Применение сигма-лигандов от боли при раке костей

Применение сигма-лигандов от боли при раке костей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение касается лигандов сигма-рецепторов, точнее, некоторых производных индазола, и фармацевтических композиций, содержащих указанные производные, для применения в терапии и/или профилактике боли, связанной с раком костей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Боль при раке костей является изнуряющим проявлением метастатического рака. К сожалению, существующие методы лечения могут быть неэффективными, а когда такие методы эффективны, продолжительность выживания пациента, как правило, превышает продолжительность купирования боли. Новые, основанные на механизме действия методы лечения отчаянно необходимы.

Пациенты со злокачественными опухолями, метастазирующими в кости, часто сталкиваются с низким качеством жизни. Скелетные осложнения как последствие метастатического процесса проявляются у ~70% пациентов с запущенной карциномой молочной железы или предстательной железы. Скелетные метастазы обнаруживаются у >90% пациентов, умирающих от карциномы молочной железы или предстательной железы. Боль при раке костей - один из наиболее распространенных симптомов, проявляющихся у больных раком пациентов. Метастатические карциномы молочной железы и предстательной железы являются основными влияющими факторами распространенности вызванной раком боли в костях. Таким образом, боль при раке костей также представляет собой самую распространенную боль у пациентов-людей с прогрессирующим раком, потому что наиболее распространенные опухоли, включая раковые опухоли молочной железы, предстательной железы и легких, обладают исключительной способностью к метастазированию в кость.

Пациенты-люди со злокачественным новообразованием, находящиеся на поздних стадиях заболевания, в особенности с метастазами в кости, сообщают, что испытывают значительную боль, и интенсивность боли, по-видимому, связана со степенью разрушения костей.

Онкологические больные с костным поражением часто страдают от переломов, гиперкальцемии, сдавливания спинного мозга и сильной боли, все вышеупомянутое, как указано, способствует повышенной заболеваемости и пониженному качеству жизни. Боль, возникающая из-за скелетных метастаз, как правило, возрастает по величине интенсивности по мере развития заболевания и обычно подразделяется на две категории: непрерывная боль и прорывная или эпизодическая боль.

Непрерывная боль, которая обычно является первым симптомом рака костей, начинается как тупая, постоянная, пульсирующая боль, которая возрастает по интенсивности со временем и усиливается за счет вовлеченных участков скелета.

С ростом разрушения костей и времени, боль усиливается и затем перемежающиеся приступы чрезвычайной боли могут возникать спонтанно или, чаще, после весовой нагрузки или движения пораженной конечности. Такая боль носит название "прорывной или эпизодической боли".

Из двух указанных типов боли, прорывную болью труднее контролировать, поскольку, например, доза опиоидов, необходимая для контролирования указанной боли, часто выше, чем доза, необходимая для контролирования непрерывной боли, и поэтому сопровождается существенными нежелательными побочными эффектами, как комментируется ниже. Механическая аллодиния означает болезненное восприятие механических стимулов, которые обычно не воспринимаются как вредные. В случае такой боли при раке костей, указанная острая форма спровоцированной движением боли может быть вызвана незначительным пользованием конечностью, кашлем или поворачиванием в постели, и характеризуется пониженным откликом на общепринятую терапию.

Интенсивность боли изменяется среди онкологических больных и зависит от чувствительности пациента к боли, типа рака и местоположения опухоли. Принципы противоопухолевой терапии, установленные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) используются в клиниках онкологии и лечения боли. Лечение пациентов-людей со злокачественным новообразованием, включает применение опиоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, местных анестетиков, антидепрессантов и антиконвульсантов, либо взятых отдельно, либо в комбинации.

Хроническая боль, неподдающаяся лечению противовоспалительными средствами, химиотерапией, радиационной терапией, хирургией и/или бисфосфонатами, как правило, побеждается сильными обезболивающими. Лечение с применением опиодов прогрессирующей боли при раке костей является распространенным и эффективно для облегчения боли. К сожалению, дозы опиата, требуемые для уменьшения боли в костях (120 мг/кг ежедневно), могут вызвать нежелательные побочные эффекты, такие как спутанность сознания, угнетение дыхания, сонливость и запор. Такие побочные эффекты могут сильно снизить общее качество жизни. Через 4 недели после осмотра врачом, 73% неизлечимо больных пациентов, проходящих лечение опиоидом, сообщили о боли от умеренной до сильной, и 40% указанных пациентов с сильной болью просили об усилении лечения опиоидами.

Возрастающие дозы опиатов, требуемые для контролирования боли, могут отражать либо развивающуюся толерантность к опиоидам, либо возрастание остроты боли. Хотя оба механизма, вероятно, вовлечены в возрастающую дозу морфия, требуемую для такой боли, возможность значительно снижать потребность в опиоидах применением паллиативного лечения предполагает, что высокие дозы опиоидов, по крайней мере, частично - отражение интенсивности, связанной с состоянием боли при раке костей.

Поскольку опиоид непосредственно не направлен на источник боли, а действует системно через центральную нервную систему, отрицательные последствия для систем органов могут вносить существенный вклад в низкое качество жизни. (Clin. Cancer Res., 2006, 12(20 Supplm., 6231 s- 6235s; Compar. Med., 2008, 58(3), 220-233; J. Pain and Symp. Manag., 2005, 29(55), S32-S46).

Модели на животных боли при раке могут быть разделены на следующие пять категорий: модели боли при раке костей, модели боли при раке, отличном от рака костей, модели боли при инвазивном раке, модели периферической нейропатии, вызванной химиотерапией рака, и модели спонтанно возникающей боли при раке. В частности, боль при раке костей была изучена, среди прочего, с использованием модели карциномы молочной железы у крыс (MRMT-1), фибросаркомы у мышей (2472), карцином молочной железы у мышей (4T1), гепатоцеллюлярных карцином (HCa-1) и мышей меланомы у мышей (B16).

Применение таких моделей выявило многочисленные особенности, имеющее отношение к связанным с болью поведениям, и обеспечило понимание нейрохимических и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе боли при раке. Многие особенности, наблюдаемые в этих моделях на животных, являются общими и для пациентов-людей со злокачественным новообразованием, испытывающих боль при опухоли, включая разрушение костей, первичное повышение чувствительности афферентного нейрона и преобразование и развитие центральной сенсибилизации в спинном мозгу.

Как упомянуто ранее, основная проблема, касающаяся прогрессирующей боли при раке костей, состоит в том, что если опиоиды способны контролировать непрерывную боль, то те же самые дозы часто недостаточны, чтобы заблокировать спровоцированную движением прорывную боль.

Хотя существующие в области техники данные указывают на то, что боль при раке костей может иметь и воспалительный, и нейропатический компонент, и даже при том, что значительные успехи были недавно достигнуты в экспериментальных моделях, исследующих потенциально новые методы лечения, ясно, что необходимо больше эффективных лечений с большей эффективностью против воспалительного и нейропатического компонента боли при раке костей, из-за того, что цель лечения боли не только в облегчении боли, но также и поддержании хорошего физиологического и психологического состояния пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается применения сигма-лиганда в качестве вспомогательного средства в терапии боли при раке костей. Указанный эффект изобретения более очевиден, когда сигма-лиганд является, в частности, антагонистом сигма-1-рецепторов, предпочтительно, в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения касается сигма-лиганда для применения в профилактике и/или лечении боли, связанной с раком костей.

В предпочтительно варианте осуществления, указанный сигма-лиганд имеет общую формулу (I):

где

R₁ выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галоген;

R₂ выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный, ароматический или неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галоген;

R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный, ароматический или неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галоген, или R₃ и R₄ вместе образуют необязательно замещенную конденсированную циклическую систему;

R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный, ароматический или неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галоген, или вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;

n выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

t равно 1, 2 или 3;

каждый из R₈ и R₉ независимо выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный, ароматический или неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный арилокси и галоген;

или, соответственно, фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.

Другой аспект изобретения касается применения сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению, в изготовлении лекарственного препарата для профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей.

Другой аспект изобретения составляет способ лечения пациента, страдающего от боли, связанной с раком костей, или могущего страдать от боли в результате рака костей, который включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике пациенту терапевтически эффективного количества сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению.

Другой аспект изобретения касается комбинации, по меньшей мере, одного сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению, и, по меньшей мере, одного опиоидного или опиатного соединения для одновременного, раздельного или последовательного введения, для применения в профилактике и/или лечении боли, связанной с раком костей.

Указанные аспекты и предпочтительные варианты осуществления также дополнительно определены в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1: тест фон Фрея. Определение оптимального уровня доз морфина для второй фазы (Фаза 2).

Фигура 2: тест фон Фрея. Синергетический эффект морфина (1,25 мг/кг) и соединения по примеру 1 (40 мг/кг) на фазе 2.

Фигура 3: тест фон Фрея. Синергетический эффект морфина (1,25 мг/кг) и соединения по примеру 1 (80 мг/кг) на фазе 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего изобретения, следующие термины имеют значения, подробно раскрытые ниже.

"Алкил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий из 1-12 атомов углерода, не содержащий ненасыщенности и соединенный с остатком молекулы простой связью, т.е., метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Алкильные радикалы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и проч. Предпочтительные алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода. В случае замещения арилом алкильный радикал представляет собой "арилалкильный" радикал, такой как бензил или фенетил. В случае замещения гетероциклилом - "гетероциклилалкильный" радикал.

"Алкенил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий из 2-12 атомов углерода, содержащий, по меньшей мере, одну ненасыщенность и соединенный с остатком молекулы простой связью. Алкенильные радикалы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и проч. Предпочтительные алкенильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода.

"Циклоалкил" означает устойчивый 3-10-членный моноциклический или бициклический радикал, который является насыщенным или частично насыщенным и состоит только из атомов углерода и водорода, такой как циклогексил или адамантил. Если в описании не указано иное, подразумевается, что термин "циклоалкил" включает циклоалкильные радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил и т.д.

"Арил" означает отдельные и множественные ароматические циклические радикалы, включая множественные циклические радикалы, содержащие отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных циклов и от 6 до приблизительно 18 атомов углерода в цикле, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикал. Арильный радикал необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и т.д.

"Гетероциклил" означает устойчивый 3-15-членный циклический радикал, состоящий из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбираемых из группы, включающей азот, кислород и серу, предпочтительно, 4-8-членный цикл с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно, 5- или 6-членный цикл с одним или несколькими гетероатомами. Указанный цикл может быть ароматическим или неароматическим. Для целей настоящего изобретения, гетероцикл может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные циклические системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале, необязательно, могут быть окисленными; атом азота, необязательно, может быть четвертичным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не в порядке ограничения, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин; пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.

"Алкокси" означает радикал формулы -OR_a, где R_a означает алкильный радикал, отвечающий вышеприведенному определению, например метокси, этокси, пропокси и др.

"Амино" означает радикал формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно четвертичный, например метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и проч.

"Галоген", "гало" или "гал" означает бром, хлор, иод или фтор.

Ссылки здесь на замещенные группы в соединениях по настоящему изобретению означают определенные структурные составляющие, которые могут быть замещены по одному или нескольким доступным положениям одной или несколькими подходящими группами, например выбираемыми из группы, включающей: галоген, такой как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил, такой как C_1-6-алканоильная группа, такая как ацил и тому подобное; карбоксамидо; алкильные группы, включающие группы от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода, и более предпочтительно, 1-3 атома углерода; алкенильные и алкинильные группы, включающие группы, содержащие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппы, содержащие одну или несколько кислородных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилокси, такой как фенокси; алкилтио группы, включающие те структурные составляющие, которые содержат одну или несколько простых тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включающие те структурные составляющие, которые содержат одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, включающие те структурные составляющие, которые содержат одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, такие как группы, содержащие один или несколько атомов N и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; карбоциклический арил с 6 или более углеродами, в частности фенил или нафтил, и аралкил, такой как бензил. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом подходящем положении группы, и каждое замещение независимо от другого.

Термин "соль" следует понимать, как любую форму активного соединения, используемую согласно настоящему изобретению, в которой указанное соединение находится в ионной форме или является заряженным и связанным с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Данное определение включает также четвертичные аммониевые соли и комплексы активной молекулы с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, образованные взаимодействием между ионами. Определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; данный термин следует понимать как эквивалентный "фармакологически приемлемым солям" или "фармацевтически приемлемым солям".

Термин "фармацевтически приемлемые соли" в контексте настоящего изобретения означает любую соль, которая физиологически переносима (обычно подразумевается, что соль не токсична, в особенности, из-за противоиона) при использовании надлежащим образом для лечения, применяемого или используемого, в частности, для людей и/или млекопитающих. Такие физиологически приемлемые соли могут быть образованы с катионами или основаниями и, в контексте настоящего изобретения, подразумевается, что являются солями, образованными, по меньшей мере, одним соединением, используемым согласно изобретению -обычно кислотой (депротонированной) - а именно, анионом, в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Такие физиологически приемлемые соли могут быть образованы с анионами или кислотами, и, в контексте настоящего изобретения, подразумевается, что являются солями, образованными, по меньшей мере, одним соединением, используемым согласно изобретению - обычно протонированным, например, по азоту - а именно катионом, и, по меньшей мере, одним физиологически переносимым анионом, в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Данное определение, в частности, включает, в контексте настоящего изобретения, соль, образованную физиологически переносимой кислотой, т.е. соли специфического активного соединения с физиологически переносимыми органическими или неорганическими кислотами - в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Примеры такого типа солей являются соли, образованные с: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

Термин "сольват" согласно настоящему изобретению следует понимать, как означающий любую форму активного соединения по изобретению, в которой указанное соединение связано нековалентной связью с другой молекулой (обычно, полярным растворителем), включая, в особенности, гидраты и алкоголяты, как, например, метанолят. Предпочтительным сольватом является гидрат.

Любое соединение, являющееся пролекарством сигма-лиганда, в частности пролекарство соединения формулы (I), также входит в рамки объема изобретения. Термин "пролекарство", используется в широком смысле и охватывает те производные, которые превращаются в соединения по изобретению in vivo. Примеры пролекарств включают, но не в порядке ограничения, производные и метаболиты соединений формулы I, включающие биогидролизуемые производные, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Предпочтительно, пролекарствами соединений с карбоксильными функциональными группами являются низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные эфиры обычно образуются этерификацией любой из групп карбоновых кислот, присутствующих в молекуле. Пролекарства, как правило, могут быть получены с применением хорошо известных методик, таких, как описаны в Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) и Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002).

Соединения по настоящему изобретению, представленные вышеуказанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от наличия хиральных центров, или изомеры, в зависимости от наличия многократных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и соответствующие смеси входят в рамки объема настоящего изобретения.

Кроме того, любое упомянутое здесь соединение может существовать в виде таутомеров. В частности, термин таутомер относится к одному из двух или нескольких структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии и легко переходят из одной изомерной формы в другую. Общеизвестными таутомерными парами являются амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и проч.

Если не указано иное, подразумевается также, что соединения по изобретению включают изотопно-меченные формы, т.е. соединения, отличающиеся только наличием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены, по меньшей мере, одного атома водорода дейтерием или тритием, или, по меньшей мере, одного углерода на ¹³C- или ¹⁴C-обогащенный углерод, или замены, по меньшей мере, одного азота на ¹⁵N-обогащенный азот, входят в рамки объема настоящего изобретения.

Сигма-лиганды, в частности соединения формулы (I) или соответствующие соли или сольваты, находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой понимают, в числе прочего, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и отсутствие веществ, считающихся токсичными при нормальных уровнях дозировок. Уровни чистоты лекарственного вещества предпочтительно составляют свыше 50%, более предпочтительно, свыше 70%, наиболее предпочтительно, свыше 90%. В предпочтительном варианте осуществления, уровни чистоты составляют свыше 95% для соединения формулы (I), или соответствующих солей, сольватов или пролекарств.

Как отмечалось ранее, термин "фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства" означает любую соль, сольват или любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно обеспечивать (прямо или косвенно) описанное здесь соединение. Однако следует иметь в виду, что не являющиеся фармацевтически приемлемыми соли, сольваты и пролекарства также входят в рамки объема изобретения, поскольку могут быть полезны в получении фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Получение солей, сольватов и пролекарств может быть осуществлено известными из уровня техники способами.

Как использовано здесь, термины "лечить", "лечащий" и "лечение" включают ликвидацию, устранение, возврат к прежнему состоянию, смягчение, изменение или контролирование боли, связанной с раком костей.

Как использовано здесь, термины "сигма-лиганд" или "лиганд сигма-рецепторов" означают любое соединение, связывающее сигма-рецепторы. Как сказано выше, сигма-лиганд предпочтительно является антагонистом сигма-рецепторов в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

"Агонист" определяется как соединение, которое связывается с рецептором и обладает собственным эффектом и, таким образом, повышает базальную активность рецептора при контакте с рецептором.

"Антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, тем самым блокируя действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист (также известный как "нейтральный" антагонист) не оказывает действия на конститутивную активность рецепторов. Антагонисты опосредуют свои эффекты связыванием с активным участком или аллостерическими участками на рецепторах, или могут взаимодействовать по уникальным связывающим участкам, обычно не вовлекаемым в биологическое регулирование активности рецептора. Антагонистическая активность может быть обратимой или необратимой в зависимости от долговечности комплекса антагонист-рецептор, которая, в свою очередь, зависит от природы антагонистического рецепторного связывания.

"Частичный антагонист" определяется как соединение, которое связывается с рецептором и вызывает антагонистическую ответную реакцию; однако частичный антагонист не вызывает полной антагонистической реакции. Частичные антагонисты являются слабыми антагонистами, вследствие чего частично блокирующими действие агониста или обратного агониста на рецептор.

"Обратный агонист" определяется как соединение, которое оказывает влияние, обратное влиянию агониста, занимая тот же самый рецептор и, таким образом, снижая базальную активность рецептора (то есть, передачу сигнала, опосредованную рецептором). Такие соединения известны так же, как отрицательные антагонисты. Обратный агонист является лигандом для рецептора, который заставляет рецептор принимать неактивное состояние относительно базального состояния, возникающего в отсутствии любого рода лиганда. Таким образом, в то время как антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист является лигандом, который может изменить конформацию рецептора в отсутствии агониста.

"Сигма-рецептор/ы", как использовано в данном описании, является/являются хорошо известными и определяются следующей цитатой: "данный участок связывания представляет собой типичный белок, отличный от опиоидного, NMDA-, допаминэргического и других известных семейств нейромедиаторных рецепторов или рецепторов гормонов" (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Фармакологические данные, основанные на исследованиях связывания лигандов, анатомическом распределении и биохимических особенностях, позволяют установить, по меньшей мере, два подтипа σ -рецепторов (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L. Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell and W. D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Белковые последовательности сигма-рецепторов (сигма-1 ( σ 1) и сигма-2 ( σ 2)) известны из уровня техники (например, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Указанные последовательности проявляют высокое сродство к различным анальгетикам (например, пентазоцину).

"Соединение/соединения, связывающие сигма-рецепторы" или "сигма-лиганд", как использовано в данном описании, означает/означают соединение, имеющее величину IC₅₀≤5000 нМ, более предпочтительно, ≤1000 нМ, еще предпочтительней, ≤500 нМ на сигма-рецепторе. Более предпочтительно, величина IC₅₀ составляет ≤250 нМ. Предпочтительней, величина IC₅₀ составляет ≤100 нМ. Наиболее предпочтительно, величина IC₅₀ составляет ≤50 нМ. Половина максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) является мерой эффективности соединения в ингибировании биологической или биохимической функции. IC₅₀ - концентрация конкурирующего лиганда, который замещает 50% специфического связывания радиолиганда. Кроме того, формулировка "соединение/соединения, связывающие сигма-рецепторы", как использована в данном описании, определяется как имеющие, по меньшей мере, ≥50% замещения при использовании 10 нМ радиолиганда, специфического в отношении сигма-рецептора (например, преимущественно, [³H]-(+)-пентазоцина), при условии, что сигма-рецептором может являться любой подтип сигма-рецепторов. Предпочтительно, чтобы указанные соединения связывали подтип сигма-1-рецепторов.

Соединения, связывающие сигма-рецепторы, обычно также называемые сигма-лигандами, хорошо известны из уровня техники. Многие из таких соединений охватываются приведенным выше определением "соединение/соединения, связывающие сигма-рецепторы". Хотя существует множество известных применений сигма-лигандов, таких как в качестве антипсихотических препаратов, анксиолитиков, антидепрессантов, для лечения внезапного приступа, в качестве противоэпилептических средств и при многих других показаниях, включая применения против мигреневой и общей боли, в данной области отсутствуют упоминания о применении таких соединений, как полезных для лечения боли, связанной с раком костей.

В таблице 1 приведен список некоторых сигма-лигандов, известных из уровня техники (т.е. имеющих IC₅₀≤5000 нМ). Некоторые из указанных соединений могут связывать сигма-1- и/или сигма-2- рецепторы. Такие сигма-лиганды включают также соответствующие соли, основания и кислоты.

Таблица 1
(-)-Цианопиндололгемифумарат	Кутамезина гидрохлорид
(-)-(1R,2S)-цис-N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-2-пирролидиноциклогексиламин	Циклобензаприн HCl
(-)-1-[1-(3-Хлорфенил)пирролидин-2-илметил]-4-(2-фенилэтил)пиперазин	Циклогексимид
Пентагидрат (-)-спартеинсульфата	Ципрогептадин HCl
(+)-Гимбацин	Darrow Red HCl
(±)-1-Циклогексил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пропил]пиперазин	Демекарийбромид
(1S,5R)-3-[2-(2-Адамантил)этил]-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октангидрохлорид	Денатония бензоат
2-(4-Бензофуран-2-илметилпиперазин-1-ил)этиловый эфир (2-дибутиламиноэтил)карбаминовой кислоты	Дептропинцитрат
1-(3-Метокси-2-нитробензил)пиперидин-3-илметиловый эфир (4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензил)карбаминовой кислоты	Дезлоратадин
(4a-альфа,8a-альфа)-6-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридилметил)-6-гидроксидекагидроизохинолин; (4a,8a-цис)-6-(4-Фторфенил)-2-(пиридин-4-илметил)пергидроизохинолин-6-ол	Дексбромфенирамина малеат
(4a-альфа,8a-бета)-2-Бензил-6-(4-фторфенил)-6-гидроксидекагидроизохинолин	Дексхлорфенирамина малеат
(6aR,9R)-5-Бром-7-метил-N-(2-пропинил)-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамид	Дексфенфлурамин HCl
(S)-(-)-N-(2-Амино-3-фенилпропил)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-метилацетамидгидрохлорид	Дицикломин HCl
(S)-Метамфетамин HCl	Диэтилпропион HCl
1-(3-Бензилокси-4-метоксибензил)пиперидин-3-илметиловый эфир [1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты	Диметизохин HCl
2-(трет-Бутоксикарбонилнафталин-1-илметиламино)этиловый эфир [1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты	Диметиндена малеат
[4-(4-Этил-3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-ил]метанон	Дифеманила метилсульфат
(+/-)-1-(1,2-Дифенилэтил)пиперидинмалеат	Дифенидол HCl
1-(1,4-Этано-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил)-4-метилпиперазингидрат;1-(Бензобицикло[2.2.2]октен-2-илметил)-4-метилпиперазингидрат	Дифеноксилат HCl
1-(1-Адамантил)-2-[4-(2H-нафто[1,8-cd]изотиазол-2-илметил)пиперидин-1-ил]этанон-S,S-диоксидгидрохлорид	Дифенилпиралин HCl
1-(1-Нафтил)пиперазин·HCl	Дипропилдопамин HBr
1-(2-Бензилоксиэтил)-4-(3-фенилпропил)пиперазиндигидрохлорид	Доксепин HCl
1-(2-Фенилэтил)пиперидиноксалат	Диклонин HCl
1-(3-Хлорфенил)пиперазин·HCl	Эбастин
1-(3-Хлортиен-2-ил)-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанол	Эконазола нитрат
1-(4-Бромбензолсульфонил)-4-(2-трет-бутилсульфанилбензил)пиперазин	Эпинастин HCl
1-(4-Хлор-3-гидроксифенил)-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанол	Этаверин HCl
1-(4-Хлорфенил)-3-(гексагидроазепин-1-илметил)пирролидин-2-он	Этопропазин HCl
(-)-D-тартрат 1-(4-хлорфенил)-3(R)-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинилметил]пирролидин-2-она	Этиклоприд HCl, S(-)-
1-(4-Хлорфенил)-3(R)-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]пирролидин-2-ондигидрохлорид	Этофенамат
1'-(4-Фторбензил)-1,3-дигидроспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]	Этонитазенила изотиоцианат
1-(4-Фторфенил)-4-[4-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутан-1-олгидрохлорид	Фемоксетин HCl
1-(4-Фторфенил)-4-[4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутан-1-ол; 1-[4-(4-Фторфенил)-4-гидроксибутил]-4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин	Фенфлурамин HCl
1'-(4-Фенилбутил)спиро[1,3-дигидроизобензофуран-1,4'-пиперидин]	Фентиконазола нитрат
1-(Циклобутилметил)-2-[3-фенил-2(E)-пропенил]пирролидингидрохлорид	Фипексид HCl
1-(Циклогексилметил)-3'-метокси-5'-фенил-4',5'-дигидро-3'H-спиро[пиперидин-4,1'-пирано[4,3-c]пиразол]	Флавоксат HCl
1-(Циклопропилметил)-4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидингидробромид	Флунаризин ди-HCl
1,4-Бис[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]бутан	Флуоксетин-родственное соединение B
1-[(1R,3R)-2,2-Диметил-3-(2-феноксиэтил)циклобутилметил]пиперидин	Флуперлапин
1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-3-(пирролидин-1-ил)пиперидин	Флуфеназина деканоат ди-HCl
1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин	Флуфеназина энантат ди-HCl
1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-4-метилпиперазин	Флуфеназин HCl
1-[2-(4-Фторфенил)