Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности

Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному, обладающему ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ, и к фармацевтической композиции, содержащей такое производное в качестве активного ингредиента.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В клетках существует множество систем передачи сигналов, которые функционально соединены друг с другом для регуляции пролиферации, роста, метастазирования и апоптоза клеток (William G. Kaelin Jr., Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). Нарушение внутриклеточной регуляторной системы посредством генетических и внешних факторов обуславливает аномальную амплификацию или деструкцию системы передачи сигналов, что ведет к образованию опухолевой клетки (Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).

Протеинтирозинкиназы играют важную роль в такой клеточной регуляции (Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), и их аномальная экспрессия или мутация наблюдалась в злокачественных опухолевых клетках или при аутоиммунных заболеваниях. Протеинтирозинкиназа представляет собой фермент, который катализирует перенос фосфатных групп с ATP на остатки тирозина, расположенные в белковых субстратах. Многие белки-рецепторы факторов роста функционируют в качестве тирозинкиназ для передачи клеточных сигналов. Взаимодействие между факторами роста и их рецепторами обычно регулирует клеточный рост, а аномальная передача сигналов, обусловленная мутацией или сверхэкспрессией любого из рецепторов, обычно индуцирует различные злокачественные опухоли или аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.

С учетом роли указанных тирозинкиназ, был изучен целый ряд факторов роста и их рецепторов, и среди них были тщательно изучены тирозинкиназы эпидермальных факторов роста (EGF) и тирозинкиназы EGF-рецепторов (EGFR) (Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). Тирозинкиназа EGFR состоит из рецептора и тирозинкиназы и передает внеклеточные сигналы в ядро клетки через клеточную мембрану. Различные тирозинкиназы EGFR классифицируют, основываясь на их структурных различиях, на четыре подтипа, т.е. EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 и Erb-B4, и известно, что активирующие EGFR мутации, такие как точечная мутация L858R в 21 экзоне и делеция внутри рамки считывания в 19 экзоне домена тирозинкиназ EGFR, являются важной причиной немелкоклеточного рака легких.

Гефитиниб (AstraZeneca) был первоначально разработан в качестве малой молекулы для ингибирования тирозинкиназ EGFR, которая селективно и обратимо ингибирует EGFR (Erb-B1). Эрлотиниб (Roche) также обладает сходными характеристиками. Указанные направленные на EGFR лекарственные средства эффективны в отношении немелкоклеточного рака легких (NSCLC) и обеспечивают терапевтическую пригодность для пациентов с активирующими EGFR мутациями.

Однако сообщалось, что развитие резистентности снижает активность конкретного лекарства, используемого в направленной на EGFR терапии. Уже сообщалось, что приблизительно у половины пациентов, которым вводили Гефитиниб или Эрлотиниб, проявлялась резистентность к действию лекарств вследствие индукции вторичной T790M EGFR мутации (William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007). Кроме того, недавно было обнаружено, что по сравнению с общепринятыми обратимыми ингибиторами, такими как Гефитиниб и Эрлотиниб, направленные на EGFR необратимые ингибиторы являются более предпочтительными для обеспечения отличной эффективности и преодоления развития резистентности (Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; и Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). В результате, были разработаны необратимые ингибиторы, такие как BIBW-2992 (Афатиниб, Boeringer Ingelheim) (C H Mom et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), PF00299804 (Дакомитиниб, Pfizer) (Engelman JA, et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007) и AV-412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007), которые в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний. Стали известны соединения, которые образуют ковалентную связь с расположенным в ATP домене EGFR цистеином773 (Cys773), необратимо блокируя тем самым автофосфорилирование EGFR и, следовательно, эффективно ингибируя передачу сигналов в клетках рака (David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), и демонстрируют более сильный ингибирующий эффект по сравнению с обратимыми ингибиторами, коммерчески доступными в виде парных ингибиторов EGFR/HER-2 или pan-HER ингибиторов, при оценке активности in vitro и в различных моделях карцином in vivo (Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999). Тем не менее, если соединения вводят в дозе, достаточной для преодоления резистентности, индуцированной T790M мутациями EGFR, то соединения могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как кожную сыпь, диарею и потерю веса вследствие высокой активности в отношении EGFR WT (дикого типа), присутствующего в нормальных клетках, и это ограничивает их клиническое применение (Martin L. Sos, et al., Cancer Res. 70, 868, 2010).

Как было подтверждено в клинических тестах необратимых ингибиторов при немелкоклеточном раке легких, соединения продемонстрировали улучшенную активность, но, тем не менее, слабый терапевтический эффект по сравнению с общепринятыми обратимыми ингибиторами при развитии резистентности у пациентов с раком. Соответственно, существует постоянная потребность в разработке нового лекарственного средства, которое является эффективным при резистентных к воздействию лекарств раках и не обладает нежелательными побочными эффектами.

Между тем, существуют различные подтверждения того, что В-клетки (В-лимфоциты) и Т-клетки (Т-лимфоциты) играют ключевую роль в патогенезе воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и/или иммунологически опосредованных заболеваний.

Например, нарушенная передача сигналов может индуцировать нерегулируемую В-клеточную пролиферацию и дифференциацию с возникновением всех видов лимфом, включая различные острые или хронические лимфолейкозы, и может вызывать образование аутоантител, что приводит к разнообразным воспалительным заболеваниям, аутоиммунным заболеваниям и/или иммунологически опосредованным заболеваниям.

Тирозинкиназа Брутона (BTK) является представителем семейства TEC тирозинкиназ и играет важную роль в активации В-клеток и передаче сигналов. BTK играет существенную роль в каскаде передачи сигналов В-клетками, который связывает стимуляцию В-клеточного рецептора (BCR) на поверхности В-клеток с ответом расположенных далее в каскаде клеток. Кроме того, известно, что BTK является важнейшим регулятором развития В-клеток и активации и выживания зрелых В-клеток (Khan et al., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier et al., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinion in Immunology 12, 276, 2000; Schaeffer and Schwartzberg, Current Opinion in Immunology 12, 282, 2000). Таким образом, ингибирование BTK может представлять собой тактику лечения с блокированием процесса заболевания, опосредованного В-клетками.

Например, известно, что дефицитные по BTK мыши являются резистентными к индуцированному коллагеном артриту, и была показана зависимая от дозы эффективность ингибиторов BTK в модели артрита у мышей (Jansson and Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993; Pan et al., Chem. Med Chem. 2, 58, 2007). Таким образом, эффективные ингибиторы BTK могут быть применимы для лечения ревматоидного артрита.

В дополнение, BTK также экспрессируется отличными от В-клеток клетками, которые могут быть вовлечены в процесс заболевания, т.е. тучными клетками костного мозга. Сообщалось, что в дефицитных по BTK тучных клетках костного мозга супрессируется индуцированная антигеном дегрануляция (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005). Это показывает, что BTK могла бы быть применима для лечения патологических реакций тучных клеток, таких как аллергия и бронхиальная астма.

Кроме того, моноциты, в которых отсутствует активность BTK, продемонстрировали сниженную продукцию TNF-α в ответ на стимуляцию (Horwood et al. J Exp Med. 197, 1603, 2003). Следовательно, опосредованное TNF-α воспаление могло бы модулироваться при помощи ингибиторов BTK.

Кроме того, сообщалось, что BTK участвует в апоптозе в качестве одного из регуляторов (Islam and Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000). Таким образом, ингибиторы BTK могли бы быть применимы для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкозов (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005).

Между тем, Т-клетки участвуют в передаче сигналов, полученных через Т-клеточный рецептор (TCR) на поверхности клетки от антиген-презентирующих клеток, к последующим эффекторам посредством активации различных межклеточных киназ, таких как Janus киназы. При этом они секретируют различные интерлейкины (IL) или интерферон-γ для активации различных лейкоцитов, а также В-клеток. Протеинкиназы, вовлеченные в передачу сигналов в Т-клетках, представляют собой Janus киназы (JAK), такие как JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, индуцируемые IL-2 Т-клеточные киназы (ITK), и семейство TEC киназ, таких как киназы покоящихся лимфоцитов (RLK).

Janus киназы, включая JAK3, широко изучались в качестве мишени при аутоиммунных и/или воспалительных заболеваниях. Среди них, в отличие от вовлеченной в гемопоэзе и эритроцитарном гомеостазе JAK2 или экспрессирующейся в различных тканях JAK1, JAK3 экспрессируется в лимфоцитах и играет очень важную роль в передаче сигналов посредством различных цитокинов, т.е. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15, что является более эффективным (Flanagan et al, Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). Согласно исследованиям на животных, JAK3 участвует в созревании В-клеток и Т-клеток, а также в поддержании функций Т-клеток.

Поэтому ингибиторы JAK3 могут быть применимы для лечения ревматоидного артрита, псориаза, атопического дерматита, волчанки, рассеянного склероза, сахарного диабета I типа и вызванных сахарным диабетом осложнений, рака, бронхиальной астмы, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, при которых иммуносупрессия была бы желательна, таких как трансплантация органов или ксенотрансплантация (Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al., Immunol Rev 223, 132, 2008.; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et al., Proc Natl Acad Sci USA 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, et al., Science 270, 800, 1995; Papageorgiou Ac, Wikman LEK., et al., Trends Pharm Sci 25, 558, 2004).

Между тем, другие семейства TEC киназ также играют важную роль в активации Т-клеток (Pamela L. Schwartzberg, et al., Nature Reviews Immunology 5, 284, 2005). Например, делеция ITK, которая характеристически экспрессируется в Т-клетках, у мышей приводит к сниженной клеточной пролиферации, индуцированной стимуляцией через Т-клеточные рецепторы, и сниженной секреции различных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IFN-γ (Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999; Fowell et al., Immunity 11, 399, 1999; Schaffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001).

Кроме того, у дефицитных по ITK мышей иммунные симптомы аллергической бронхиальной астмы были ослаблены, а легочное воспаление, эозинофильная инфильтрация и продукция слизи в ответ на провокацию аллергеном овальбумином были существенно снижены (Muller et al., Journal of Immunology 170, 5056, 2003). Это показывает, что ингибиторы ITK могли бы быть применимы для лечения астмы.

Кроме того, ITK также вовлечена в атопический дерматит. Сообщалось, что пациенты с тяжелым атопическим дерматитом имеют более высокий уровень экспрессии ее гена в Т-клетках периферической крови по сравнению с контрольными группами или с пациентами с легким атопическим дерматитом (Matsumoto et al., International archives of Allergy and Immunology 129, 327, 2002).

Между тем, RLK действует как активатор секреции IL-2, который продуцируется путем передачи сигналов через Т-клеточные рецепторы спленоцитов. Таким образом, ингибирование RLK может снижать различные Т-клеточные ответы (Schaeffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001; Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999).

Кроме того, известно, что тирозинкиназа костного мозга (BMX) участвует в миграции эпителиальных и эндотелиальных клеток (Pan et al., Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 7512). Поэтому ингибиторы BMK могут быть разработаны в качестве противораковых средств для ингибирования метастазирования раковых клеток и ангиогенеза.

Как указано выше, поскольку семейство TEC киназ, таких как BTK, ITK, RLK, BMX и других, и Janus киназы, такие как JAK3, играют важнейшую роль в активации В-клеток и/или Т-клеток, которые вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, соединение для эффективного ингибирования киназ может быть применимо в качестве терапевтического средства для различных воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний.

Кроме того, соединение для ингибирования BTK, вовлеченной в индуцирующую В-клеточную лимфому В-клеточную активацию, и BMX, вовлеченной в метастазирование раковых клеток, может быть применимо в качестве противоракового или противоопухолевого средства.

Таким образом, разработка соединения, которое может ингибировать вышеупомянутые киназы и селективно ингибировать вариантные EGFR, такие как при вторичных мутациях T790M, а также при точечной мутации L858R в 21 экзоне или делеции внутри рамки считывания в 19 экзоне, представляет собой одну из наиболее важных задач.

Несмотря на то, что было высказано предположение, что необратимые ингибиторы EGFR, которые формируют ковалентную связь с расположенным на ATP домене EGFR цистеином773 (Cys773), могут проявлять ингибирующие эффекты в отношении семейства TEC киназ, таких как BTK, ITK, RLK и BMX, в которых цистеин находится в том же положении аминокислотной последовательности, а также киназ, таких как JAK3 или BLK (Wooyoung Hur, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008), соединение, которое может необратимо, селективно и эффективно ингибировать различные EGFR, BTK, JAK3, ITK, RLK, BMX и/или BLK, разработано не было.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поэтому целью настоящего изобретения является представление нового конденсированного пиримидинового производного, которое селективно и эффективно ингибирует рак или опухоли, индуцированные тирозинкиназой рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) или ее мутантной формой, со сниженными нежелательными побочными эффектами.

Другой целью настоящего изобретения является представление нового конденсированного пиримидинового производного, которое может лечить рак, опухоли, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания или иммунологически опосредованные заболевания, опосредованные аномально активированными В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами или обоими, посредством подавления нерецепторных тирозинкиназ, таких как семейство TEC киназ (например, BTK, ITK, BMX или RLK) и Janus киназ (например, JAK3).

Еще одной целью настоящего изобретения является представление фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащей упомянутое новое производное конденсированного пиримидина.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

,

где

W представляет собой O или S;

X представляет собой O, NH, S, SO или SO₂;

Y представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкил или C_1-6алкокси;

каждый из A и B независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(C_1-6алкил)аминометил;

Z представляет собой арил или гетероарил, содержащий один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, нитро, циано, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкоксикарбонила, ди(C_1-6алкил)аминоС_2-6алкоксикарбонила, амино, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, карбамоила, C_1-6алкилкарбамоила, ди(C_1-6алкил)карбамоила, ди(C_1-6алкил)аминоС_2-6алкилкарбамоила, сульфамоила, C_1-6алкилсульфамоила, ди(C_1-6алкил)сульфамоила, ди(C_1-6алкил)аминоС_2-6алкилсульфамоила, C_1-6алкилсульфонила, C_1-6алкилсульфинила, ди(C_1-6алкил)фосфонила, гидроксиС_1-6алкила, гидроксикарбонилС_1-6алкила, C_1-6алкоксиС_1-6алкила, C_1-6алкилсульфонилС_1-6алкила, C_1-6алкилсульфинилС_1-6алкила, ди(C_1-6алкил)фосфонилС_1-6алкила, гидроксиС_2-6алкокси, C_1-6алкоксиС_2-6алкокси, аминоС_1-6алкила, C_1-6алкиламиноС_1-6алкила, ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, ди(C_1-6алкил)аминоацетила, аминоС_2-6алкокси, C_1-6алкиламиноС_2-6алкокси, ди(C_1-6алкил)аминоС_2-6алкокси, гидроксиС_2-6алкиламино, C_1-6алкоксиС_2-6алкиламино, аминоС_2-6алкиламино, C_1-6алкиламиноС_2-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)аминоС_2-6алкиламино, гетероарила, гетероцикла, гетероциклического окси, гетероциклического тио, гетероциклического сульфинила, гетероциклического сульфонила, гетероциклического сульфамоила, гетероциклического C_1-6алкила, гетероциклического C_1-6алкокси, гетероциклического амино, гетероциклического C_1-6алкиламино, гетероциклического аминоС_1-6алкила, гетероциклического карбонила, гетероциклического C_1-6алкилкарбонила, гетероциклического карбонилС_1-6алкила, гетероциклического C_1-6алкилтио, гетероциклического C_1-6алкилсульфинила, гетероциклического C_1-6алкилсульфонила, гетероциклического аминокарбонила, гетероциклического C_1-6алкиламинокарбонила, гетероциклического аминокарбонилС_1-6алкила, гетероциклического карбоксамидо и гетероциклического C_1-6алкилкарбоксамидо;

арил относится к C_6-12циклическому или бициклическому ароматическому кольцу;

каждый из гетероарилов независимо относится к 5-12-членному циклическому или бициклическому ароматическому гетерокольцу, содержащему один или несколько N, O или S;

каждый из гетероциклов независимо относится к насыщенному или частично ненасыщенному 3-12-членному циклическому или бициклическому гетерокольцу, содержащему один или несколько N, O, S, SO или SO₂, в котором атом углерода, образующий гетероцикл, необязательно содержит один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, гидрокси, гидроксиС_1-6алкила, гидроксикарбонила, C_1-6алкокси, амино, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, ди(C_1-6алкил)аминокарбонила, гетероцикла, гетероциклического C_1-6алкила и гетероарила, и в котором при условии, что гетероцикл необязательно включает атом азота, атом азота необязательно содержит заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, моногалогенС_1-6алкила, дигалогенС_1-6алкила, тригалогенС_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, гидроксиС_2-6алкила, C_1-6алкоксиС_2-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, гидроксиС_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкоксикарбонила, карбамоила, C_1-6алкилкарбамоила, ди(C_1-6алкил)карбамоила, сульфамоила, C_1-6алкилсульфамоила, ди(C_1-6алкил)сульфамоила, C_1-6алкилсульфонила, аминоС_2-6алкила, C_1-6алкиламиноС_2-6алкила, ди(C_1-6алкил)аминоС_2-6алкила, ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкилкарбонила, гетероцикла, гетероциклического окси, гетероциклического тио, гетероциклического сульфинила, гетероциклического сульфонила, гетероциклического C_1-6алкила, гетероциклического карбонила, гетероциклического C_1-6алкилкарбонила, гетероциклического C_1-6алкилсульфинила и гетероциклического C_1-6алкилсульфонила (причем, если атом азота образует третичный амин, то он необязательно находится в форме N-оксида); и

необязательно, C_1-6алкил является частично ненасыщенным или содержит C_3-6циклоалкильный фрагмент, а атом углерода в гетероцикле находится в карбонильной форме.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, представлена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Представленные выше и другие цели и характерные черты настоящего изобретения станут очевидны из следующего ниже описания изобретения при рассмотрении вместе с сопроводительными чертежами, на которых соответственно представлены:

Фиг. 1: изменение размера опухолей у бестимусных мышей с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975 при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 2;

Фиг. 2: изменение массы тела у бестимусных мышей с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975 при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 2; и

Фиг. 3: изменение по шкале клинических показателей артрита в модели индуцированного коллагеном артрита (CIA) при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соединении формулы (I) предпочтительные примеры Z включают заместители, выбранные из группы, состоящей из формул Z1-Z203, но они не ограничиваются ими:

Более предпочтительные примеры соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению представляют собой следующее:

N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-гидрокси-4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-7-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

диэтил(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)фосфонат;

N-(3-(2-(4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-хлорфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

N-(4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(4-метокси-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

N-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид;

N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-имидазол-1-ил-фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-хлор-4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-тиоморфолинфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(1-оксо-1λ⁴-тиоморфолин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

(S)-N-(3-(2-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

диметиламид 1-(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;

N-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-гидроксиэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-хлор-4-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-гидроксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-ацетилфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)оксо)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-фтор-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(3R-имидазол-1-илпирролидин-1-ил)фениламино]-тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(3-имидазол-1-илпирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-имидазол-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-диэтиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

(E)-N-(3-((2-((4-(3-(диметиламино)проп-1-ен-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-диэтиламинометил-2-метоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(пиперидин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-азетидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-пирролидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(морфолинометил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

диметил(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)бензилфосфонат;

N-(3-(2-(4-((диметиламино)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-((1-метилпиперидин-4-иламино)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-диметиламинометил-2-метилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-((4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-метансульфонилметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-метансульфонилэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

2-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)уксусная кислота;

N-(3-((2-((4-(метилсульфинил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N-метилбензамид;

4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N,N-диметилбензамид;

N-(3-((2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(3-метиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамид;

N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((3-хлор-4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-2-хлор-N,N-диметилбензамид;

N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-этансульфонилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-2-хлор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-((метилсульфинил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(2-(метилсульфинил)этил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-сульфамоилфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(морфолиносульфонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(N-циклопропилсульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(N-(2-(диметиламино)этил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(N-(1-метилпиперидин-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

3-(диметиламино)пропил-4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)бензоат;

N-(3-(2-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(2-(диэтиламино)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-7-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтокси)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(3-метокси-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;

(E)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)бут-2-енамид;

N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-пиперидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;

N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;

N-(3-((2-((4-(2-(4-метилпиперазин-