Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков

Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка испрашивает приоритет из предварительной патентной заявки США № 61/120827, поданной 08 декабря 2008 года и озаглавленной «КОМПОЗИЦИИ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗНЫХ РЕЦЕПТОРОВ БЕЛКОВ», содержание которой включено посредством ссылки в настоящий документ во всей своей полноте для всех целей.

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к синтетическим замещенным гетероциклическим соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, способным ингибировать или служить антагонистами семейства рецепторных тирозинкиназ, тропомиозиновых киназ (Trk), в частности, TrkA рецептора фактора роста нервов (NGF). Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений для лечения и/или предупреждения боли, рака, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза или заболевания, расстройства или повреждения, связанного с дисмиелинизацией или демиелинизацией или заболевания или расстройства, связанного с аномальной активностью NGF-рецепторной TrkA.

2. Предпосылки создания изобретения

Белки семейства Trk, состоящего из трех членов (TrkA, TrkB и TrkC), являются тирозинкиназами. Они с высоким сродством связываются с лигандами из семейства нейротрофинов и опосредуют передачу сигналов, индуцируемых этими лигандами, типичными представителями которых являются фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и нейротрофин 3-5 (NT 3-5). Кроме того, был идентифицирован корецептор, лишенный ферментативной активности (р75), который связывает все нейротрофины (NTs) с низким сродством и регулирует сигнальную систему нейротрофинов. Критическая роль Trk и их лигандов в развитии центральной и периферической нервных систем установлена в исследованиях с разрушением генов у мышей. В частности, было показано, что взаимодействие TrkA-NGF необходимо для выживания определенных популяций периферических нейронов, участвующих в опосредовании болевого сигнала. Было также показано, что повышенная экспрессия TrkA коррелирует с повышенным уровнем боли в случае рака поджелудочной железы (Zhu, et al, Journal of clinical oncology, 17: 2419-2428 (1999)). Повышенную экспрессию NGF и TrkA наблюдали и в остеоартритных хондроцитах (Iannone et al, Rheumatology 41: 1413-1418 (2002)).

TrkA (рецепторная киназа А тропомиозина) представляет собой рецепторную киназу клеточной поверхности, содержащую внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический киназный домены. Связывание нейтротрофина инициирует олигомеризацию рецепторов, фосфорилирование тирозиновых остатков в киназном домене и активацию межклеточных сигнальных путей, включая каскад Ras/MAPK, PI3K/AKT и IP3-зависимое высвобождение Ca²⁺. Тирозинкиназная активность абсолютно необходима для передачи сигнала через рецептор этого класса. Рецепторы NGF были найдены и на клетках разнообразных типов вне нервной системы. Например, TrkA находили также на моноцитах человека, Т- и В-лимфоцитах и тучных клетках.

В данной области техники известно несколько примеров анти-TrkA антител или анти-NGF антител. Например, PCT-публикации №№ WO 2006/131952, WO 2005/061540 и EP 1181318 раскрывают применение анти-TrkA антител в качестве эффективных анальгетиков в моделях воспалительной и невропатической боли у животных. PCT-заявки №№ WO 01/78698, WO 2004/058184 и WO 2005/019266 раскрывают применение антагониста NGF для предупреждения или лечения боли. PCT-заявка WO 2004/096122 описывает способ лечения или предупреждения боли посредством совместного введения анти-NGF антитела и опиоидного анальгетика. PCT-заявка WO 2006/137106 раскрывает способ лечения или предупреждения боли посредством совместного введения анти-TrkA антитела и опиоидного анальгетика. Кроме того, сильное или значительное ослабление боли, вызванной метастазами рака предстательной железы, было достигнуто посредством применения анти-NGF антитела (Sevik, MA, et al, Pain 115:128-141 (2005)).

Однако, кроме антител, известно мало ингибиторов TrkA и очень редкие из них (если таковые вообще существуют) показывают высокую селективность в отношении TrkA (включая ингибиторы TrkA, являющиеся производными стауроспорина, CEP-751 и CEP-701). В частности, в данной области почти неизвестны случаи применения синтетической органической молекулы или соединения в качестве прямого ингибитора TrkA или NGF или в качестве их антагониста для лечения или предупреждения боли. Это может быть обусловлено трудностью нахождения малых органических соединений, являющихся сильными и, особенно, селективными антагонистами или ингибиторами TrkA или NGF, хотя уже была определена кристаллическая структура комплекса NGF с рецепторной TrkA (Nature 401: 184-188 (1996) & 254: 411(1991)).

Терапевтическое применение эффективного ингибитора Trk могло бы выходить далеко за пределы его применения лишь в терапии боли. Зарегистрирована и негативная роль этого рецептора и его сигнального пути в определенных онкологических заболеваниях. Полагают, что тирозинкиназная активность Trk стимулирует нерегулируемую активацию механизма клеточной пролиферации. Считают, что ингибиторы киназ TrkA, TrkB или TrkC индивидуально или в комбинации, полезно применять против некоторых из наиболее обычных форм рака, таких как рак мозга, меланома, множественная миелома, плоскоклеточный эпидермоидный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, легких, почек, яичников, женских половых органов, щитовидной железы и определенные типы злокачественных заболеваний крови. Лестауртиниб (CEP-701, Cephalon) индолокарбазольный ингибитор некоторых тирозинкиназ, включая Flt-3 и TrkA и CEP-751 ингибитор всех Trk, вошли во вторую фазу клинических испытаний для лечения острого миелогенного лейкоза (АМЛ), рака поджелудочной железы и множественной миеломы (ММ) и/или рака предстательной железы.

Особенно важны сообщения о том, что аномальная экспрессия NGF-рецепторной киназы TrkA является одним из компонентов механизма, определяющего прогредиентное развитие карциномы предстательной железы человека и адренокарциномы протоков поджелудочной железы, а также участвует в активации хромосомной реорганизации Trk при остром миелогенном лейкозе (АМЛ), раке щитовидной железы и раке молочной железы, в точечных мутациях рецептора, которые, предположительно, являются конститутивно активирующими при опухолях толстого кишечника. В дополнение к этим механизмам активации, были сообщения о повышенных уровнях рецепторных Trk и их лигандов при различных типах опухолей, включая множественную миелому, меланому, нейробластому, карциному яичников и карциному поджелудочной железы. Показано, что нейротрофины и подтипы соответствующих их рецепторных Trk вызывают в злокачественных клетках разнообразные плейотропные эффекты, включая повышенную инвазивность опухоли, стимулирование клонального роста и измененную морфологию клеток. Эти эффекты наблюдали в карциномах предстательной железы, молочной железы, щитовидной железы, толстого кишечника, злокачественных меланомах, карциномах легких, глиобластомах, карциноидах поджелудочной железы и во множестве педиатрических и нейроэктодермальных опухолей, включая опухоль Вильмса, нейробластомы и медуллобластомы. Функции нейротрофинов и подтипов их рецепторов в этих формах рака осуществляется посредством аутокринных и паракринных механизмов с участием раковых клеток и окружающих паренхимных и стромальных тканей. В целом онкогенные свойства сигнальной системы Trk во многих формах рака делают модулирование сигнальной системы рецепторной Trk потенциально привлекательным способом терапевтического воздействия при различных злокачественных новообразованиях.

В связи с терапевтическими перспективами, связанными с ингибированием TrkA, и вследствие относительного недостатка сильных и селективных ингибиторов имеется острая необходимость в сильных и специфичных изоформах селективных ингибиторов TrkA, особенно малых синтетических молекул, активных при пероральном введении, для возможного лечения или предупреждения заболеваний или расстройств, сопряженных с активностью TrkA.

3. Сущность изобретения

Предметом настоящего изобретения является применение малой синтетической молекулы в качестве ингибитора и/или антагониста NGF-рецепторной TrkA для получения лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения заболеваний, сопряженных с ингибированием TrkA, к которым относятся боль, рак, рестеноз, атеросклероз, псориаз, тромбоз или заболевания, расстройства или повреждения, связанные с дисмиелинизацией или демиелинизацией.

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, имеющие структурную Формулу (I):

или его соль, сольват или физиологически функциональное производное;

где:

n равно 1, 2 или 3;

m равно 0, 1 или 2;

А представляет собой С, N, O, S, NR¹, C=CR¹ (E- и Z-изомеры), C=NR¹ (E- и Z-изомеры), C(R¹R²), CR¹=CR²-CR¹'R²' (E- и Z-изомеры) или CR¹=CR²-NR¹' (E- и Z-изомеры);

когда n равно 2 или 3, любой из двух соседних A вместе с другими атомами образует одно или два кольца, где каждое из колец является, необязательно, замещенным;

B представляет собой C, N, O, S, NR³ или C(R³R⁴);

J, K, L и M независимо представляют собой N или CR⁵;

Y представляет собой O, S, NR⁶ или C(R⁶R⁷);

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород, галоген, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, замещенный арилоксикарбонил, -CONR⁸R⁹, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, гетероалкил;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, гетероалкил или замещенный гетероалкил или, альтернативно, R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное циклогетероалкильное кольцо, при условии, что R⁸ и R⁹ отличны от водорода.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, как описано выше, или его соль, сольват или физиологически функциональное производное и фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы селективного ингибирования или противодействия NGF-рецепторной TrkA для лечения и/или предупреждения боли, рака, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза или заболевания, расстройства или повреждения, связанного с дисмиелинизацией или демиелинизацией, терапевтически эффективным количеством соединения, как описано выше, или его соли, сольвата или физиологически функционального производного.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы для лечения и/или предупреждения боли, рака, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза или заболевания, расстройства или повреждения, связанного с дисмиелинизацией или демиелинизацией, посредством комбинации (a) терапевтически эффективного количества соединения, как описано выше, или его соли, сольвата или физиологически функционального производного и (b) опиоидного анальгетика или, по меньшей мере, одного болеутоляющего средства, действующего по механизму, отличному от антагониста TrkA.

5. Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым синтетическим малым молекулам, которые действуют как ингибиторы и/или антагонисты членов семейства протеинкиназ Trk, в частности TrkA, являющейся рецептором NGF.

5.1 Определения

Термины, применяемые в формуле изобретения и в спецификации, определены так, как изложено ниже, если не указано иначе.

Термины «соединение согласно настоящему изобретению», «это соединение согласно настоящему изобретению», «соединения согласно настоящему изобретению» или «настоящие соединения» относятся к одному или более из соединений, охватываемых структурными формулами и/или любыми подродовыми формулами, раскрытыми в настоящем документе и включает в себя любые конкретные соединения в этих родовых формулах, структура которых раскрыта в настоящем документе. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры), рацемических смесей, энантиомеров или диастереомеров. Согласно этому, химические структуры, изображенные в настоящем документе, включают в себя все возможные энантиомеры и стереоизомеры иллюстрируемых соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в нескольких таутомерных формах. Согласно этому, химические структуры, изображенные в настоящем документе, включают в себя все возможные таутомерные формы иллюстрируемых соединений. К соединениям согласно настоящему изобретению также относятся изотопно меченные соединения, где один или более из атомов имеет атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в эти соединения, включают в себя, но не ограничиваются ими, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O и т.д. Соединения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидраты, и в виде N-оксидов. По общему правилу, солевые, гидратированные, сольватированные и N-оксидные формы включены в объем настоящего изобретения. Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать во множественных кристаллических формах или в аморфной форме. По общему правилу, все физические формы эквивалентны для областей применения, предусмотренных настоящим изобретением, и считаются входящими в объем настоящего изобретения.

Термин «физиологически функциональное(ные) производное(ные)», используемый в настоящем документе, относится к любому физиологически допустимому производному соединения согласно настоящему изобретению, - например, к сложному эфиру или пролекарству, которое, после введения млекопитающему (например, человеку), непосредственно или опосредованно преобразуется до соединения формулы (Ia), (Ic), (Ii), (II) или его активного метаболита. К физиологически функциональным производным относятся пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Примеры пролекарств описаны в публикации H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo до соединения согласно настоящему изобретению. Сами эти пролекарства могут быть активными или неактивными.

Термин «алкил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, произведенному посредством удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкил» специально предназначен для того, чтобы включать в себя группы, имеющие любую степень или любой уровень насыщенности, т.е. группы, имеющие исключительно одинарные углерод-углеродные связи, группы, имеющие одну или более двойных углерод-углеродных связей, группы, имеющие одну или более тройных углерод-углеродных связей, и группы, имеющие одновременно одинарные, двойные и тройные углерод-углеродные связи. Там, где задан конкретный уровень насыщенности, применяют выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (С₁-C₂₀-алкил). В других вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода (С₁-C₁₀-алкил). В еще одной группе других вариантов осуществления настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (С₁-C₆-алкил). Типичные алкильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и т.п.

Термин «алканил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому радикалу, произведенному посредством удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д., и т.п.

Термин «алкенил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, произведенную посредством удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Данная группа может иметь цис- или транс-конформацию относительно двойной связи (одной или более). Типичные алкенильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д., и т.п.

Термин «алкинил», сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, произведенную посредством удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д., и т.п.

Термин «алкилдиил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенной или ненасыщенной, разветвленной, неразветвленной или циклической двухвалентной углеводородной группе, произведенной посредством удаления одного атома водорода от каждого из двух разных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина или посредством удаления двух атомов водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Два одновалентных радикальных центра или каждая валентность двухвалентного радикального центра может образовывать связи с одними и теми же или разными атомами. Типичные алкилдиильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, метандиил; этилдиилы, такие как этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, этен-1,1-диил, этен-1,2-диил; пропилдиилы, такие как пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, пропан-1,3-диил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, проп-1-ен-1,1-диил, проп-1-ен-1,2-диил, проп-2-ен-1,2-диил, проп-1-ен-1,3-диил, циклопроп-1-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,1-диил, проп-1-ин-1,3-диил и т.д.; бутилдиилы, такие как, бутан-1,1-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, бутан-2,2-диил, 2-метилпропан-1,1-диил, 2-метилпропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил; циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, бут-1-ен-1,1-диил, бут-1-ен-1,2-диил, бут-1-ен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, 2-метилпроп-1-ен-1,1-диил, 2-метанилиденпропан-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,2-диил, бута-1,3-диен-1,3-диил, бута-1,3-диен-1,4-диил, циклобут-1-ен-1,2-диил, циклобут-1-ен-1,3-диил, циклобут-2-ен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,3-диил, бут-1-ин-1,3-диил, бут-1-ин-1,4-диил, бута-1,3-диин-1,4-диил и т.д.; и т.п. Там, где заданы конкретные уровни насыщенности, применяют номенклатуру «алканилдиил», «алкенилдиил» и/или «алкинилдиил». В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алкилдиильная группа представляет собой (C₁-C₂₀)-алкилдиил, более предпочтительно, (C₁-C₁₀)-алкилдиил, наиболее предпочтительно, (C₁-C₆)-алкилдиил.

Термин «алкилено», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к неразветвленной алкилдиильной группе, имеющей два концевых одновалентных радикальных центра, произведенной посредством удаления одного атома водорода от каждого из двух концевых атомов углерода неразветвленного исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкиленогруппы включают в себя, но не ограничиваются ими, метаногруппу; этиленогруппы, такие как этаногруппа, этеногруппа, этиногруппа; пропиленогруппы, такие как пропаногруппа, проп[1]еногруппа, пропа[1,2]диеногруппа, проп[1]иногруппа и т.д.; бутиленогруппы, такие как бутаногруппа, бут[1]еногруппа, бут[2]еногруппа, бута[1,3]диеногруппа, бут[1]иногруппа, бут[2]иногруппа, бут[1,3]дииногруппа и т.д., и т.п. Там, где заданы конкретные уровни насыщенности, применяют номенклатуру «алкано», «алкено» и/или «алкино».

Термин «ацил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу -C(O)R²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, как определено в настоящем документе. Типичные примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п.

Термин «амино», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, как определено в настоящем документе, или, альтернативно, R^a и R^b вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкильное кольцо. Типичные примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH-фенил, -NH-CH₂-фенил, пирролидин и т.п.

Термин «арил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, произведенной посредством удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы, как определено в настоящем документе. Типичные арильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, группы, произведенные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода (C₆-C₂₀-арил). В других вариантах осуществления настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅-арил). В еще одной группе других вариантов осуществления настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода (C₆-C₁₀-арил).

Термин «арилалкил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкильной группе, в которой один атом водорода, связанный с атомом углерода (обычно концевым или sp³-атомом), заменен на арильную группу, как определено в настоящем документе. Типичные арилалкильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Там, где заданы конкретные алкильные фрагменты, применяют номенклатуру «арилалканил», «арилалкенил» и/или «арилалкинил». В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₃₀)-арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₁₀)-алкил, а арильный фрагмент представляет собой (C₆-C₂₀)-арил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₂₀)-арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (С₁-C₈)-алкил, а арильный фрагмент представляет собой (C₆-C₁₂)-арил. В еще одной группе других вариантов осуществления настоящего изобретения арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₁₅)-арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₅)-алкил, а арильный фрагмент представляет собой (C₆-C₁₀)-арил.

Термин «арилокси», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил.

Термин «арилоксикарбонил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -C(O)-O-R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил.

Термин «циклоалкил» или «карбоциклил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, как определено в настоящем документе. Там, где задан конкретный уровень насыщенности, применяют номенклатуру «циклоалканил» или «циклоалкенил». Типичные циклоалкильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, группы, произведенные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов (C₃-C₁₀-циклоалкил). В других вариантах осуществления настоящего изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 кольцевых атомов (C₃-C₇-циклоалкил).

Термин «циклогетероалкил» или «гетероциклил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или более атомов углерода (и, необязательно, любые ассоциированные атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замены атома(мов) углерода включают в себя, но не ограничиваются ими, B, N, P, O, S, Si и т.д. Там, где задан конкретный уровень насыщенности, применяют номенклатуру «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Типичные циклогетероалкильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, группы, произведенные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина, боролана, диоксаборолана и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения циклогетероалкильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов (3-10-членный циклогетероалкил). В других вариантах осуществления настоящего изобретения циклоалкильная группа содержит от 5 до 7 кольцевых атомов (5-7-членный циклогетероалкил).

Циклогетероалкильная группа может быть замещенной при гетероатоме (например, при атоме азота) (C₁-C₆)-алкильной группой. В качестве конкретных примеров, можно указать, что в определение «циклогетероалкил» включены N-метилимидазолидинил, N-метилморфолинил, N-метилпиперазинил, N-метилпиперидинил, N-метилпиразолидинил и N-метилпирролидинил. Циклогетероалкильная группа может быть присоединенной к остальной части молекулы через кольцевой атом углерода или кольцевой гетероатом.

Термины «гетероалкил», гетероалканил, гетероалкенил, гетероалкинил гетероалкилдиил и гетероалкилено», сами по себе или как часть другого заместителя, относятся к алкильным, алканилным, алкенильным, алкинильным, алкилдиильным и алкилено-группам, соответственно, в которых один или более атомов углерода (и любых ассоциированных атомов водорода) независимо заменены на одинаковые или разные гетероатомные группы. Типичные гетероатомные группы, которые можно включать в эти группы, включают в себя, но не ограничиваются ими, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR²⁰³R²⁰⁴-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰⁵R²⁰⁶, -PR²⁰⁷-, -P(O)₂-, -POR²⁰⁸-, -О-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR²⁰⁹R²¹⁰-, -BR²¹¹R²¹², BOR²¹³OR²¹⁴ и т.п., где R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷, R²⁰⁸, R²⁰⁹, R²¹⁰, R²¹¹, R²¹², R²¹³ и R²¹⁴ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

Термин «гетероарил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, произведенному посредством удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы, как определено в настоящем документе. Типичные гетероарильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, группы, произведенные из акридина, D-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена, флуоридина и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил). В других вариантах осуществления настоящего изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Типичные гетероарильные группы включают в себя группы, произведенные из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

Термин «гетероарилалкил», сам по себе или как часть другого заместителя относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода (обычно, с концевым атомом или атомом sp³-углерода), заменен на гетероарильную группу. Там, где заданы конкретные алкильные фрагменты, применяют номенклатуру «гетероарилалканил», «гетероарилалкенил» и/или «гетероарилалкинил». В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила представляет собой (C₁-C₆)-алкил, а гетероарильный фрагмент представляет собой 5-15-членный гетероарил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения гетероарилалкил представляет собой 6-13-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент представляет собой (C₁-C₃)-алкил, а гетероарильный фрагмент представляет собой 5-10-членный гетероарил.

Термин «гетероарилокси», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

Термин «гетероарилоксикарбонил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -C(O)-O-R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

Термин «модулирование/модулирующий» относится к регулированию, варьированию или изменению. При использовании в настоящем документе, выражение «модулирование канала ионов кальция» включает в себя воздействие антагониста, агониста или частичного антагониста. То есть соединения согласно настоящему изобретению могут действовать как антагонисты, агонисты или частичные антагонисты активности каналов ионов кальция.

Термин «исходная ароматическая кольцевая система» относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную π-электронную систему. В определение «исходная ароматическая кольцевая система» конкретно включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более из колец являются ароматическими и одно или более из колец являются насыщенными или ненасыщенными, как например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные ароматические кольцевые системы представляют собой, но не ограничиваются ими, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и т.п.

Термин «исходная гетероароматическая кольцевая система» относится к исходной ароматической кольцевой системе, в которой один или более атомов углерода (и, необязательно, любые ассоциированные атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замены атомов углерода включают в себя, но не ограничиваются ими, B, N, P, O, S, Si и т.д. В определение «исходная гетероароматическая кольцевая система» конкретно включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более из колец является ароматическим и одно или более из колец является насыщенным или ненасыщенным, как например, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные гетероароматические кольцевые системы включают в себя, но не ограничиваются ими, арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и т.п.

Термин «пациент» или «субъект» включает в себя, но не ограничивается ими, животных, таких как, например, млекопитающие. Предпочтительно, пациент является человеком.

Термин «предупреждающий» или «предупреждение» относится к снижению риска приобретения заболевания или расстройства (т.е. способствующий тому, чтобы, по меньшей мере, один из клинических симптомов не развивался у пациента, который может подвергнуться воздействию заболевания или быть предрасположенным к нему, но пока еще не испытывает этого заболевания или не демонстрирует его симптомов).

Термин «защитная группа» относится к группировке атомов, которая, будучи присоединенной к реактивной функциональной группе в некоторой молекуле, маскирует, снижает или устраняет реактивность этой функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти в публикациях Green et al., «Protective Groups in Organic Chemistry», (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison et al., «Compendium of Synthetic Org