Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола

Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к очистке хиральных соединений, в частности, к очистке хирального соединения, которое можно использовать в качестве промежуточного продукта для получения фунгицидных средств, предпочтительно позаконазола.

Уровень техники

Позаконазол (регистрационный №CAS 171228-49-2; название CAS: 2,5-ангидро-1,3,4-тридезокси-2-С-(2,4-дифторфенил)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-1,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]-1-пиперазинил]фенокси]метил]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-D-трео-пентит) является триазольным фунгицидным лекарственным средством, обладающим структурой:

.

Позаконазол используется, например, для предупреждения и/или лечения инвазивных грибковых инфекций, вызванных штаммами Candida, штаммами Mucor, штаммами Aspergillus, штаммами Fusarium или штаммами Coccidioides, у пациентов с ослабленным иммунитетом и/или у пациентов, у которых заболевание устойчиво к воздействию других фунгицидных средств, таких как амфотерицин В, флуконазол или итраконазол, и/или у пациентов, которые не переносят эти фунгицидные средства.

Одним из важных промежуточных продуктов для получения позаконазола является соединение формулы (II)

,

где оба остатка Y₁ и Y₂ обозначают F. В возможной методике синтеза соединения формулы (II) путем циклизации с помощью йода образуется четвертичный стереоцентр, что дает искомый тетрагидрофуран в виде смеси диастереоизомеров. В этой смеси отношение количества молей цис-изомера к количеству молей транс-изомера (цис:транс) находится в диапазоне от 85:15 до 95:5, обычно примерно 9:1. Однако для превращения в позаконазол желателен только цис-изомер. Поэтому необходимо увеличение содержания желательного цис-изомера или его подходящей соли.

В соответствии с предшествующим уровнем техники, смесь диастереоизомеров, содержащую цис-изомер формулы (II) и транс-изомер формулы (III) в растворителе

превращают на первой стадии в смесь диастереоизомеров соответствующих тозилатов соединений (II) и (III), обладающую таким же отношением цис:транс, как в исходной смеси, т.е. обычно отношением 9:1. Из этой смеси диастереоизомеров цис-изомер необходимо выделить на второй стадии с помощью трудоемкой колоночной хроматография на силикагеле в градиентном режиме с использованием больших объемов смеси гептана и этилацетата (см. US 5403937, ЕР 0736030 А1 и WO 95/17407). Однако колоночная хроматография в целом, и рассмотренная выше колоночная хроматография в частности, непригодны для промышленных технологий.

Поэтому объектом настоящего изобретения является разработка нового способа выделения цис-изомера формулы (II).

При поиске упрощенного и эффективного нового способа было установлено, что вероятнее всего, использование известной смеси диастереоизомеров тозилатов соединений (II) и (III) не является перспективной отправной точкой.

Поэтому другим объектом настоящего изобретения является получение нового промежуточного продукта, содержащего подходящие производные соединений формулы (II) и (III).

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что рассмотренное выше выделение цис-изомера можно значительно упростить, если на основе смеси диастереоизомеров, содержащей соединения формулы (II) и (III), получить специальную соль. Согласно изобретению было установлено, что этой специальной солью является HCl соль соединений (II) и (III).

Краткое изложение сущности изобретения

Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения гидрохлоридной соли (HCl) соединения формулы (I)

где Y₁ и Y₂ независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, где указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер формулы (II) и трансизомер формулы (III)

, ,

который включает:

(1) использование соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе;

(2) обработку соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе, HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением HCl соли соединения формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению этого способа для очистки смеси диастереоизомеров цис-изомера формулы (II) и транс-изомера формулы (III)

,

с получением очищенного цис-изомера.

Кроме того, настоящее изобретение относится к предпочтительно кристаллической гидрохлоридной соли (HCl) соединения формулы (I)

где Y₁ и Y₂ независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, где указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер формулы (II) и трансизомер формулы (III)

, .

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению указанной предпочтительно кристаллической HCl соли, содержащей по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II)

для получения фунгицидного средства, предпочтительно позаконазола.

Перечень чертежей

На чертеже приведена порошковая рентгенограмма (XRD) соединения формулы (I), полученного в примере 6 настоящего изобретения. Отношение цис:транс, т.е. отношение соединение формулы (II): соединение формулы (III), в которой Y₁=Y₂=F, составляет 99,2:0,8. На чертеже на оси х приведены положения, выраженные в значениях 2-тета в градусах, на оси у приведены интенсивности, измеренные в импульсах в секунду (линейная шкала).

Подробное описание изобретения

Способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают гидрохлоридную соль (HCl) соединения формулы (I)

,

где Y₁ и Y₂ независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, и в котором указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер формулы (II) и транс-изомер формулы (III)

, .

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает стадии (1) и (2):

(1) использование соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе;

(2) обработку соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе, HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением HCl соли соединения формулы (I).

Обычно можно получить указанную соль с HCl на стадии (2) с использованием в качестве исходных веществ любых смесей, содержащих соединения формулы (II) и (III), и не налагают специальных ограничений на отношение количества молей соединения (II) к количеству молей соединения (III). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), представляющее собой указанную смесь, содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% цис-изомера формулы (II) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% транс-изомера формулы (III). Поэтому обычно соединение формулы (I) содержит от 86 до 94% или от 87 до 93%, или от 88 до 92%, или от 89 до 91% цис-изомера формулы (II) и от 14 до 6% или от 13 до 7%, или от 12 до 8% или, от 11 до 9% транс-изомера формулы (III). НА основе этой предпочтительной смеси проводят предпочтительное выделение цис-изомера, предлагаемого в настоящем изобретении. Стадия (1)

На методику получения соединения формулы (I), получаемого на стадии (1), не налагают специальных ограничений. В основном можно получить соединение формулы (I), растворенное в растворителе, где указанный растворитель в случае, если он не является первым подходящим растворителем в соответствии со стадией (1) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, можно заменить до проведения стадии (1). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) получают способом, включающим стадии (i.1)-(vi.2), описанные ниже в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) получают в виде по меньшей мере частично кристаллического соединения способом, в дополнение к стадиям (i.1)-(vi.2) включающим дополнительную стадию (vii) по меньшей мере частичной кристаллизации соединения формулы (I). Затем полученное таким образом по меньшей мере частично кристаллическое соединение смешивают с первым подходящим растворителем.

Стадии (i.1)-(vi.2)

Поэтому в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, определенному выше, в котором на стадии (1), соединение формулы (I) получают способом, включающим:

(i.1) реакцию соединения формулы (А)

где L обозначает отщепляющуюся группу, предпочтительно галоген, более предпочтительно Cl, в растворителе с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R_aR_bR_cSi-CH₂, где R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулы

указанную реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -50 до +20°С, более предпочтительно от -30 до +10°С, еще более предпочтительно от -15 до +5°С;

(i.2) обработку полученной реакционной смеси, предпочтительно без замены растворителя, реагентом промотирующим реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (В)

где обработку проводят при температуре в диапазоне от -20 до +70°С и где указанным реагентом предпочтительно является кислота, более предпочтительно неорганическая кислота, еще более предпочтительно серная кислота, где если используют серную кислоту, то температура при которой проводят указанную обработку, предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 50°С;

(ii) реакцию соединения формулы (В) со сложным эфиром малоновой кислоты R₁OOC-CH₂-COOR₂ с получением соединения формулы (С)

,

где R₁ и R₂ независимо обозначают необязательно подходящим образом замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, предпочтительно этил, в котором после стадии (ii) и до стадии (iii) соединение формулы (С) необязательно выделяют путем экстракции в подходящем растворителе, предпочтительно циклогексане;

(iii) восстановление соединения формулы (С) с получением соединения формулы (D)

,

где восстановительным реагентом предпочтительно является LiBH₄, который используют в количестве, составляющем не более 2 мол.экв. в пересчете на соединение формулы (С), указанное восстановление предпочтительно проводят в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем воду, растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей воду, спирт и смесь воды и по меньшей мере одного спирта, более предпочтительно из группы, включающей воду, метанол, этанол, изопропанол и смесь воды и по меньшей мере одного из этих спиртов, более предпочтительно из группы, включающей воду, этанол, изопропанол и смесь воды и по меньшей мере одного из этих спиртов, более предпочтительно из группы, включающей воду, изопропанол и смесь воды и изопропанола, наиболее предпочтительно, если растворителем является смесь воды и изопропанола, где растворитель предпочтительно содержит от 1 до 20 об.%, более предпочтительно от 5 до 15 об.% воды;

(iv) ацилирование соединения формулы (D) изомасляным ангидридом с получением соединения формулы (Е)

,

указанное ацилирование предпочтительно проводят в присутствии подходящего фермента, предпочтительно фермента Novo SP 435, в подходящем растворителе, предпочтительно в ацетонитриле или толуоле, более предпочтительно в толуоле, в котором после стадии (iv) и до стадии (v) соединение формулы (Е) предпочтительно по меньшей мере частично кристаллизуют;

(v) реакцию соединения формулы (Е) с галогеном Hal₂, выбранным из группы, включающей Cl₂, Br₂ и I₂, предпочтительно I₂, в присутствии основания в растворителе с получением соединения формулы (F)

где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул соединения (F) содержатся в виде цис-изомера формулы (Fa)

и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул соединения (F) содержатся в виде транс-изомера формулы (Fb)

;

где растворителем предпочтительно является этилацетат и где основанием предпочтительно является гидрокарбонат натрия, и где температура при которой соединение формулы (Е) вводят в реакцию, предпочтительно ниже 0°С, более предпочтительно не выше -5°С и еще более предпочтительно не выше -10°С;

(vi.1) нагревание соединения формулы (F), предпочтительно при температуре в диапазоне от +70 до +100°С, более предпочтительно от+80 до +95°С, еще более предпочтительно от +85 до +90°С, предпочтительно при отсутствии DMPU (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон), в растворителе предпочтительно в полярных апротонных растворителях, например, DMF (N,N-диметилформамид) и DMSO, более предпочтительно DMSO, с солью щелочного металла 1,2,4-триазола, предпочтительно натриевой солью, и обработку полученной реакционной смеси основанием, подходящим для промотирования омыления сложноэфирного фрагмента, таким как гидроксиды щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов, предпочтительно основания щелочных металлов, указанное основание предпочтительно добавляют в водных и/или спиртовых средах, где подходящими спиртами являются спирты, содержащие от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода, указанным основанием еще более предпочтительно является гидроксид натрия, предпочтительно использующийся в виде водного раствора в присутствии метанола, с получением соединения формулы (I)

в котором предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул содержатся в виде цис-изомера формулы (II)

и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул содержатся в виде транс-изомера формулы (III)

;

(vi.2) выделение соединения формулы (I) из реакционной смеси, полученной на стадии (vi.1), путем экстракции в подходящем растворителе, где растворителем предпочтительно являлся полярный не смешивающийся с водой растворитель, более предпочтительно сложный эфир, такой как этилацетат или изопропилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или метилтетрагидрофуран, кетон, такой как метилизобутилкетон, галогенированный растворитель, такой как дихлорметан, толуол или смесь двух или более этих растворителей, более предпочтительно сложный или простой эфир, более предпочтительно простой эфир и еще более предпочтительно метилтетрагидрофуран.

Стадии (i.1)-(vi.2)

Стадии (i.1) и (i.2)

На стадии (i.1) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, соединение формулы (А) содержит остатки Y₁ и Y₂. Согласно настоящему изобретению, Y₁ и Y₂ независимо обозначают F или Cl. Таким образом, Y₁ может обозначать F или Cl и независимо от химической природы Y₁, Y₂ может обозначать F или Cl. Предпочтительно, если оба Y₁ и Y₂ обозначают F или Cl. Более предпочтительно, если оба Y₁ и Y₂ обозначают F.

Термин "отщепляющаяся группа L" при использовании на стадии (i.1) в настоящем изобретении означает любые химические фрагменты L, которые при подходящих условиях проведения реакции отщепляются отщепляется от соединения (А) с парой электронов путем гетеролитического расщепления связи. Для этой цели соединение (А), использующееся в настоящем изобретении, может содержать любую отщепляющуюся группу L. Предпочтительно, если отщепляющаяся группа L после отщепления является нейтральным или анионным фрагментом, более предпочтительно анионным фрагментом. Еще более предпочтительно, если L обозначает галоген, такой как, например Cl, Br, I. В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения L обозначает Cl.

Нуклеофильное соединение, с которым соединение (А) взаимодействует на стадии (i.1), содержит нуклеофильный остаток R_aR_bR_cSi-CH₂. На химическую природу этого остатка не налагают специальных ограничений при условии, что получают промежуточный бета-гидроксисилан формулы

.

Термин "промежуточный продукт" при использовании в настоящем изобретении обычно означает бета-гидроксисилан, который содержится в реакционной смеси, полученной на стадии (i.1), и который образуется из реагентов стадии (i.1) и дополнительно реагирует на стадии (i.2). Термин "промежуточный продукт" при использовании здесь не исключает такие бета-гидроксисиланы, которые можно выделить из реакционной смеси, полученной на стадии (i.1)

Нуклеофильным соединением, использующимся на стадии (i.1), может быть любое подходящее соединение, содержащее нуклеофильный остаток R_aR_bR_cSi-СН₂, который при реакции с соединением (А) прямо или косвенно приводит к образованию промежуточного бета-гидроксисилана, обсужденного выше. R_a, R_b и R_c, содержащиеся в нуклеофильном соединении, являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки. Термин "необязательно подходящим образом замещенный арильный остаток" при использовании в настоящем изобретении означает арильные остатки, которые содержат, например, до 6 или до 12 атомов углерода. Если такой арильный остаток представляет собой замещенный арильный остаток, то количество атомов углерода означает количество атомов углерода в соответствующем незамещенном арильном остатке. Термин "необязательно подходящим образом замещенный алкильный остаток" при использовании в настоящем изобретении означает алкильные остатки, которые содержат, например, от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода. Если такой алкильный остаток представляет собой замещенный алкильный остаток, то количество атомов углерода означает количество атомов углерода в соответствующем незамещенном алкильном остатке.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R_a, R_b и R_c, содержащиеся в нуклеофильном соединении, являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей алкильные остатки, более предпочтительно незамещенные алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, метил или этил, где R_a, R_b и R_c предпочтительно обозначают метил.

Предпочтительно, если нуклеофильным соединением, использующимся на стадии (i.1) является реагент Гриньяра. Термин "реагент Гриньяра" при использовании здесь означает любой подходящий нуклеофильный металлоорганический реагент, содержащий нуклеофильный остаток R_aR_bR_cSi-СН₂. Предпочтительно, если нуклеофильное соединение представляет собой соединение Гриньяра R_aR_bR_cSi-CH₂MgX, в котором Х обозначает подходящий анион, который предпочтительно выбран из группы, включающей Cl, Br и I. Более предпочтительно, если соединением Гриньяра является соединение R_aR_bR_cSi-CH₂MgCl.

В качестве растворителя, который используется на стадии (i.1), можно использовать любой растворитель или смесь растворителей, предпочтительно растворитель или смесь растворителей, в котором можно провести реакцию Гриньяра. Приемлемыми растворителями являются, например простые эфиры, такие как общеизвестные диэтиловый эфир и/или тетрагидрофуран (THF). Однако согласно изобретению неожиданно было установлено, что растворители, рассмотренные в предшествующем уровне техники для олефинирования по Петерсону, а именно диэтиловый эфир и THF, можно заменить на метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ). Этот растворитель обеспечивает значительное преимущество, поскольку по сравнению с соединениями, такими как диэтиловый эфир и THF, не образует пероксиды. Таким образом, применение МТВЕ является особенно подходящим в промышленных способах, для которых вопросы безопасности являются первостепенными по значению. Поэтому в особенно предпочтительном варианте осуществления растворитель, использующийся на стадии (i.1), является МТВЕ.

Поэтому в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, определенному выше, в котором на стадии (i.1) соединением формулы (А) является соединение (Аа)

которое взаимодействует в МТВЕ в качестве растворителя с нуклеофильным соединением (H₃C)₃Si-CH₂MgCl с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулы:

На температуру, при которой реакцию проводят на стадии (i.1), не налагают специальных ограничений при условии, что получают реакционную смесь, которая обеспечивает протекание реакции на стадии (i.2). Предпочтительно, если реакцию на стадии (i.1) проводят при температуре в диапазоне от -50 до +20°С, более предпочтительно от -40 до +15°С, еще более предпочтительно от -30 до +10°С, еще более предпочтительно от -20 до +10°С, еще более предпочтительно от -15 до +5°С, например, при температуре в диапазоне от -15 до -10°С или от -10 до -5°С, или от -5 до 0°С, или от 0 до +5°С.

В качестве общей методики олефинирования по Петерсону в литературе описана двухстадийная методика, в которой после проведения реакции Гриньяра проводят замену растворителя (см. Tetrahedron Letters 32 (1991), pp.7545-7548). Согласно изобретению неожиданно было установлено, что после стадии (i.1) настоящего изобретения не требуется замена растворителя и что промежуточный продукт, полученный на стадии (i.1), можно обработать подходящим реагентом, который промотирует реакцию элиминирования в значительно упрощенном способе.

Поэтому согласно настоящему изобретению, реакционную смесь, полученную на стадии (i.1), обрабатывают на стадии (i.2), предпочтительно без замены растворителя, реагентом промотирующим реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (В)

.

Поскольку по литературным данным вторая стадия олефинирования по Петерсону включает использование BF₃*Et₂O (эфират трифторида бора), другим важным преимуществом настоящего изобретения является то, что на этой стадии реакции полностью исключено использование потенциально опасных химикатов, таких как эфират BF₃. Как отмечено выше, осуществление способа, предлагаемого в настоящем изобретении, без замены растворителя после стадии (i.1) особенно предпочтительно, если в качестве растворителя на стадии (i.1) используют МТВЕ.

На температуру, при которой реакцию проводят на стадии (i.2), не налагают специальных ограничений при условии, что получают реакционную смесь, содержащую соединение формулы (В). Предпочтительно, если обработку на стадии (i.2) проводят при температуре в диапазоне от -20 до +70°С. Предпочтительные диапазоны температуры составляют, например, от -20 до -10°С или от -10 до 0°С, или от 0 до +10°С, или от +10 до +20°С, или от +20 до +30°С, или от +30 до +40°С, или от +40 до +50°С, или от +50 до +60°С, или от +60 до +70°С.

На реагент, промотирующий реакцию элиминирования, использующийся на стадии (i.2), не налагают специальных ограничений при условии, что получают соединение формулы (В), предпочтительно без замены растворителя после стадии (i.1). Предпочтительным реагентом является кислота или смесь двух или более кислот. Более предпочтительным реагентом является неорганическая кислота или смесь двух или более неорганических кислот. Особенно предпочтительным является использование серной кислоты. Предпочтительно, если в качестве реагента используют серную кислоту, температура, при которой (i.2) находится в диапазоне от +40 до +50°С.

Поэтому в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, определенному выше, в котором на стадии (i.2), реакционную смесь, полученную на стадии (i.1), без замены растворителя обрабатывают серной кислотой, промотирующей реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей в качестве соединения формулы (В) - соединение (Ва):

Таким образом, в еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, определенному выше, который включает:

(i.1) реакцию соединения формулы (Аа)

с (H₃C)₃Si-CH₂MgCl в МТВЕ в качестве растворителя с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулы

(i.2) обработку полученной реакционной смеси без замены растворителя МТВЕ серной кислотой, промотирующей реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (Ва)

.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, определенному выше, который включает

(i.1) реакцию соединения формулы (Аа)

с (H₃C)₃Si-CH₂MgCl в МТВЕ в качестве растворителя при температуре в диапазоне от -15 до +5°С с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулы

(i.2) обработку полученной реакционной смеси без замены растворителя МТВЕ при температуре в диапазоне от +40 до +50°С серной кислотой, промотирующей реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (Ва)

.

Стадии (ii)-(vi.2)

Из соединения содержащегося в реакционной смеси, полученной на стадии (i.2), обсужденной выше, соединение формулы (I) предпочтительно получают на стадиях (ii)-(vi.2). Таким образом, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, дополнительно включает:

(ii) реакцию соединения формулы (В) со сложным эфиром малоновой кислоты R₁OOC-CH₂-COOR₂ с получением соединения формулы (С)

где R₁ и R₂ независимо обозначают необязательно подходящим образом замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

(iii) восстановление соединения формулы (С) с получением соединения формулы (D)

;

(iv) ацилирование соединения формулы (D) изомасляным ангидридом с получением соединения формулы (Е)

;

(v) реакцию соединения формулы (Е) с галогеном Hal₂, выбранным из группы, включающей Cl₂, Br₂ и I₂, предпочтительно I₂, в присутствии основания в растворителе с получением соединения формулы (F)

;

(vi.1) нагревание соединения формулы (F), предпочтительно при отсутствии DMPU (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон), в растворителе, предпочтительно DMSO (диметилсульфоксид), с солью щелочного металла 1,2,4-триазола, предпочтительно натриевой солью, и обработку полученной реакционной смеси основанием с получением соединения формулы (I)

;

(vi.2) выделение соединения формулы (I) из реакционной смеси,

полученной на стадии (vi.1), путем экстракции подходящим растворителем.

Стадия (ii)

На стадии (ii) настоящего изобретения соединение формулы (В) предпочтительно вводят в реакцию со сложным эфиром малоновой кислоты R₁OOC-CH₂-COOR₂, в котором R₁ и R₂ независимо обозначают необязательно подходящим образом замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода. Количество атомов углерода означает количество атомов углерода в незамещенном алкильном остатке. Предпочтительные алкильлые группы R₁ и R₂ содержат от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Еще более предпочтительные алкильные группы R₁ и R₂ содержат 1 или 2 атома углерода, такие как метил или этил, и этил является особенно предпочтительным. Еще более предпочтительные алкильные группы R₁ и R₂ представляют собой незамещенные алкильные группы.

На стадии (ii) еще более предпочтительно вводить сложный эфир малоновой кислоты R₁OOC-CH₂-COOR₂ в реакцию с соединением (В) в присутствии подходящего сильного основания, предпочтительно сильного основания щелочного металла, обеспечивающего реакцию соответствующего аниона CH(COOR₁)(COOR₂), полученного из сложного эфира малоновой кислоты R₁OOC-CH₂-COOR₂. В качестве щелочного металла предпочтительным является натрий. Подходящими основаниями являются, например NaH или NaOH и NaOH является предпочтительным. NaOH можно использовать в любом подходящем виде. В предпочтительном варианте осуществления NaOH используют в виде твердого вещества, такого как, например чешуйки NaOH. Растворитель, в котором проводят стадию (ii), можно выбрать, например, в соответствии с конкретной химической природой сильного основания, обсужденного выше. Приемлемыми растворителями являются, например THF, DMSO и т.п. Согласно настоящему изобретению, DMSO является предпочтительным. Температуры, при которых проводят реакцию на стадии (ii), можно выбрать в соответствии с растворителем и основанием. Предпочтительные температуры находятся в диапазоне от 0 до 35°С, более предпочтительно от 25 до 30°С.

Продукт реакции на стадии (ii), соединение формулы (С)

,

предпочтительно подходящим образом выделять из реакционной смеси, полученной на стадии (ii). В предпочтительном варианте осуществления это выделение включает стадию, на которой соединение (С) выделяют путем экстракции подходящим растворителем. Согласно настоящему изобретению, из подходящих растворителей предпочтительным является циклогексан.

Органический слой, полученный в результате экстракции, можно промыть в одну или большее количество стадий. В качестве реагентов для промывки следует отметить воду и водные растворы щелочей, такие как, например водные растворы оснований щелочных металлов, таких как гидроксид щелочного металла, предпочтительно гидроксид натрия.

Стадия (iii)

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (С), полученное на стадии (ii), предпочтительно восстанавливают и из него получают соединение формулы (D):

Восстановление на стадии (iii) можно провести по любой подходящей методике с использованием любого подходящего восстановительного реагента. Согласно настоящему изобретению, предпочтительным является использование гидридного восстановительного реагента. Такими гидридными восстановительными реагентами является, например борогидрид натрия (NaBH₄), борогидрид лития (LiBH₄), алюмогидрид лития (LiAlH₄), диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ) или триэтилборогидрид лития (LiEt₃BH). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения на стадии (iii) в качестве восстановительного реагента используют LiBH₄.

В соответствии с предшествующим уровнем техники, необходимо использовать по меньшей мере 3 мол.экв. LiBH₄ в пересчете на соединение формулы (С) (см. WO 94/25452, стр.31 раздел "Получение 5"). Однако в отличие от данных предшествующего уровня техники, согласно изобретению неожиданно было установлено, что восстановительный реагент LiBH₄ можно использовать в гораздо меньшем избытке в пересчете на сложный эфир малоновой кислоты (С). В улучшенном способе, предлагаемом в настоящем изобретении, используют не более 2 мол.экв. LiBH₄ в пересчете на соединение формулы (С), что означает, что в отличие от предшествующего уровня техники можно сэкономить по меньшей мере 33% восстановительного реагента. Таким образом, в особенности для проводимого в промышленном масштабе способа, настоящее изобретение обеспечивает экономические и экологические преимущества. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу, определенному выше, в котором LiBH₄ используют в качестве восстановительного реагента и его предпочтительно используют в количестве, составляющем не более 2 мол.экв. в пересчете на соединение (С).

На растворитель, в котором проводят реакцию на стадии (in), не налагают специальных ограничений при условии, что соединение формулы (D) получают. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей воду, спирт и смесь воды и по меньшей мере одного спирта. Предпочтительными спиртами являются метанол, этанол и изопропанол. Поэтому растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей воду, метанол, этанол, изопропанол и смесь воды и по меньшей мере одного из этих спиртов, более предпочтительно из группы, включающей воду, этанол, изопропанол и смесь воды и по меньшей мере одного из этих спиртов, более предпочтительно из группы, включающей воду, изопропанол и смесь воды и изопропанола.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что в частности, для наиболее предпочтительного восстановительного реагента, использующегося на стадии (iii), LiBH₄, смесь воды и изопропанола является наиболее подходящим растворителем. В отличие от известного факта, заключающегося в том, что вода разлагает гидридный восстановительный реагент, установлено, что присутствие воды благоприятно для стадии (iii) способа, предлагаемого в настоящем изобретении. Если не ограничиваться какой-либо теорией, то можно полагать, что это может быть обусловлено тем, что некоторое количество воды повышает растворимость реагента LiBH₄ и/или его предшественников NaBH₄ и LiCl и тем самым повышает скорость реакции и таким образом, в свою очередь, с избытком компенсирует разложение восстановительного реагента.

Поэтому в других предпочтительных вариантах осуществления растворитель, использующийся на стадии (iii), содержит воду, причем растворитель предпочтительно содержит от 1 до 20 об.%, более предпочтительно от 5 до 15 об.% воды.

Температуры, при которых проводят реакцию на стадии (iii), можно выбрать в соответствии с растворителем и восстановительным реагентом. Предпочтительные температуры находятся в диапазоне от 0 до 40°С, более предпочтительно от 20 до 35°С, еще более предпочтительно от 25 до 30°С.

Продукт восстановления на стадии (iii), соединение формулы (D), предпочтительно надлежащим образом выделяют из реакционной смеси, полученной на стадии (iii). В предпочтительном варианте осуществления это выделение включает стадию, на которой соединение (D) выделяют путем экстракции подходящим растворителем. Согласно настоящему изобретению, из подходящих растворителей предпочтительным является толуол.

Стадия (iv)

На стадии (iv) настоящего изобретения соединение формулы (D) предпочтительно ацилируют изомасляным ангидридом с получением соединения формулы (Е)