Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона

Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона

Реферат

Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтического состава, содержащего ингибитор дипептитидилпептидазы IV (DPP-IV), предпочтительно вилдаглиптин, и гликвидон, к таблеткам, многослойным таблеткам, многослойным таблеткам с модифицированным высвобождением, содержащим указанные составы, и к способам их получения.

Термины «ингибитор DPP-IV», «гликвидон», использованные в данном контексте, также означают их любые фармацевтически приемлемые соли, кристаллические формы, гидраты, сольваты, диастереоизомеры или энантиомеры.

Гликвидон - производное сульфонилмочевины II поколения. Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой β-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью (увеличивает количество рецепторов к инсулину в тканях-мишенях), тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во второй стадии секреции инсулина, снижает содержание глюкагона в крови. Оказывает гиполипидемическое действие, снижает тромбогенные свойства крови. Гипогликемический эффект развивается через 1,0-1,5 ч, максимум действия - через 2-3 ч, и длится 12 ч. Абсорбция - высокая, TCmax в плазме - 2-3 ч Т1/2 - 0,5-1,5 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится преимущественно через желудочно-кишечный тракт - 95%, почками - 5%. (Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 752 с.).

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV по настоящему изобретению описаны ниже.

Термин «ингибитор DPP-IV», использованный в данном контексте, означает также активные метаболиты и их пролекарства, такие как активные метаболиты и пролекарства ингибиторов DPP-IV. Термин «метаболит» означает активное производное ингибитора DPP-IV, которое образуется в результате метаболизма ингибитора DPP-IV. Термин «пролекарство» означает соединение, из которого в результате метаболизма образуется ингибитор DPP-IV или в метаболит(ы), аналогичный(е) ингибитору DPP-IV.

Ингибиторы DPP-IV описаны в современном уровне техники. Например, ингибиторы DPP-IV в общем виде или подробно описаны в следующих документах: WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в следующих документах: WO 02053548, прежде всего соединения 1001-1293 и примеры 1-124, WO 02067918, прежде всего соединения 1000-1278 и 2001-2159, WO 02066627, прежде всего примеры, WO 02/068420, прежде всего все соединения, описанные в примерах I-LXIII, и их соответствующие аналоги, более предпочтительными являются соединения 2(28), 2(88), 2(119), 2(136), перечисленные в таблице, в которой указаны величины IC₅₀, WO 02083128, прежде всего примеры 1-13, US 2003096846, прежде всего описанные соединения, WO 2004/037181, прежде всего примеры 1 и 33 и соединения, описанные в пунктах 3-5, WO 0168603, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-109, EP 1258480, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-60, WO 0181337, прежде всего примеры 1-118, WO 02083109, прежде всего примеры 1A-1D, WO 030003250, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-166, наиболее предпочтительно 1-8, WO 03035067, прежде всего соединения, описанные в примерах, WO 03/035057, прежде всего соединения, описанные в примерах, US 2003216450, прежде всего примеры 1-450, WO 99/46272, прежде всего соединения, описанные в пунктах 12, 14, 15 и 17, WO 0197808, прежде всего соединения, описанные в пункте 2, WO 03002553, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-33, WO 01/34594, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-4, WO 02051836, прежде всего примеры 1-712, ЕР 1245568, прежде всего примеры 1-7, ЕР 1258476, прежде всего примеры 1-32, US 2003087950, прежде всего примеры, WO 02/076450, прежде всего примеры 1-128, WO 03000180, прежде всего примеры 1-162, WO 03000181, прежде всего примеры 1-66, WO 03004498, прежде всего примеры 1-33, WO 0302942, прежде всего примеры 1-68, US 6482844, прежде всего примеры, WO 0155105, прежде всего соединения, описанные в примерах 1 и 2, WO 0202560, прежде всего примеры 1-166, WO 03004496, прежде всего примеры 1-103, WO 03/024965, прежде всего примеры 1-54, WO 0303727, прежде всего примеры 1-209, WO 0368757, прежде всего примеры 1-88, WO 03074500, прежде всего примеры 1-72, примеры 4.1-4.23, примеры 5.1-5.10, примеры 6.1-6.30, примеры 7.1-7.23, примеры 8.1-8.10, примеры 9.1-9.30, WO 02038541, прежде всего примеры 1-53, WO 02062764, прежде всего примеры 1-293, предпочтительно соединение, описанное в примере 95, гидрохлорид (2-{{3-(аминометил)-4-бутокси-2-неопентил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолинил}окси}ацетамида), WO 02308090, прежде всего примеры 1-1-1-109, примеры 2-1-2-9, пример 3, примеры 4-1-4-19, примеры 5-1-5-39, примеры 6-1-6-4, примеры 7-1-7-10, примеры 8-1-8-8, примеры 7-1-7-7, стр. 90, примеры 8-1-8-59, стр. 91-95, примеры 9-1-9-33, примеры 10-1-10-20, US 2003225102, прежде всего соединения 1-115, соединения, описанные в примерах 1-121, прежде всего соединения а)-z), аа)-az), ba)-bz), са)-cz) и da)-dk), WO 0214271, прежде всего примеры 1-320, US 2003096857, WO 2004/052850, прежде всего соединения, как описано в примерах 1-42, и соединения, описанные в пункте 1, DE 10256264 A1, прежде всего соединения, такие как описано в примерах 1-181, и соединения, описанные в пункте 5, WO 04/076433, прежде всего соединения, перечисленные в табл. А, предпочтительно соединения, перечисленные в табл. В, предпочтительно соединения I-XXXXVII, или соединения, описанные в пунктах 6-49, WO 04/071454, прежде всего, описанные соединения, например, соединения 1-53, или соединения, перечисленные в табл. Ia-If, или соединения, описанные в пунктах 2-55, WO 02/068420, прежде всего, подробно описанные соединения, например, соединения I-LXIII, или соединение, описанное в примере I, и его аналоги 1-140, или соединение, описанное в примере 2, и его аналоги 1-174, или соединение, описанное в примере 3, и его аналог 1, или соединение, описанное в примерах 4-5, или соединение, описанное в примере 6, и его аналоги 1-5, или соединение, описанное в примере 7, и его аналоги 1-3, или соединение, описанное в примере 8, и его аналог 1, или соединение, описанное в примере 9, или соединение, описанное в примере 10, и его аналоги 1-531, еще более предпочтительными являются соединения, описанные в пункте 13, WO 03/000250, прежде всего подробно описанные соединения, такие как соединения 1-166, предпочтительно, соединения, описанные в примерах 1-9, WO 03/024942, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-59, соединения, перечисленные в табл. 1 (1-68), соединения, описанные в пунктах 6, 7, 8, 9, WO 03024965, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-54, WO 03002593, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, перечисленные в табл.1 или в пунктах 2-15, WO 03037327, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, описанные в примерах 1-209, WO 03/000250, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-166, предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-9, WO 03/024942, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-59, соединения, перечисленные в табл. 1 (1-68), соединения, описанные в пунктах 6, 7, 8, 9, WO 03024965, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-54, WO 03002593, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, перечисленные в табл.1 или в пунктах 2-15, WO 03037327, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, описанные в примерах 1-209, WO 0238541, WO 0230890, заявка U.S. №09/788173, подданная 16 февраля 2001 г. (файл LA50), прежде всего примеры, WO 99/38501, прежде всего примеры, WO 99/46272, прежде всего примеры, а также DE 19616486 A1, прежде всего вал-пир, вал-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирроллидид и соли фумаровой кислоты и изолейцил-тиазолидида и изолейцил-пирроллидида, WO 0238541, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, подробно описанные в примерах 1-53, WO 03/002531, прежде всего, описанные соединения, такие как соединения, перечисленные на стр. 9-13, более предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-46, и наиболее предпочтительно соединение, описанное в примере 9, U.S. №6395767, предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-109, наиболее предпочтительно соединение, описанное в примере 60.

Дополнительные предпочтительные примеры ингибиторов DPP-IV включают также соединения, описанные в патентах US №6124305 и №6107317, заявках WO 9819998, WO 9515309 и WO 9818763, такие как 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)аминоэтиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и (2S)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-2-пирролидинкарбонитрил.

В заявке WO 9819998 описаны N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, прежде всего 1-[2-[5-цианопиридин-2-ил]амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин. Предпочтительные соединения описаны в заявке WO 03/002553 на стр. 9-11, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. В заявке WO 0034241 и опубликованном патенте US 6110949 описаны N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины и N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины соответственно. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп. 1-4. Прежде всего, в указанных заявках описано соединение 1-[[(3-гидрокси-1-адамантил) амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин (известный также под названием LAF237).

В заявке WO 9515309 описаны 2-цианопирролидинамиды аминокислот в качестве ингибиторов DPP-IV, а в заявке WO 9529691 описаны пептидилпроизводные диэфиров α-аминоалкилфосфоновых кислот, прежде всего включающие остаток пролина или аналогичные структуры. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, перечисленные в табл. 1-8. В заявке WO 01/72290 описаны предпочтительные ингибиторы DPP-IV (пример 1 и пп. 1, 4 и 6). В заявке WO 9310127 описаны эфиры бороновой кислоты и пролина, пригодные в качестве ингибиторов DPP-IV. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в примерах 1-19. В заявке WO 9925719 описан сульфостин, который является ингибитором DPP-IV, полученный из штамма Streptomyces. В заявке WO 9938501 описаны N-замещенные 4-8-членные гетероциклические кольца. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп. 15-20.

В заявке WO 9946272 описаны фосфорсодержащие соединения в качестве ингибиторов DPP-IV. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп. 1-23.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения формул I, II или III, описанные в заявке WO 03/057200 на стр. 14-27. Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные на стр. 28 и 29.

В заявках WO 9967278 и WO 9967279 описаны пролекарства и ингибиторы DPP-IV в форме А-В-С, где C означает стабильный или нестабильный ингибитор DPP-IV.

Предпочтительный N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VII

где

j равно 0, 1 или 2,

R_ε1 означает боковую цепь природной аминокислоты и

R_ε2 означает (низш.)алкокси, (низш.)алкил, галоген или нитро, или его фармацевтически приемлемой солью.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемой солью.

N-Пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa, а также их получение описано в статье H.U. Demuth и др., J. Enzyme Inhibition, т. 2, сс. 129-142, прежде всего сс. 130-132 (1988).

Наиболее предпочтительными ингибиторами являются N-(замещенный глицил)-2-цианопирролидины формулы (I)

где

R означает замещенный адамантил и

n равно от 0 до 3, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

Термин «замещенный адамантил» означает, например, 1- или 2-адамантил, содержащий один или более, например, два заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, -OR₁ или -NR₂R₃, где R₁, R₂ и R₃ независимо означают водород, алкил, C₁-C₈алканоил, карбамил или -CO-NR₄R₅, где R₄ и R₅ независимо означают алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R₄ и R₅ означает водород или R₄ и R₅ вместе означают С₂-С₇алкилен.

Термин «арил» предпочтительно означает фенил. Термин «замещенный фенил» предпочтительно означает фенил, содержащий один или более, например, два заместителя, которые выбирают из группы, включающей, например, алкил, алкокси, галоген или трифторметил.

Термин «алкокси» означает алкил-О-.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и иод.

Термин «алкилен» означает мостиковую группу с прямой цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 5 атомов углерода.

Предпочтительной группой соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), где заместитель в составе адамантила присоединен к концевому атому мостиковой группы или к метиленовой группе, соседней с концевым атомом мостиковой группы. В соединениях формулы (I), где остаток глицил-2-цианопирролидина связан с концевым атомом мостиковой группы, заместитель R′ в составе адамантила предпочтительно означает 3-гидрокси. В соединениях формулы (I), где остаток глицил-2-цианопирролидина связан с метиленовой группой, соседней с концевым атомом мостиковой группы, заместитель R′ в остатке адамантила предпочтительно означает 5-гидрокси.

Настоящее изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA) или (IB)

где

R′ означает гидрокси, С₁-С₇алкокси, С₁-С₈алканоилокси или R₅R₄N-CO-O-, где R₄ и R₅ независимо означают С₁-С₇алкил или фенил, незамещенный или содержащий заместители, которые выбирают из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, галоген или трифторметил, и где R₄ означает водород, или R₄ и R₅ вместе означают С₃-С₆алкилен, и

R′′ означает водород, или

R′ и R′′ независимо означают С₁-С₇алкил,

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Такие ингибиторы DPP-IV формул (I), (IA) или (IB) описаны в патенте U.S. №6166063, выданном 26 декабря 2000 г., и в заявке WO 01/52825. Примеры таких ингибиторов включают (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидин или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (продукт LAF237). Они существуют в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые, т.е. нетоксичные и физиологически приемлемые соли, хотя можно использовать другие соли, например, при выделении или очистке соединений по настоящему изобретению. Хотя предпочтительными кислотно-аддитивными солями являются гидрохлориды, можно использовать также соли метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислот.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются ингибиторы, описанные в статье Mona Patel и др. Expert Opinion Investig Drugs., т. 12, №4, c. 623-633 (апрель 2003), абзац 5, прежде всего продукты Р32/98, К-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 и другие, содержание которой, прежде всего описание ингибиторов DPP-IV, включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Продукт FE-999011 описан в заявке WO 95/15309, стр. 14, в качестве соединения 18.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение BMS-477118, описанное в патенте U.S. №6395767 (соединение, описанное в примере 60), то есть бензоат (1S,3S,5S)-2-[(28)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила (1:1) формулы М, описанной в заявке WO 2004/052850, стр. 2, и соответствующее свободное основание, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7}дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (М′) и его моногидрат (М′′) формулы М, описанной в заявке WO 2004/052850, стр. 3. Другим названием соединения BMS-477118 является саксаглиптин.

Еще одним предпочтительным ингибитором является соединение GSK23A, описанное в заявке WO 03/002531 (пример 9, то есть гидрохлорид (2S,4S)-1-((2R)-2-амино-3-[(4-метоксибензил)сульфонил]-3-метилбутаноил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила).

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV по настоящему изобретению описаны в заявке WO 02/076450 (прежде всего в примерах 1-128), а также в статье Wallace Т. Ashton, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, т. 14, cc. 859-863 (2004), прежде всего соединение 1 и соединения, перечисленные в табл.1 и 2. Предпочтительным соединением является соединение 21е (табл. 1) формулы

Продукт Р32/98 или Р3298 (номер CAS 251572-86-8, то есть 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидин) можно использовать в виде смеси 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидина и (2Е)-2-бутендиоата (2:1), как показано ниже

и описано в заявке WO 99/61431 и статье Diabetes, т. 47, сс. 1253-1258 (1998), под названием фирмы Probiodrug и соединения Р 93/01 той же фирмы.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в заявке WO 02/083128, такие как соединения, описанные в пп. 1-5.

Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в примерах 1-13 и пп. 6-10.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются ингибиторы, описанные в заявках WO 2004/037169, прежде всего в примерах 1-48, и WO 02/062764, прежде всего в примерах 1-293, более предпочтительными являются соединения 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид, описанные на стр. 7, а также в заявке WO 2004/024184, прежде всего в примерах сравнения 1-4.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявке WO 03/004498, прежде всего в примерах 1-33, и наиболее предпочтительное соединение формулы

описано в примере 7 (продукт МК-0431 или зитаглипин).

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны также в заявке WO 2004/037181, прежде всего в примерах 1-33, наиболее предпочтительные соединения описаны в пп. 3-5.

Предпочтительными игибиторами DPP-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-аллоизолейцилтиазолидин, L-треоизолейцилпирролидин и L-аллоизолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Прежде всего предпочтительным является дигидрохлорид 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2-(8)-цианопирролидина (продукт DPP728) формулы

прежде всего его дигидрохлорид,

и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (продукт LAF237) формулы

а также L-треоизолейцилтиазолидин (код соединения по каталогу Probiodrug Р32/98, как описано выше), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси} ацетамид и необязательно фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

DPP728 и LAF237 являются наиболее предпочтительными соединениями и подробно описаны в заявке WO 98/19998, пример 3, и в заявке WO 00/34241, пример 1 соответственно. Ингибитор DPP-IV Р32/98 (см. выше) подробно описан в статье Diabetes, т. 47, сс. 1253-1258 (1998). DPP728 и LAF237 получают, как описано на стр. 20 заявки WO 98/19998 или в заявке WO 00/34241. Предпочтительные составы, предназначенные для введения продукта LAF237, описаны в предварительной заявке US №60/604274.

Прежде всего предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV, которые являются активными при введении пероральным способом.

Во всех случаях, прежде всего для соединений, описанных в пунктах формулы изобретения, и конечных продуктов, описанных в рабочих примерах, предмет конечных продуктов, фармацевтических составов и пунктов формулы включен в настоящее описание в качестве ссылок на указанные публикации или заявки.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно использовать в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, с одним или более стандартными фармацевтическими адъювантами и вводить энтеральным способом, например, пероральным способом, в форме таблеток, капсул, мини-таблеток и т.п., или парентеральным способом, например, внутривенным способом, в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций. Композиции для введения энтеральным и парентеральным способом получают стандартными способами.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно перерабатывать в фармацевтические композиции для введения энтеральным и парентеральным способом, содержащие количество активного агента, которое является эффективным для лечения состояний, опосредованных ингибированием DPP-IV, и в указанные композиции в виде стандартной лекарственной формы и в указанные композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), в том числе описанные в настоящем описании и в каждом примере, можно вводить в энантиомерно чистой форме, например, содержащей более 98%, предпочтительно более 99% индивидуального энантиомера, или в комбинации с энантиомером R, например, в форме рацемата. Указанные выше дозы приведены в расчете на соединения формулы (I) и без учета количества энантиомера R.

В связи с ингибирующей активностью в отношении DPP-IV ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I) и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно использовать для лечения состояний, опосредованных ингибированием DPP-IV. Принимая во внимание указанное выше, а также литературные данные, можно ожидать, что соединения, описанные в данном контексте, являются пригодными для лечения состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет, артрит, ожирение, пересадка аллотрансплантатов и кальцитонинзависимый остеопороз. Кроме того, принимая во внимание роль пептидов глюкагонового типа, таких как GLP-1 и GLP-2, и их взаимосвязь с ингибированием DPP-IV, можно ожидать, что соединения, описанные в данном контексте, можно использовать, например, для обеспечения успокаивающего действия, или для ослабления послеоперационных катаболических изменений или гормональной ответной реакции на стресс, или для снижения смертности и заболеваемости инфарктом миокарда, или для лечения состояний, связанных с указанными выше действиями, которые опосредованы изменениями уровней GLP-1 и/или GLP-2 в организме.

Более подробно, например, ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I) и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли улучшают первичную ответную реакцию на инсулин при введении провокационной дозы глюкозы пероральным способом и, следовательно, являются пригодными для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.

Ингибиторы DPP-IV, прежде всего соединения формул I, IA или IB по настоящему изобретению, являются гигроскопичными, что приводит к возникновению проблем с устойчивостью, и, кроме того, сами по себе не поддаются таблетированию (Новый состав. Патент РФ 2483716), как и гликвидон.

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.

Среди таблеток различают: непокрытые, шипучие, покрытые, желудочно-резистентные, с модифицированным высвобождением, для использования в полости рта.

(ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Приложение 1. Лекарственные формы. Термины и определения.).

Таблетки как лекарственная форма получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время основную часть лекарственных форм выпускают в виде таблеток.

Положительные качества таблеток обеспечивают:

- должный уровень механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;

- точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

- портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;

- длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

- для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек;

- возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;

- сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

- локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта - путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

- пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения покрытий, использованием специальных технологий и состава таблеток-ядер);

- регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

- предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств - нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей.

Классификация таблеток

1. По способу получения различают два класса таблеток:

1.1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.

1.2. Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

2. Классификация таблеток по конструктивному признаку:

2.1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

2.2. По структуре строения: однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него, каркасные, с модифицированным высвобождением.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы. В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно.

Непокрытые - однослойные или многослойные таблетки, получаемые однократным или многократным прессованием. В многослойных таблетках каждый из слоев может содержать разные лекарственные вещества.

Шипучие - непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с выделением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или диспергирования лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.

Для использования в полости рта - обычно непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.).

Покрытые - таблетки, покрытые одним или более слоями различных веществ, такими как природные и синтетические материалы, углеводы, возможно с добавлением поверхностно - активных веществ. Тонкое покрытие (составляющее менее 10% от массы таблеток) обычно называют пленочным. Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.

Желудочно-резистентные - таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток желудочно-резистентные оболочкой (кишечнорастворимые таблетки) или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы).

Каркасные, или скелетные таблетки (дурулы), имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

С модифицированным высвобождением - покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.

3. В зависимости от назначения и способа применения таблеток различают следующие группы.

Oriblettae - таблетки, применяемые перорально. Лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают внутрь, запивая водой. Пероральная группа таблеток является основной.

Resoriblettae - таблетки, применяемые сублингвально; лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой полости рта.

Implantablettae - таблетки, изготовленные асептически, применяются для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.

Injectablettae - таблетки, изготавливаемые асептически, применяются для получения инъекционных растворов лекарственных веществ.

Solublettae - таблетки, используемые для приготовления растворов различного фармацевтического назначения.

Dulciblettae bacilli, boli, tirctratoria, vagitoria - прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.

Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью - самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Большинство фасовочных и упаковочных автоматов приспособлено для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками.

Размер таблеток колеблется от 4 до 26 мм в диаметре, наиболее распространенные - от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.

Масса таблеток в основном составляет 0,05-0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ. Таблетки должны иметь правильную форму, без выщербленных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать достаточной прочностью и не крошиться. Существует порядка 40 форм таблеток. Геометрическая форма и размеры таблеток определяются стандартом - ОСТом 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». Он предусматривает выпуск двух типов таблеток: плоскоцилиндрических без фаски и с фаской, двояковыпуклых без покрытия и с покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным. Плоскоцилиндрические таблетки выпускаются 14 типоразмеров с диаметром в диапазоне от 4,0 до 20,0 мм; двояковыпуклые таблетки без покрытия - 10 типоразмеров - от 4,0 до 13,0 мм, таблетки с покрытием - от 5,0 до 10,0 мм. Диаметр таблеток определяется в зависимости от их массы. Высота плоскоцилиндрических таблеток должна быть в пределах 30-40% от диаметра.

Кроме активных или лекарственных агентов таблетки могут содержать ряд вспомогательных веществ, известных в качестве эксципиентов. Их классифицируют в зависимости от функции, которую они проявляют в конечной таблетке. Первичная композиция включает наполнитель, связующий агент, замасливатель и глидант. Другими эксципиентами, придающими определенные физические свойства конечной таблетке, являются красители и ароматизаторы. В отсутствие эксципиентов большинство лекарственных средств и фармацевтических компонентов не поддаются прямому прессованию в таблетки в основном из-за низких текучести и когезионных свойств большинства лекарственных средств. Обычно эксципиенты добавляют в составы для придания материалу, предназначенному для прессования, достаточно высоких текучести и компрессионных характеристик. Такие свойства получают на стадиях предварительной обработки, таких как влажная грануляция, агрегирование, сферонизация или кристаллизация с распылительной сушилкой. Вспомогательные вещества в таблеточном производстве также обеспечивают точность дозирования и стабильность таблеток в процессе хранения.

Требования к вспомогательным веществам:

- они должны быть химически индифферентными;

- не должны оказывать отрицательного воздействия на организм больного, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении.

Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы таблеток, их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и т.д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность. Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков, которые в процессе работы таблеточной машины могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ. (ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Приложение 1. Лекарственные формы. Термины и определения; Промышленная технология лекарств, / под ред. В.И. Чуешова. - X.: Основа: Изд-во УкрФА, 1999. - Т. 2. - 704 с.). Функции связывающих веществ могут выполнять различные вещества. Так согласно Handbook of Pharmaceutical Excipients (4-е изд.), под ред. Raymond С Rowe, Science and Practice с этой целью могут быть использованы, крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическая целлюлоза (связующее/разбавитель 20-90 мас. % в расчете на массу прессуемой композиции), гидроксипропилцеллюлоза (связывающее 2-6 мас. % в расчете на массу прессуемой композиции), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза, и др. Кроме того, в количестве от 15 до 35 мас. % гидроксипропилцеллюлоза может быть использована в качестве вещества, замедляющего высвобождение лекарственного средства из таблетки.

При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении.

Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести прессуемого материала в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные порошки или гранулы имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, прессуемый материал может прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих (глиданты) и смазывающих (замасливатель).

Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть).

Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их еще называют антиадгезионными, или противосклеивающими веществами. Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникнов