Синтез и противораковая активность производных арил и гетероарилхинолинов

Синтез и противораковая активность производных арил и гетероарилхинолинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СВЕДЕНИЯ О РОДСТВЕННЫХ ЗАЯВКАХ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США с серийным №61/364760, поданной 15 июля 2010 г., которая включена в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в целом относится к производным и аналогам арил- и гетероарил-хинолинов и более конкретно к синтезу и применению производных и аналогов арил- и гетероарил-хинолинов, обладающих противораковой активностью.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ранее был синтезирован и идентифицирован ряд замещенных 2-фенилхинолин-4-онов (2-PQ) в качестве новых противораковых агентов. В процессе установления структурно-функциональной взаимосвязи (SAR) было обнаружено, что многие из этих соединений обладали сильно выраженной цитотоксичностью. Недавно при проведении оценки in vivo ряда 2-PQ с сильно выраженной цитотоксичностью превосходная противоопухолевая активность была идентифицирована у 2-(2-фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-она (СНМ-2133) и его фосфатного производного (СНМ-2133-Р) (ФИГ. 1). См. работы WO 2008/070176 A1 и Yu-Hsun Chang et al. (2009) "Design and Synthesis of 2-(3-Benzo[b]thienyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-one Analogues as Potent Antitumor Agents that Inhibit Tubulin Assembly" J. Med. Chem. 52, 4883-4891, каждая из которых включена в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Необходимость в открытии более сильнодействующих противораковых соединений все еще существует.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемым соли, пролекарству, сольвату или метаболиту,

где

R представляет собой водород, Р(=O)(ОН)₂, Р(=O)(O(С₁-С₁₈)алкилен-(С₆-С₂₀)арил)₂, Р(=O)(ОН)(ОМ), Р(=O)(ОМ)₂, Р(=O)(O₂M), S(=O)(OH)₂, S(=О)(О(С₁-С₁₈)алкилен(С₆-С₂₀)арил)₂, S(=O)(OH)(OM), S(=O)(OM)₂;

М представляет собой моновалентный и двухвалентный (например, Mg, Са) ион металла или ион алкиламмония (например, N^⊕R);

W представляет собой (С₆-С₂₀)арил, (С₆-С₂₀)гетероарил, (С₁-С₁₈)алкил-(С₆-С₂₀)арил, (С₁-С₁₈)алкил(С₆-С₂₀)гетероарил, гидрокси(С₆-С₂₀)арил, гидрокси-(С₆-С₂₀)гетероарил, (С₁-С₁₈)алкокси(С₆-С₂₀)арил, (С₁-С₁₈)алкокси(С₆-С₂₀)гетероарил, (С₁-С₁₈)алкилендиокси(С₆-С₂₀)арил, (С₁-С₁₈)алкилендиокси(С₆-С₂₀)гетероарил, галогено(С₆-С₂₀)арил, галогено(С₆-С₂₀)гетероарил, (С₁-С₁₈)алкиламино(С₆-С₂₀)арил, (С₁-С₁₈)алкиламино(С₆-С₂₀)гетероарил, (С₁-С₁₈)циклоалкиламино(С₆-С₂₀)арил или (С₁-С₁₈)циклоалкиламино(С₆-С₂₀)гетероарил и их заместители OR₈;

R₅ представляет собой (С₁-С₁₈)алкокси, водород, гидроксил, О-(С₁-С₁₈)алкил(С₆-С₂₀)арил, галогено или OR₈, или R₅ и R₆ представляют собой (С₁-С₁₈)диокси при условии, что R₇ представляет собой водород;

R₆ представляет собой гидроксил, О-(С₁-С₁₈)алкил(С₆-С₂₀)арил, галогено, OR₈, (С₁-С₁₈)алкокси, (С₁-С₁₈)алкиламино или (С₁-С₁₈)циклоалкиламино, или R₆ и R₇ представляют собой (С₁-С₁₈)диокси при условии, что R₅ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород, галогено или OR₈, гидроксил или О-(С₁-С₁₈)алкил(С₆-С₂₀)арил; и

R₈ представляет собой Р(=O)(ОН)₂, Р(=О)(О(С₁-С₁₈)алкил(С₆-С₂₀)арил)₂, Р(=O)(ОН)(ОМ) или Р(=O)(ОМ)₂, Р(=O)(O₂M).

В одном из воплощений изобретения вышеупомянутый класс данных соединений ограничен тем условием, что если R₅ представляет собой гидроксил, тогда R₆ не представляет собой (С₁)алкокси, и W не представляет собой 3-фторфенил.

В другом воплощении изобретения R₅ представляет собой гидроксил, R₆ представляет собой (С₁)алкокси, и W представляет собой 3-фторфенил.

В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей соединение, которое упомянутое выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

-3-

Кроме того, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения опухолевого заболевания, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, которая упомянута выше. Стадия введения может быть осуществлена in vivo или in vitro. В одном из воплощений субъектом является млекопитающее.

Еще в одном другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения, которое упомянутое выше, включающему приведение во взаимодействие соединения формулы II,

где R₅ представляет собой (С₁-С₁₈)алкокси, водород, гидроксил, O-(С₁-С₁₈)алкил(С₆-С₂₀)арил или OR₈, или R₅ и R₆ представляют собой (С₁-С₁₈)диокси при условии, что R₇ представляет собой водород;

R₆ представляет собой гидроксил, (С₁-С₁₈)алкокси, O-(С₁-С₁₈)алкил(С₆-С₂₀)арил, (С₁-С₁₈)алкиламино или (С₁-С₁₈)циклоалкиламино, или R₆ и R₇ представляют собой (С₁-С₁₈)диокси при условии, что R₅ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород, гидроксил или О-(С₁-С₁₈)алкил(С₆-С₂₀)арил; и

R₈ представляет собой водород; с соединением формулы III,

в присутствии основания; где W представляет собой 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, бензо[d]-[1,3]диоксол-4-ил, 2,3-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-бензилоксифенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-бензилокси-3-метоксифенил, 3-бензилокси-5-метоксифенил, 4-гидрокси-3-метоксифенил, 5-гидрокси-2-метоксифенил, 2,5-дигидроксифенил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]фуран-3-ил, нафта-1-ил, нафта-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-5-ил или антрацен-1-ил, с получением соединения формулы IV,

где

R представляет собой водород;

W представляет собой 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, бензо[d]-[1,3]диоксол-4-ил, 2,3-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-бензилоксифенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-бензилокси-3-метоксифенил, 3-бензилокси-5-метоксифенил, 4-гидрокси-3-метоксифенил, 5-гидрокси-2-метоксифенил, 2,5-дигидроксифенил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]фуран-3-ил, нафта-1-ил, нафта-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-5-ил или антрацен-1-ил;

R₅ представляет собой водород, метокси, гидроксил, О-бензил или OR₈, или R₅ и R₆ представляют собой метилендиокси при условии, что R₇ представляет собой водород;

R₆ представляет собой представляет собой N,N-диметиламино, гидроксил, О-бензил, метокси, N-морфолино или N-пирролидино, или R₆ и R₇ представляют собой метилендиокси при условии, что R₅ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород, гидроксил или О-бензил; и

R₈ представляет собой водород; и

приведение во взаимодействие соединения формулы IV с основанием с получением соединения формулы I.

Способ также может включать деалкилирование соединения формулы I. Деалкилированное или недеалкилированное соединение формулы I далее может быть приведено во взаимодействие с тетрабензилпирофосфатом (Способ А) или дибензилфосфитом (Способ В) с получением соединения формулы I, где R представляет собой P(=O)(OCH₂Ph)₂, в результате обработки которого спиртом получается монофосфат. Монофосфорную кислоту получали посредством каталитического гидрирования монофосфата. Монофосфорную кислоту далее можно привести во взаимодействие с карбонатом металла с получением соединения формулы I, где R представляет собой Р(=O)(ОН)(ОМ) или Р(=O)(ОМ)₂, где М представляет собой моновалентный ион металла.

Эти и другие аспекты будут понятны из следующего далее описания предпочтительного воплощения в сочетании со следующими далее графическими материалами, хотя в нем могут быть выполнены изменения и модификации без отклонения от сущности и объема новых концепций изобретения.

Прилагаемые графические материалы иллюстрируют одно или более воплощений изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения. Там, где это возможно, во всех графических материалах используются одни и те же ссылочные номера для обозначения одних и тех же или похожих элементов воплощения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На ФИГ. 1 показаны структуры замещенных 2-фенилхинолин-4-онов (2-PQ) СНМ-2133 и СНМ-2133-P-Na.

На ФИГ. 2 показаны структуры целевых соединений 16-21 и 37-45.

На ФИГ. 3А-3С для соединения 38 показано различие в проявлениях активности в отношении 60 клеточных линий рака человека. MG-MID: средние значения величин log X (X=GI₅₀ (концентрация, вызывающая 50% ингибирования роста), TGI (концентрация, вызывающая полное ингибирование роста) и LC₅₀ (концентрация, вызывающая 50% клеточной гибели). Показатель "дельта": логарифм разности между MG-MID и log X для наиболее чувствительной клеточной линии. Диапазон: логарифм разности между log X для наиболее устойчивой клеточной линии и log X для наиболее чувствительной клеточной линии.

На ФИГ. 4A-4F показаны: (А) профили зависимости среднего объема опухоли от времени, (В) профили зависимости средней массы опухоли от времени и (С) профили зависимости средней массы тела от времени у Нер3В-ксенотрансплантированных бестимусных мышей (n=11) после в/в (внутривенного) введения доксорубицина в дозе 5 мг/кг (1x/сут) и соединения 49 в дозе 7,5, 15 и 30 мг/кг (2x/сут) в течение пяти суток за одну неделю в продолжение четырех следующих друг за другом недель; (D) профили зависимости среднего объема опухоли от времени, (Е) профили зависимости средней массы опухоли от времени и (F) профили зависимости средней массы тела от времени у Нер3В-ксенотрансплантированных бестимусных мышей (n=11) после перорального введения доксорубицина в дозе 10 мг/кг (1x/сут) и соединения 49 в дозе 7,5, 15 и 30 мг/кг (2x/сут) в течение пяти суток за одну неделю в продолжение четырех следующих друг за другом недель.

На ФИГ. 5A-5F показаны: (А) профили зависимости среднего объема опухоли от времени, (В) профили зависимости средней массы опухоли от времени и (С) профили зависимости средней массы тела от времени у Нер3В-ксенотрансплантированных бестимусных мышей (n=11) после перорального введения доксорубицина в дозе 5 мг/кг (1x/сут) и соединения 52 в дозе 7,5, 15 и 30 мг/кг (1x/сут) в течение пяти суток за одну неделю в продолжение четырех следующих друг за другом недель; (D) профили зависимости среднего объема опухоли от времени, (Е) профили зависимости средней массы опухоли от времени и (F) профили зависимости средней массы тела от времени у Нер3В-ксенотрансплантированных бестимусных мышей (n=11) после внутривенного введения доксорубицина в дозе 10 мг/кг (1x/сут) и соединения 52 в дозе 7,5, 15 и 30 мг/кг (1x/сут) в течение пяти суток за одну неделю в продолжение четырех следующих друг за другом недель.

На ФИГ. 6А-6С показаны: (А) профили зависимости среднего объема опухоли от времени, (В) профили зависимости средней массы опухоли от времени и (С) профили зависимости средней массы тела от времени у Нер3В-ксенотрансплантированных бестимусных мышей (n=6) после п/о (перорального) введения доксорубицина в дозе 10 мг/кг и соединения 147 в дозе 7,5, 15 и 30 мг/кг в течение пяти суток за одну неделю в продолжение четырех следующих друг за другом недель.

На ФИГ. 7А-7С показаны: (А) профили зависимости среднего объема опухоли от времени, (В) профили зависимости средней массы опухоли от времени и (С) профили зависимости средней массы тела от времени у Нер3В-ксенотрансплантированных бестимусных мышей (n=6) после в/в введения доксорубицина в дозе 10 мг/кг и соединения 147 в дозе 7,5, 15 и 30 мг/кг в течение пяти суток за одну неделю в продолжение четырех следующих друг за другом недель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Средний специалист в данной области техники легко определит, что фармацевтические композиции и способы, изложенные в данном описании, могут быть изготовлены и осуществлены на практике путем применения известных в области фармацевтики методик. Они включают, например, если не указано иное, традиционные методы фармацевтических наук, включая конструирование фармацевтических лекарственных форм, разработку лекарственных средств, фармакологию, методы органической химии и наук о полимерах. См. в основном, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Как правило, термины, примененные в этом описании, имеют свои обычные значения, используемые в данной области техники, в контексте изобретения и в конкретном контексте, где каждый термин применяется. Некоторые термины, которые используются для описания данного изобретения, обсуждаются ниже или где-либо еще в данном описании, чтобы дать дополнительное разъяснение практикующему специалисту в отношении описания изобретения. Для удобства, некоторые термины могут быть выделены, например с использованием курсива и/или кавычек. Применение выделения не влияет на объем и значение термина; объем и значение термина остаются теми же самыми в том же контексте, является он выделенным или нет. Следует иметь ввиду, что об одном и том же можно сказать более чем одним способом. Следовательно, для одного или нескольких терминов, рассматриваемых в настоящем описании, могут быть использованы альтернативный язык и синонимы, равно как и должно быть установлено какое-либо особое значение вне зависимости от того, разъясняется либо рассматривается термин в настоящем описании или нет. Для некоторых терминов приведены синонимы. Перечисление одного или более синонимов не исключает применения других синонимов. Повсеместное использование примеров в этом описании, включая примеры всех терминов, рассмотренных в данном описании, является всего лишь иллюстративным и ни в коей мере не ограничивает объем и значение изобретения или любого взятого в качестве примера термина. Аналогичным образом, изобретение не ограничено различными воплощениями, приведенными в этом описании.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют то же самое значение, которое обычно понимается средним специалистом в области техники, к которой это изобретение принадлежит. В случае разногласия, настоящий документ, включая определения, будет обеспечивать контроль.

Как использовано в данном описании, термин "около", "примерно" или "приблизительно" в общем случае будет обозначать нахождение в пределах 20 процентов, предпочтительно в пределах 10 процентов и более предпочтительно в пределах 5 процентов от данного значения или диапазона значений. Численные величины, приведенные в данном описании, являются приблизительными, то есть термин "около", "примерно" или "приблизительно" может подразумеваться, даже если он прямо не указан.

Термин "и/или" относится к любой из позиций, к любой комбинации позиций или всем позициям, с которыми этот термин сочетается.

Формы единственного числа (по англ. "a", "an" и "the") включают ссылку на множественное число, если контекст явно не обуславливает иное. Формула изобретения может быть исправлена с целью исключения любого возможного элемента. По сути, это утверждение призвано служить основой для упомянутого выше использования такой "исключающей" терминологии, как "исключительно", "только" и тому подобное, применительно к перечислению элементов пунктов формулы изобретения или использованию "негативного" признака.

Конкретные и предпочтительные значения, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и диапазонов, приведены только для иллюстрации; они не исключают другие определенные установленные значения или другие значения в пределах установленных диапазонов для радикалов и заместителей.

Термин "введение" относится к способу размещения устройства в желаемом месте. Размещение устройства может быть осуществлено любым фармацевтически приемлемым способом, как например, посредством проглатывания, удержания его в ротовой полости до тех пор, пока лекарственное средство не высвободится, размещения его в щечной полости, введения, имплантации, фиксации и т.д. Эти и другие способы введения известны в данной области.

Термин "противораковое средство" относится к агенту, который либо ингибирует рост раковых клеток, либо вызывает смерть раковых клеток. Известные противораковые средства включают, например, нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, вспомогательные противоопухолевые агенты, алкилирующие агенты и т.д. См. Physician′s Desk Reference. 55^th Edition, Medical Economics, Montvale, NJ, USA (2001).

Термин "амино" относится к -NH₂. Аминогруппа возможно может быть замещенной, как определено в данном описании для термина "замещенный". Термин "алкиламино" относится к -NR₂, где по меньшей мере один R представляет собой алкил, а второй R представляет собой алкил или водород. Термин "ациламино" относится к N(R)C(=O)R, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил или арил.

Термин "алкил" относится к С₁-С₁₈углеводороду, содержащему обычные, вторичные, третичные или входящие в цикл атомы углерода. Примерами являются метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил (изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил.

Алкил может представлять собой моновалентный углеводородный радикал, как описано и подтверждено примерами выше, или может представлять собой двухвалентный углеводородный радикал (т.е. алкилен).

Алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним алкокси, галогено, галогеноалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR^xR^y и/или COOR^x, где каждый R^x и R^y независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Алкил возможно может быть прерван одним или более чем одним радикалом: непероксидным окси (-O-), тио (-S-), амино (-N(H)-), метилендиокси (-OCH₂O-), карбонилом (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имином (C=NH), сульфинилом (SO) или сульфонилом (SO₂). Помимо этого, алкил возможно может быть по меньшей мере частично ненасыщенным, при этом получается алкенил.

Термин "алкилен" относится к насыщенному, имеющему разветвленную или прямую цепь либо циклическому углеводородному радикалу из 1-18 атомов углерода, и содержащему два моновалентных радикальных центра, образующихся путем удаления двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у разных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим: метилен (-СН₂-) 1,2-этилен (-СН₂СН₂-), 1,3-пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и тому подобное.

Алкилен возможно может быть замещен одним или более чем одним алкокси, галогено, галогеноалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR^xR^y и/или COOR^x, где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Помимо этого, алкилен возможно может быть прерван одним или более чем одним радикалом: непероксидным окси (-O-), тио (-S-), амино (-N(H)-), метилендиокси (-OCH₂O-), карбонилом (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имином (C=NH), сульфинилом (SO) или сульфонилом (SO₂). Кроме того, алкилен возможно может быть по меньшей мере частично ненасыщенным, при этом получается алкенилен.

Термин "алкенилен" относится к ненасыщенному, имеющему разветвленную или прямую цепь, либо циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода, и содержащему два моновалентных радикальных центра, образующихся путем удаления двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у разных атомов углерода исходного алкен. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим: 1,2-этенилен (-СН=СН-).

Алкенилен возможно может быть замещен одним или более чем одним алкокси, галогено, галогеноалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR^xR^y и/или COOR^x, где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси. Помимо этого, алкенилен возможно может быть прерван одним или более чем одним радикалом: непероксидным окси (-O-), тио (-S-), амино (-N(H)-), метилендиокси (-OCH₂O-), карбонилом (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имином (C=NH), сульфинилом (SO) или сульфонилом (SO₂).

Термин "алкокси" относится к группе алкил-О-, где алкил определен в данном описании. Предпочтительные алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобное.

Алкокси возможно может быть замещен одним или более чем одним галогено, галогеноалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR^xR^y и/или COOR^x, где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-20 атомов углерода, имеющей одинарное кольцо (например, фенил) или множественные конденсированные (слитые) кольца, где по меньшей мере один кольцо является ароматическим (например, нафтил, дигидрофенантренил, флуоренил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное. Арил возможно может представлять собой двухвалентный радикал, при этом получается арилен.

Арил возможно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогено, галогеноалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR^xR^y и/или COOR^x, где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Термин "карбоцикл" относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому кольцу, имеющему 3-8 атомов углерода в виде моноцикла, 7-12 атомов углерода в виде бицикла и примерно до 30 атомов углерода в виде полицикла. Моноциклические карбоциклы обычно имеют 3-6 кольцевых атомов, в еще более типичном случае 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют 7-12 кольцевых атомов, например, организованных в виде системы бицикло[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- или -[6,6]-, либо 9 или 10 кольцевых атомов, организованных в виде системы бицикло[5,6]- или -[6,6]-. Примеры карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Карбоцикл возможно может быть замещен, как описано выше для алкильных групп.

Термин "карбоксил" относится к -СООН.

Если конкретная стереохимическая или изомерная форма не указана специально, то подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структуры. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут включать обогащенные или разрешенные оптические изомеры при любом или при всех асимметрических атомах, что очевидно из описания, с любой степенью обогащения. Как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры могут быть выделены или синтезированы по существу не содержащими своих энантиомерных или диастереомерных партнеров, и все они находятся в пределах объема данного изобретения.

Термин "химически допустимый" относится к организации связывания или соединению, и при этом не нарушаются общепринятые правила структуры органических соединений; например, структура, находящаяся в пределах притязаний, которая будет содержать в некоторых ситуациях пятивалентный атом углерода, не существующий в природе, будет пониматься как несоответствующая данному пункту патентной заявки.

Если специально оговаривается, что заместителем является атом или атомы определенного типа или "связь", то имеется в виду конфигурация, когда данный заместитель представляет собой такую "связь", что группы, которые непосредственно примыкают к этому определенному заместителю, напрямую соединены друг с другом с образованием химически допустимой конфигурации связи.

Фраза "соединения по изобретению" относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым энантиомерам, диастереомерам и солям. Аналогично подразумевается, что ссылки на промежуточные соединения охватывают их соли, когда это позволяет контекст.

Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам из 3-20 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо или множественные конденсированные кольца. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры, содержащие одно кольцо, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или структуры с множественными кольцами, такие как адамантанил и тому подобное.

Циклоалкил возможно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогено, галогеноалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR^xR^y и/или COOR^x, где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Циклоалкил возможно может быть по меньшей мере частично ненасыщенным, при этом получается циклоалкенил. Кроме этого, циклоалкил возможно может быть двухвалентным радикалом, при этом получается циклоалкилен.

Термин "доставка" относится к высвобождению лекарственного средства из устройства, содержащего указанное лекарственное средство, в среду, окружающую данное устройство. Среда, в которую таким образом высвобождается лекарственное средство, может представлять собой или не представлять собой окончательное место проявления активности указанного лекарственного средства. В некоторых случаях, может потребоваться транспортирование высвобождаемого лекарственного средства в окончательное место проявления его активности.

Термин "производное или аналог" соединения относится к химически модифицированному соединению, в котором имеется химическая модификация одной или более чем одной функциональной группы соединения и/или ароматической, алициклической или гетероциклической структуры, если они присутствуют. Тем не менее ожидается, что производное или аналог сохраняют фармакологическую активность соединения, из которого они происходят.

Термин "эффективное количество" относится к количеству, достаточному для достижения полезных или желаемых результатов. Эффективное количество может быть введено за один или более актов введения, наружного применения или дозирования. Определение эффективного количества для заданного введения находится в компетенции среднего специалиста в области фармацевтики.

Подразумевается, что термин "замененный" указывает на то, что в промежутке между двумя или более соседними атомами углерода и атомами водорода, с которыми они соединены (например, метил (СН₃), метилен (СН₂) или метин (СН)), указанными в выражении, использующем термин "прерванный", помещается "вставка", выбранная из указанных(ой) групп(ы), при условии, что обычная валентность у каждого из указанных атомов не нарушается и что в результате такого прерывания получается стабильное соединение. Такие подходящие указанные группы включают, например, одну или более непероксидную группу окси (-O-), тио (-S-), амино (-N(H)-), метилендиокси (-OCH₂O-), карбонил (-С(=O)-), карбокси (-С(=O)O-), карбонилдиокси (-ОС(=O)O-), карбоксилато (-ОС(=O)-), имин (C=NH), сульфинил (SO) и сульфонил (SO₂).

Термин "галогено" относится к группам фторо, хлоро, бромо и иодо. Аналогично, термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин "галогеноалкил" относится к алкилу, как он определен в данном описании, замещенному 1-4 группами галогено, как они определены в данном описании, которые могут быть одинаковыми или разными. Репрезентативные галогеноалкильные группы включают, в качестве примера, трифторметил, 3-фтордодецил, 12,12,12-трифтордодецил, 2-бромоктил, 3-бром-6-хлоргептил и тому подобное.

Термин "гетероарил" определен в данном описании как моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система, содержащая один, два или три ароматических кольца и содержащая в ароматическом кольце по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, и которая может быть незамещенной или замещенной. Гетероарил возможно может быть двухвалентным радикалом, при этом получается гетероарилен.

Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, 2Н-пирролил, 3Н-индолил, 4Н-хинолизинил, 4Н-карбазолил, акридинил, бензо[b]тиенил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроменил, циннолинил дибензо[b,d]фуранил, фуразинил, фурил, имидазолил, имидизолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, нафто[2,3-b], оксазолил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, триазолил и ксантенил. В одном из воплощений термин "гетероарил" означает моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее пять или шесть кольцевых атомов, содержащее атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из непероксидного кислорода, серы и N(Z), где Z отсутствует или представляет собой Н, О, алкил, фенил или бензил. В другом воплощении гетероарил обозначает орто-конденсированный бициклический гетероцикл, образованный примерно восемью-десятью кольцевыми атомами, в частности бензопроизводное, или систему, полученную путем конденсации с ним пропиленового или тетраметиленового дирадикала.

Гетероарил возможно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогено, галогеноалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR^xR^y и/или COOR^x, где каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и возможно замещенный алкилом или группой C(=O)OR^b, где R^b представляет собой водород или алкил. В типичном случае гетероцикл представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Гетероциклическая группа также может содержать группу оксо (=O), присоединенную к кольцу. Неограничивающие примеры гетероциклических групп включают 1,3-дигидробензофуран, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, 2Н-пиран, 2-пиразолин, 4Н-пиран, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, морфолин, пиперазинил, пиперидин, пиперидил, пиразолидин, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидин, пирролин, хинуклидин и тиоморфолин. Гетероцикл возможно может быть двухвалентным радикалом, при этом получается гетероциклен.

Гетероцикл возможно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, галогено, галогеноалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кет