Производные глицина и их применение в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Производные глицина и их применение в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производным глицина, действующим в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, к способам их получения, к содержащим их композициям и к их терапевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время в качестве антагонистов мускариновых (M) рецепторов для индуцирования бронходилатации при лечении респираторных заболеваний используют четвертичные аммониевые соли. Примерами широко известных антагонистов мускариновых рецепторов являются, например, ипратропия бромид и тиотропия бромид.

Для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), были предложены различные классы химических соединений, действующих как селективные антагонисты M3 рецептора.

Производные карбамата хинуклидина и их применение в качестве антагонистов M3 раскрыты, например, в WO 02/051841, WO 03/053966 и WO 2008/012290.

В настоящее время указанные антагонисты мускариновых рецепторов М и M3 вводят с помощью ингаляции, для того чтобы доставить лекарственное средство непосредственно на место его воздействия, ограничивая тем самым его системное действие и любой нежелательный побочный эффект в результате системной абсорбции. Но, несмотря на то, что при ингаляционном введении может быть уменьшено системное воздействие, тем не менее, соединения известного уровня техники могут, по меньшей мере потенциально, проявлять нежелательные побочные эффекты в результате системной абсорбции.

Поэтому чрезвычайно важно создать антагонисты M3 рецептора, способные оказывать местное воздействие, обладающие при этом высокой селективностью и нестабильностью в плазме крови. Указанные лекарственные средства сразу после абсорбции распадаются на неактивные соединения, которые лишены любых системных побочных эффектов, характерных для антагонистов мускариновых рецепторов.

В WO 2010/072338 описаны соединения азонийбицикло[2.2.2]октана, действующие в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, и, кроме того, обладающие упомянутыми выше желательными с точки зрения терапии характеристиками.

Как это ни удивительно, но было обнаружено, что производные глицина, подробно описанные ниже, обладают еще более высокой селективностью и нестабильностью в плазме крови, чем эти указанные последними соединения, и, соответственно, минимальными побочными эффектами.

Таким образом, соединения настоящего изобретения представляют собой слабые наркотики, так как они способны вызывать более устойчивый бронходилатирующий эффект в легких, и более последовательно и быстро трансформироваться в неактивные метаболиты после прохождения через плазму крови человека.

Такое их свойство обеспечивает большие преимущества с точки зрения безопасности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным глицина общей формулы (I) или (VI), действующим в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, к способам их получения, к содержащим их композициям, к их терапевтическому применению и к комбинациям с другими фармацевтическими активными ингредиентами, в число которых входят, например, активные ингредиенты, применяемые в настоящее время при лечении респираторных заболеваний, например, бета2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы P38 MAP киназы, ингибиторы IKK2, ингибиторы HNE, ингибиторы PDE4, модуляторы лейкотриена, нестероидные противовоспалительные средства и регуляторы слизи.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В частности, изобретение относится к производным глицина общей формулы (I)

где

R1 выбирают из группы, состоящей из -H, линейного или разветвленного (C₁-C₁₀)алкила, (C₂-C₆)алкенила, арила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₁₀)гетероциклоалкила, арил(C₁-C₆)алкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO₂, -N(R5)(R6), -CN, -CON(R5)₂, -NHCO(R5), -COR5, -CO₂R5, (C₁-C₁₀)алкилсульфанила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонила, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкилкарбоксила, (C₁-C₁₀)алкокси, арила, арилокси и гетероарила;

G выбирают из группы, состоящей из -OC(O)-, -SO₂- и -C(O)-;

R2 выбирают из группы, состоящей из -H, (C₁-C₁₀)алкила и арил(C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO₂, -N(R5)₂, -CN, -CON(R5)₂, -NHCO(R5), -CO(R5), -CO₂(R5), (C₁-C₁₀)алкилсульфанила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонила, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкилкарбоксила, (C₁-C₁₀)алкокси, арила, арилокси и гетероарила;

R3 выбирают из группы, состоящей из -H, (C₁-C₁₀)алкила, арила, (C₃-C₈)циклоалкила, гетероарила, арил(C₁-C₆)алкила и гетероарил(C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO₂, -N(R5)₂, -CN, -CON(R5)₂, -NHCO(R5), -CO(R5), -CO₂(R5), (C₁-C₁₀)алкилсульфанила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонила, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкилкарбоксила, (C₁-C₁₀)алкокси, арила, арилокси, арил(C₁-C₁₀)алкиленокси и гетероарила;

R6 выбирают из группы, состоящей из фрагментов формулы (i), (ii), (iii) и (iv)

где

m=1, 2 или 3;

n=1, 2 или 3;

A^- представляет собой физиологически приемлемый анион;

R4 представляет собой группу формулы (Y)

-(CH₂)_p-P-(CH₂)_q-W

(Y)

где

p представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;

q представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;

P отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(O)-, -N(R5)- -CH=CH-, -N(R5)(SO₂)-, -N(R5)(COO)-, -N(R5)(C(O))-, -S(O₂)N(R5)-, -CO(O)N(R5)- и -C(O)N(R5)-;

W выбирают из группы, состоящей из H, линейного или разветвленного (C₁-C₁₀)алкила, (C₂-C₆)алкенила, арила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₁₀)гетероциклоалкила, арил(C₁-C₆)алкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO₂, -N(R5)₂, -CN, -CON(R5)₂, -NH(COR5), -CO(R5), -CO₂(R5), (C₁-C₁₀)алкилсульфанила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонила, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкилкарбоксила, (C₁-C₁₀)алкокси, арила, арилокси и гетероарила;

R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкокси, (C₂-C₆)алкинила, (C₂-C₆)алкенила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₁₀)алкила, гетероарила, (C₁-C₁₀)алкилгетероарила и арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO₂, -CN, -CONH₂, (C₁-C₁₀)алкилсульфанила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонила, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкилкарбоксила, (C₁-C₁₀)алкокси, арила, арилокси и гетероарила, и

их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (VI):

где

R1, R2, R3 и G определены выше;

R7 выбирают из группы, состоящей из фрагментов формулы (v), (vi), (vii) и (viii)

где

m и n определены выше.

Символ звездочки внутри групп формул (i)-(viii) обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.

В настоящем изобретении, если не указано иначе, то термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Выражение "(C₁-C₁₀)алкил" относится к алкильным группам с линейной или разветвленной цепью, в которых число углеродных атомов составляет от 1 до 10. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и другие подобные группы.

Выражение "(C₂-C₆)алкенил" относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или более двойными связями. Примерами указанных групп являются этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и другие подобные группы.

Выражение "(C₁-C₁₀)алкокси" относится к определенным выше алкил-окси (например, алкокси) группам. Примерами указанных групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и другие подобные группы.

Аналогично, выражения "(C₁-C₁₀)алкилсульфанил", "(C₁-C₁₀)алкилсульфинил", "(C₁-C₁₀)алкилсульфонил" или "(C₁-C₁₀)алкилкарбоксил" относятся, соответственно, к алкил-S-, алкил-SO-, алкил-SO₂- или алкил-COO группам.

Выражение "(C₃-C₈)циклоалкил" относится к циклическим неароматическим углеводородным группам с числом углеродных атомов от 3 до 8. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и другие подобные группы.

Выражение "(C₅-C₁₀)гетероциклоалкил" относится к (C₅-C₁₀)циклоалкилу, в котором один или более атомов водорода заменены одним или более атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.

Выражение "арил" относится к моно- или би- или трициклическим кольцевым системам, которые имеют от 6 до 20 атомов в кольце, предпочтительно, от 6 до 15, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Выражения "арил(C₁-C₆)алкил", "гетероарил(C₁-C₆)алкил и (C₃-C₈)циклоалкил(C₁-C₆)алкил относятся к (C₁-C₆)алкильным группам, дополнительно замещенным арильными, гетероарильными или циклоалкильными кольцами.

Выражение "арилокси" относится к -O-арильной группе. Примером может служить фенилокси.

Выражение "(C₁-C₁₀)алкилен" относится к цепи с числом -CH₂-групп от 1 до 10. Примером может служить метилен.

Выражение "(C₁-C₁₀)алкиленокси" относится к -O(C₁-C₁₀)алкилену.

Выражение "арил(C₁-C₁₀)алкиленокси" относится к (C₁-C₁₀)алкиленокси, дополнительно замещенному арилом. Примером может служить бензилокси.

Выражение "гетероарил" относится к моно, би- или трициклическим кольцевым системам, которые имеют от 5 до 20 атомов в кольце, предпочтительно, от 5 до 15, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один атом в кольце является гетероатомом или гетероароматической группой (например, N, NH, S или O).

Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, фрагменты тиофена, бензола, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола, изотиазола, тиазола, пиридина, имидазолидина и фурана и другие подобные фрагменты.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают фрагменты бензодиоксола, нафталина, бифенилена, пурина, птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола, бензотиофена, дигидробензодиоксина, дигидробензодиоксепина и бензооксазина и другие подобные фрагменты.

Предпочтительно, чтобы физиологически приемлемые анионы A^- включали анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната.

Помимо аниона A^-, во всех случаях, когда в соединениях формулы (I) дополнительно присутствуют основные аминогруппы, наряду с ранее упомянутыми анионами могут присутствовать и дополнительные физиологически приемлемые анионы. Аналогично, в случае присутствия кислотных групп, таких как группы COOH, могут также присутствовать и соли соответствующего физиологически приемлемого катиона, например, включающие ионы щелочных или щелочноземельных металлов.

Первая предпочтительная группа соединений общей формулы (I) или (VI) включает соединения, в которых G выбирают из группы, состоящей из -OC(O)-, -SO₂- и -C(O)-, R1 выбирают из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C₁-C₁₀)алкила, арила, (C₃-C₈)циклоалкила, арил(C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₅-C₁₀)гетероциклоалкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -N(R5)(R6), (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкилкарбоксила, (C₁-C₁₀)алкокси, арилокси и гетероарила; R2 представляет собой H; и R3 и R6 определены выше.

Еще более предпочтительными внутри этого класса являются соединения общей формулы (I) или (VI), в которых R1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, метоксиэтоксила, трет-бутила, этенила, циклогексила, фенила, метоксифенила, хлорфенила, дифторфенила, диметилтиазола, трифторэтила, фенилэтила, циклопентила, метилэтоксила, оксофенилэтила, тиофенила, тиазолила, фторфенила, аминофенила, трет-бутоксикарбониламинофенила и метилфенила.

Другая предпочтительная группа соединений общей формулы (I) или (VI) внутри этого класса включает соединения, в которых G, R1 и R2 определены выше; R3 выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₁₀)алкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из атомов галогена, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкокси и арил(C₁-C₁₀)алкиленокси; и R6 определен выше.

Еще более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) или (VI) являются соединения, в которых G, R1, R2 и R3 определены выше; R6 выбирают из группы, состоящей из фрагментов формулы (i), (ii) и (iii), где A^- определен выше, R4 представляет собой группу формулы (Y), где p равняется 0, 1 и 3, P представляет собой -C(O)-, q равняется 0, W выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₁₀)алкила, арила, гетероарила, (C₅-C₁₀)гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкокси, -OH и (C₁-C₁₀)алкилкарбоксила.

Еще более предпочтительными внутри этого класса являются соединения общей формулы (I) или (VI), в которых W выбирают из группы, состоящей из фенила, бензотиоксола, тиофенила и тиазолила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, OH, метила и метилкарбоксила.

Согласно конкретным вариантам осуществления, настоящее изобретение предлагает следующие соединения:

Соединение	Химическое название
C1	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетат
C2	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанхлорид
C3	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанхлорид
C4	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C5	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C6	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(2-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C7	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C8	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C9	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-п-толилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C10	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C11	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид

C12	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло-[2.2.2]октанбромид
C13	(3R)-1-(2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-2-оксоэтил)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C14	(3R)-1-(2-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-оксоэтил)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло-[2.2.2]октанбромид
C15	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(5-хлортиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C16	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C17	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C18	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-метил-1-азонийбицикло[2.2.2]октанйодид
C19	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C20	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C21	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло-[2.2.2]октанхлорид
C22	(3R)-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид

C23	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C24	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C26	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетат
C27	(3R)-3-(2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C29	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-фенилацетат
C31	(3R)-3-(2-(бензилоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C32	(R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(винилоксикарбониламино)-ацетат
C33	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-(винилоксикарбониламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C34	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(этоксикарбониламино)-2-фенилацетат
C35	(3R)-3-(2-(этоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C36	(R)-хинуклидин-3-ил 2-((2-метоксиэтокси)карбониламино)-2-фенилацетат
C37	(3R)-3-(2-((2-метоксиэтокси)карбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C38	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(циклогексилоксикарбониламино)-2-фенилацетат

C39	(3R)-3-(2-(циклогексилоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C41	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-п-толилацетат
C42	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-п-толилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C44	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-метоксифенил)ацетат
C45	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-метоксифенил)-ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C47	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-хлорфенил)ацетат
C48	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-хлорфенил)-ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C50	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-фторфенил)ацетат
C51	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-фторфенил)-ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]-октанбромид
C53	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-фторфенил)ацетат
C54	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-фторфенил)-ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C56	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)ацетат
C57	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)-ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C58	(1R,3r,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетат

C59	(1R,3r,5S)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-8-метил-8-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-азонийбицикло-[3.2.1]октанбромид
C60	3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-8,8-диметил-8-азонийбицикло[3.2.1]октанйодид
C61	(R)-1-метилпирролидин-3-ил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетат
C62	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-метил-1-(2-оксо-2-фенилэтил)пирролидиния бромид
C63	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетокси)-1-метил-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)пирролидиния бромид
C64	(R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(фенилсульфонамидо)ацетат
C65	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-(фенилсульфонамидо)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанхлорид
C66	(3R)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-3-(2-фенил-2-(фенил-сульфонамидо)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C67	(3R)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-(2-фенил-2-(фенилсульфонамидо)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C68	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-метоксифенилсульфонамидо)-2-фенилацетата гидрохлорид
C69	(3R)-3-(2-(4-метоксифенилсульфонамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C70	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-хлорфенилсульфонамидо)-2-фенилацетат
C71	(3R)-3-(2-(4-хлорфенилсульфонамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид

C72	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(3,4-дифторфенилсульфонамидо)-2-фенилацетат
C73	(3R)-3-(2-(3,4-дифторфенилсульфонамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C74	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(2,4-диметилтиазол-5-сульфонамидо)-2-фенилацетат
C75	(3R)-3-(2-(2,4-диметилтиазол-5-сульфонамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]-октана 2,2,2-трифторацетат
C76	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(метилсульфонамидо)-2-фенилацетат
C77	(3R)-3-(2-(метилсульфонамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C78	(R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфонамидо)ацетат
C79	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфонамидо)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C80	(R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(фенилметилсульфонамидо)-ацетат
C81	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-(фенилметилсульфонамидо)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C83	(R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфенил)-2-(фенилсульфонамидо)ацетат
C84	(3R)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(фенилсульфонамидо)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C85	(R)-хинуклидин-3-ил 2-бензамидо-2-фенилацетат
C86	(3R)-3-(2-бензамидо-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанхлорид
C87	(3R)-3-(2-бензамидо-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат

C88	(3R)-3-(2-бензамидо-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C89	(3R)-3-(2-бензамидо-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C90	(3R)-3-(2-бензамидо-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C91	(3R)-3-(2-бензамидо-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C92	(R)-хинуклидин-3-ил 2-ацетамидо-2-фенилацетат
C93	(3R)-3-(2-ацетамидо-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C94	(R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-пиваламидоацетат
C95	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-пиваламидоацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C96	(3R)-3-(2-(циклопентанкарбоксамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C97	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-(2-фенилацетамидо)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C98	(3R)-3-(2-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C99	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-(2-феноксиацетамидо)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C100	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-(тиофен-2-карбоксамидо)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат

C101	(3R)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2-фенил-2-(тиазол-2-карбоксамидо)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C102	(3R)-3-(2-(4-фторбензамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C103	(3R)-3-(2-(3-фторбензамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C104	(3R)-3-(2-(4-метилбензамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C105	(3R)-3-(2-(4-метоксибензамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C107	(R)-хинуклидин-3-ил 2-бензамидо-2-(4-метоксифенил)ацетат
C108	(3R)-3-(2-бензамидо-2-(4-метоксифенил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C110	(R)-хинуклидин-3-ил 2-бензамидо-2-п-толилацетат
C112	(3R)-3-(2-бензамидо-2-п-толилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C113	(R)-хинуклидин-3-ил 2-бензамидо-2-(4-хлорфенил)ацетат
C114	(3R)-3-(2-бензамидо-2-(4-хлорфенил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C116	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(тиофен-2-ил)-ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанхлорид
C118	(3R)-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(1H-индол-3-ил)-пропаноилокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид

C120	((R)-3-((S)-3-(4-(бензилокси)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноилокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C122	(R)-3-((S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноилокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C124	(R)-3-((S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропаноил-окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид
C127	(3R)-3-(2-(2-амино-2-фенилацетамидо)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C130	(3R)-3-(2-бензамидо-3-метилбутаноилокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C131	(3R)-3-(2-бензамидо-3-метилбутаноилокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат

Соединения формулы (I) и (VI) могут иметь по меньшей мере один хиральный центр, когда R₃ не является H.

Кроме того, очевидно, что в соединениях формулы (I) и (VI), в зависимости от значений R₁, R₂, R₆ и R₇, могут присутствовать дополнительные центры асимметрии. Поэтому изобретение также включает любой из оптических стереоизомеров, диастереоизомеров и их смеси в любом соотношении.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления хиральный центр на кольцах (i), (iii), (iv), (v), (vii), (viii) и (ii), (vi), когда m и n являются различными, имеет R конфигурацию.

Так как в настоящем изобретении не всегда определена абсолютная конфигурация диастереоизомеров, их указывают в примерах как диастереоизомер 1, 2 или как их смесь.

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции соединений формулы (I) или (VI) самих по себе или в комбинации или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, применяемые для ингаляционного введения, такие как, например, порошки для ингаляции; содержащие пропеллент дозируемые аэрозоли или несодержащие пропеллент составы для ингаляции.

Изобретение также предлагает соединения формулы (I) или (VI) для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также предлагает соединения формулы (I) или (VI) для применения при лечении бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно, астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

В дополнительном аспекте изобретение предлагает применение соединений формулы (I) или (VI) для изготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно, астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Изобретение также предлагает способ предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно, астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), который включает введение субъекту, в случае, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или (VI).

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, применяемые для ингаляционного введения, такие как порошки для ингаляции; содержащие пропеллент дозируемые аэрозоли или несодержащие пропеллент составы для ингаляции.

Изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый ингалятор сухого порошка, ингалятор отмеренных доз и небулайзер мягких аэрозолей, включающему соединения формулы (I) или (VI).

Изобретение также относится к набору, включающему упомянутые выше фармацевтические композиции в подходящем флаконе или контейнере, и устройство, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый ингалятор сухого порошка, ингалятор отмеренных доз и небулайзер мягких аэрозолей, в которых предусмотрена фиксация упомянутых выше флакона или контейнера.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) или (VI), который включает:

(a) реакцию соединений общей формулы (III)

(b) с соединениями общей формулы (II)

с получением соответствующих соединений общей формулы (IV)

(c) реакцию сочетания между соединениями общей формулы (IV) и (V)

С получением соединения общей формулы (VI)

(d) алкилирование соединений общей формулы (VI) алкилирующими агентами общей формулы (Y)

-(CH₂)_p-P-(CH₂)_q-W

(Y),

соединенных с группой A, которая является подходящей уходящей группой, с получением соединения общей формулы (I), где p, P, q, W, R1, R2, R3, R6 и R7 имеют упомянутые выше значения.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (VI), который включает:

(a) обработку кислоты формулы (IV) одним или более эквивалентами конденсирующего агента с получением активированного промежуточного соединения;

(b) реакцию активированного промежуточного соединения со спиртом общей формулы (V).

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (VI), который включает:

(a) превращение соединения формулы (IV), где K=OH, в соответствующий ацилгалогенид формулы (IV), где K=галогенид

(b) реакцию ацилгалогенида формулы (IV) с соединением формулы (V).

Соединения формулы (I) или (VI) могут быть получены известными методами.

Исходные материалы для получения соединений формулы (I) или (VI), так же как и любой реагент способа, являются известными соединениями или их можно легко получить с помощью известных методик.

Условия проведения химических реакций, которые могут быть использованы в способе изобретения, описаны более подробно ниже, и они, кроме того, приводятся на следующей схеме 1.

Схема 1

Методика получения соединений формулы (VI) и (I)

Соединения, описанные в настоящем изобретении, наиболее удобно получать, исходя из соединений общей формулы (II), в которых K может являться или гидроксильной группой, или подходящей защитной группой для гидроксильной группы (например, K=(C₁-C₁₀)алкокси, такая как OMe). Соединения общей формулы (II) могут быть подвергнуты реакции с соединениями общей формулы (III), в которых z является подходящей уходящей группой, такой как галогенид (то есть, хлор, бром, фтор), или кислород, замещенный другой R1-G группой (например, когда R1 представляет собой трет-бутильную группу, G представляет собой COO группу, и z представляет собой -O-G-R1 группу, соединение (III) является ди-трет-бутилдикарбонатом или Boc ангидридом; когда R1 представляет собой метил, G представляет собой CO, и z представляет собой -O-G-R1 группу, соединение (III) является уксусным ангидридом; когда R1 представляет собой CF₃, G представляет собой SO₂, и z представляет собой -O-G-R1 группу, соединение (III) является трифторметансульфоновым ангидридом). Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со стандартными методиками, описанными в литературе. В обычной методике соединения формулы (III) добавляют к раствору соединений формулы (II) в соответствующем растворителе (например, дихлорметане, этилацетате, тетрагидрофуране и воде) с получением соответствующих соединений общей формулы (IV). Реакцию удобно промотировать с помощью основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и гидроксид натрия. Эту реакцию обычно проводят в температурном интервале от 0°C до 130°C в течение времени от 30 минут до 74 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (используя масляную баню) или при микроволновом нагревании. Реакция может быть проведена в открытом сосуде или в герметизированной колбе.

Реагенты общей формулы (III) производятся промышленностью или могут быть получены в соответствии со стандартными методиками, описанными в литературе. Когда z в соединениях формулы (III) представляет собой гидроксильную группу (z=OH), она может быть или превращена в подходящую уходящую группу (такую как галогенид или кислород, замещенный другой R1-G группой с образованием ангидрида), или может быть подвергнута конденсации с соединениями формулы (II) при стандартных условиях реакции амидирования и условиях реакции сочетания пептида.

Реакция сочетания между соединениями общей формулы (IV) и (V) может быть осуществлена различными путями (обзор подходящих реакций приведен в монографии Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 145).

В частности, в случае, когда K представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, защитная группа должна быть удалена перед проведением реакции сочетания с соединением (V). Например, если K=OMe, может быть проведен гидролиз эфирного фрагмента путем обработки соединения (IV), где K=OMe, соответствующим водным раствором основания, выбранного из гидроксида натрия, лития и калия, в подходящих растворителях (например, тетрагидрофуране, диоксане и других подобных растворителях). Реакция протекает при комнатной температуре в течение времени от 1 часа до 36 часов.

Первый вариант - в обычной методике, соединения (VI) могут быть получены путем реакции конденсации между соединениями формулы (V) и (IV), где K=OH, при стандартных условиях реакции амидирования и условиях реакции сочетания пептида. Например, обработка соединения (IV) одним или более эквивалентами выпускаемого промышленностью конденсирующего агента, такого как карбодиимид (например Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и другие подобные), например, в присутствии N-г