться, но часто отжиг должен проводиться при температуре ниже T_g во избежание серьезных искажений. Однако даже при этом условии результаты обработки могут существенно различаться. Еще сложнее снизить уровни напряжений, не вызывая искажений, в смолах с большей молекулярной массой. Снижение зафиксированных при литье напряжений с использованием термической релаксации в высокотекучих полиэфирах с низкой молекулярной массой значительно легче выполнить, чем в полиэфирах с большей молекулярной массой.

Что касается молекулярной массы полимерной смеси, большая молекулярная масса обычно приводит к более высоким уровням напряжений и требует более продолжительного периода времени/более высоких температур обработки для релаксации напряжений. При этом большая молекулярная масса часто необходима для достижения высоких механических свойств и биологических характеристик. Данная ситуация часто создает трудности для производителя медицинских устройств.

В идеале для обеспечения более высокой степени кристалличности для повышения механической жесткости с целью улучшения сопротивляемости искажениям или для снижения степени молекулярной ориентации для ослабления непосредственных причин возникновения искажений изделия следует термически обрабатывать (отжигать) при температуре, не приводящей к искажениям изделия. К сожалению, в связи с природой обычно используемых синтетических рассасывающихся полиэфиров данную обработку часто требуется проводить при температурах выше их температуры стеклования, где избежать искажений практически невозможно.

Например, ниже описаны устройства из полилактидного гомополимера или сополимера лактида и гликолида. При нагреве до или выше точки стеклования находящиеся в напряженном состоянии полимерные цепи в данных изделиях, изготовленных литьем под давлением, будут стремиться срелаксировать и вернуться в естественное состояние («статистические трехмерные клубки»). Внешне это проявится как коробление, усадка или общее искажение размеров изделия. Из-за данной потенциальной деформации при получении литых изделий на основе полилактида в промышленности существует общепринятая практика отказа от отжига при обработке. Такие отформованные изделия из полилактида имеют очень низкую степень кристалличности (если не являются аморфными или лишены кристалличности) и будут склонны к деформации при температурах, равных или превышающих соответствующие температуры стеклования. Благоприятной представляется возможность проведения отжига таких изделий для повышения степени кристалличности, чтобы придать им большую жесткость для сохранения стабильности размеров в условиях, обычно сопровождающих стерилизацию окисью этилена, транспортировку и хранение.

Существуют медицинские сферы применения, требующие от медицинского устройства значительной прочности на сжатие, как, например, в случае имплантируемой скобы или фиксатора. Очевидно, что для получения устройства, соответствующего таким требованиям, с меньшей площадью сечения полимер, из которого оно образовано, должен обладать высокой собственной жесткостью, чтобы фиксатор мог надлежащим образом выполнять свои функции в предполагаемой сфере применения.

Для достижения более высокой жесткости в смеси из расплава лактид/гликолидного сополимера и поли(п-диоксанона) необходимо свести к минимуму количество поли(п-диоксанона). В отличие от рекомендаций, изложенных в патенте Smith, было обнаружено, что можно получить высокую стабильность размеров для изделий, отлитых из смеси сополимера с высоким содержанием лактида и поли(п-диоксанона), в которой содержание поли(п-диоксанона) составляет менее 25% вес. Добавление поли(п-диоксанона) даже в данных малых количествах повышает способность к достижению стабильности размеров в готовом изделии.

Хотя такие полимерные смеси уже известны, в данной области существует постоянная потребность в создании новых полимерных рассасывающихся материалов, обеспечивающих медицинскому устройству улучшенные характеристики, включая жесткость, сохранение прочности в условиях in vivo (in situ), стабильность размеров, рассасываемость in vivo и удобство получения наряду с потребностью в создании новых медицинских устройств, изготовленных из таких полимерных материалов, а также новых способов получения медицинских устройств из таких полимерных материалов.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет новые биорассасывающиеся полимерные смеси, которые можно использовать в производственных процессах для получения новых рассасывающихся медицинских устройств и компонентов медицинских устройств с помощью способов формования из расплава, таких как литье под давлением, и других способов, причем устройства или компоненты обладают улучшенными механическими свойствами (такими как высокая жесткость и прочность на сжатие), отличной способностью сохранения прочности на разрыв, приемлемыми скоростями биорассасывания и высокой стабильностью размеров.

В соответствии с описанным выше настоящее изобретение раскрывает новую композицию на основе биорассасывающейся полимерной смеси. Полимерная смесь содержит первый биорассасывающийся полимер и второй биорассасывающийся полимер. Первый полимер содержит от приблизительно 76% вес. до приблизительно 92% вес. полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от приблизительно 100 мольных процентов до приблизительно 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от приблизительно 0 мольных процентов до приблизительно 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер представляет собой поли(п-диоксанон). Максимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси составляет приблизительно 24% вес., а минимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида и рассчитывается по следующему выражению:

Весовая доля поли(п-диоксанона)=(215,6212/мольная доля полимеризованного лактида)^2,7027 _.

Полимерная смесь обеспечивает стабильность размеров полученного из нее изделия.

Другим аспектом настоящего изобретения является термически обработанная композиция на основе биорассасывающейся полимерной смеси. Полимерная смесь содержит первый биорассасывающийся полимер и второй биорассасывающийся полимер. Первый полимер содержит от приблизительно 76% вес. до приблизительно 92% вес. полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от приблизительно 100 мольных процентов до приблизительно 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от приблизительно 0 мольных процентов до приблизительно 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер представляет собой поли(п-диоксанон). Максимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси составляет приблизительно 24% вес., а минимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида и рассчитывается по следующему выражению:

Весовая доля поли(п-диоксанона) = (215,6212/мольная доля полимеризованного лактида)^2,7027 _.

Термически обработанная полимерная смесь обеспечивает стабильность размеров полученного из нее изделия.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является новое биорассасывающееся медицинское устройство. Медицинское устройство имеет структуру. Медицинское устройство содержит биорассасывающуюся полимерную смесь, состоящую из первого биорассасывающегося полимера и второго биорассасывающегося полимера. Первый полимер содержит от приблизительно 76% вес. до приблизительно 92% вес. полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от приблизительно 100 мольных процентов до приблизительно 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от приблизительно 0 мольных процентов до приблизительно 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер представляет собой поли(п-диоксанон). Максимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси составляет приблизительно 24% вес., а минимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида и рассчитывается по следующему выражению:

Весовая доля поли(п-диоксанона) = (215,6212/мольная доля полимеризованного лактида)^2,7027 _.

Полимерная смесь обеспечивает стабильность размеров медицинского устройства.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения медицинского устройства. Способ включает стадии обработки биорассасывающейся полимерной смеси. Полимерная смесь содержит первый биорассасывающийся полимер и второй биорассасывающийся полимер. Первый полимер содержит от приблизительно 76% вес. до приблизительно 92% вес. полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от приблизительно 100 мольных процентов до приблизительно 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от приблизительно 0 мольных процентов до приблизительно 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер представляет собой поли(п-диоксанон). Максимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси составляет приблизительно 24% вес., а минимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида и рассчитывается по следующему выражению:

Весовая доля поли(п-диоксанона) = (215,6212/мольная доля полимеризованного лактида)^2,7027 _.

Из полимерной смеси образуется биорассасывающееся медицинское устройство. Полимерная смесь обеспечивает стабильность размеров полученного медицинского устройства.

Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают описанные выше медицинское устройство и способ, причем полимерная смесь проходит термическую обработку.

Данные и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными после изучения следующего описания и прилагаемых чертежей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ. 1 представлено полученное при помощи сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) изображение собранных поли(п-диоксаноновых) структур изделий, изготовленных литьем под давлением из полимерной смеси, содержащей 20% вес. поли(п-диоксанона) и 80% вес. сополимера лактида и гликолида, причем сополимер лактида и гликолида содержит 85 мольных процентов полимеризованного лактида и 15 мольных процентов полимеризованного гликолида.

На ФИГ. 2 представлено изображение имплантируемой скобы или фиксатора, иллюстрирующее настоящее изобретение, и показано устройство с малой площадью сечения.

На ФИГ. 3 представлено изображение устройства, показанного на ФИГ. 2, с указанием критических размеров указанного устройства.

На ФИГ. 4 представлен график, показывающий влияние изменения композиции материала литого медицинского изделия на сохранение прочности на разрыв (BSR) по результатам тестирования in vitro.

На ФИГ. 5 представлен график зависимости мольной доли полимеризованного лактида в лактид/гликолидном сополимерном компоненте от весовой доли поли(п-диоксанона); ограниченная кривыми область содержит новые полимерные композиции, составляющие предмет настоящего изобретения.

На ФИГ. 6a представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 8C (т.е. до отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6C, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с неприемлемым короблением после отжига.

На ФИГ. 6b представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 9C (аналогично фиксатору, показанному на ФИГ. 6a, но после отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6C, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с неприемлемым короблением после отжига.

На ФИГ. 7a представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 8D (т.е. до отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6D, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

На ФИГ. 7b представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 9D (аналогично фиксатору, показанному на ФИГ. 7a, но после отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6D, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

На ФИГ. 8a представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 8N (т.е. до отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6N, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

На ФИГ. 8b представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 9N (аналогично фиксатору, показанному на ФИГ. 8a, но после отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6N, из которого изготовлены отлитые под давлением изделия с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

На ФИГ. 9a представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 8S (т.е. до отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6S, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с неприемлемым короблением после отжига.

На ФИГ. 9b представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 9S (аналогично фиксатору, показанному на ФИГ. 9a, но после отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6S, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с неприемлемым короблением после отжига.

На ФИГ. 10a представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 8T (т.е. до отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6T, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

На ФИГ. 10b представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 9T (аналогично фиксатору, показанному на ФИГ. 10a, но после отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6T, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

На ФИГ. 11a представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 8X (т.е. до отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6X, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

На ФИГ. 11b представлена фотография отлитого под давлением фиксатора, представленного в ПРИМЕРЕ 9X (аналогично фиксатору, показанному на ФИГ. 11a, но после отжига), изготовленного из полимерной композиции, представленной в ПРИМЕРЕ 6X, из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

На ФИГ. 12 представлено изображение изделия в форме гантели для проведения испытания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Новые полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, изготовлены из биорассасывающихся полиэфирных полимеров и сополимеров. Один из компонентов смеси предпочтительно представляет собой либо поли(L(-)-лактид), либо лактид/гликолидный сополимер с высоким содержанием лактида. Другой компонент смеси представляет собой биорассасывающийся полимер поли(п-диоксанон).

Поли(L(-)-лактид) или лактид/гликолидный сополимер с высоким содержанием лактида производят стандартным образом. Предпочтительным является следующий способ получения: лактоновые мономеры вместе со спиртовым инициатором, подходящим катализатором и красителем (при необходимости) загружают в реактор с перемешиванием. После продувки для удаления кислорода реагенты нагревают в атмосфере азота при перемешивании для проведения полимеризации с раскрытием цикла. По истечении подходящего периода времени образованную смолу выгружают и нарезают на фрагменты соответствующего размера. Частицы смолы обрабатывают для удаления остатков летучих веществ с последующим хранением в вакууме. Мольные доли полимеризованного лактида и полимеризованного гликолида в полимере с высоким содержанием лактида, который можно использовать в новых смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, могут варьироваться для получения необходимых характеристик. Как правило, мольная доля полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида составляет от приблизительно 70 процентов до приблизительно 100 процентов, чаще - от приблизительно 80 процентов до приблизительно 90 процентов, а предпочтительно - от приблизительно 83 процентов до приблизительно 87 процентов. Когда доля полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида составляет 100 процентов, полимер представляет собой полилактид; для некоторых сфер хирургического применения предпочтительным является поли(L(-)-лактид). Как правило, мольная доля полимеризованного гликолида в полимере с высоким содержанием лактида составляет от приблизительно 0 процентов до приблизительно 30 процентов, чаще - от приблизительно 10 процентов до приблизительно 20 процентов, а предпочтительно - от приблизительно 13 процентов до приблизительно 17 процентов.

Поли(L(-)-лактидный) гомополимер или лактид/гликолидный сополимер с высоким содержанием лактида характеризуют с использованием химического анализа. Данные характеристики включают, без ограничений, характеристическую вязкость в диапазоне от приблизительно 0,80 до приблизительно 2,25 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,1 г/дл. По результатам анализа с использованием гель-проникающей хроматографии средневесовая молекулярная масса полимеров находится в диапазоне приблизительно от 35 000 до 120 000 Дальтон. Следует понимать, что можно применять, а для определенных приложений и желательны к применению, смолы с большей молекулярной массой при условии, что оборудование, используемое для приготовления смеси и для образования медицинского устройства, способно работать с расплавами с вязкостью, характерной для данных высоких молекулярных масс. Например, в некоторых приложениях для получения медицинских устройств с определенными характеристиками, например, такими как большая прочность, может потребоваться применение смолы с характеристической вязкостью 2,5 дл/г. По результатам анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии температура стеклования полимеров находится в диапазоне от 20 до 65°C, а фазовый переход плавления происходит при температурах от приблизительно 120 до 180°C. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса подтвердил, что сополимерная смола представляет собой статистический сополимер L(-)-лактида и гликолида. Рентгеноструктурный анализ показал степень кристалличности приблизительно от 20 до 45 процентов.

Следует понимать, что компонент смеси, представляющий собой полилактидный гомополимер или лактид/гликолидный сополимер с высоким содержанием лактида, может быть основан на лактидном мономере в LL-конфигурации, т.е. L(-)-лактиде. Однако можно использовать и другие стереохимические изомеры, при условии что полимерный компонент на основе лактида в готовом устройстве показывает достаточную степень кристалличности для обеспечения стабильности размеров. Таким образом, вместо поли(L(-)-лактида) можно использовать гомополимер поли(D(+)-лактид) на основе DD-конфигурации мономера. Лактид/гликолидный сополимерный компонент может быть полностью основан на DD-изомере или может содержать смеси DD-изомера и LL-изомера при условии удовлетворения требований к степени кристалличности в готовом устройстве. Также в небольших количествах можно использовать мезо-лактид, DL-изомер, однако также при условии удовлетворения требований к степени кристалличности готового устройства.

Поли(п-диоксаноновый) полимер, который можно использовать в новых полимерных смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, производят стандартным способом. Предпочтительным является следующий способ получения такого полимера: лактоновый мономер вместе со спиртовым инициатором, подходящим катализатором и красителем (при необходимости) загружают в реактор с перемешиванием. Краситель должен быть разрешен к клиническому использованию; данные красители включают D&C Violet № 2 и D&C Blue № 6. После продувки для удаления кислорода реагенты нагревают в атмосфере азота с перемешиванием для проведения полимеризации с раскрытием цикла. По истечении подходящего времени образованную смолу выгружают в соответствующие емкости и дополнительно проводят полимеризацию в условиях, известных как «твердофазная» полимеризация. Альтернативный способ может включать полимеризацию в расплаве. По завершении данного реакционного периода полимерную смолу нарезают на фрагменты соответствующего размера. Частицы смолы обрабатывают для удаления остатков летучих веществ, удаляя непрореагировавший мономер, с последующим хранением в вакууме. Полидиоксаноновые полимеры, которые можно использовать в смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, имеют характеристическую вязкость по меньшей мере приблизительно 0,80 дл/г при измерении при температуре 25°C и концентрации 0,1 г/дл. Полидиоксаноновые полимеры, особенно предпочтительные для использования в смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, имеют следующие характеристики: данные характеристики должны включать, без ограничений, характеристическую вязкость в диапазоне от приблизительно 0,80 до приблизительно 2,30 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,1 г/дл. По результатам анализа с использованием гель-проникающей хроматографии средневесовая молекулярная масса полимеров находится в диапазоне приблизительно от 35 000 до 120 000 Дальтон. Следует понимать, что можно применять, а для определенных приложений и желательны к применению, смолы с большей молекулярной массой при условии, что оборудование, используемое для приготовления смеси и для образования медицинского устройства, способно работать с расплавами с вязкостью, характерной для данных высоких молекулярных масс. Например, в некоторых приложениях для получения медицинских устройств с определенными характеристиками, например, такими как большая прочность, может потребоваться применение смолы с характеристической вязкостью 2,5 дл/г. По результатам анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии температура стеклования полимеров находится в диапазоне от -15 до -8°C, а фазовый переход плавления происходит при температуре от приблизительно 100 до 107°C. Анализ