Пирувамидные соединения в качестве ингибиторов аллергена пылевых клещей 1 группы, представляющего собой пептидазу, и их применение

Пирувамидные соединения в качестве ингибиторов аллергена пылевых клещей 1 группы, представляющего собой пептидазу, и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

Настоящая заявка является родственной заявке на патент Великобритании номер 10010700, поданной 22 января 2010 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к области лекарственных соединений и, в частности, к конкретным пирувамидным соединениям (которые в настоящей заявке для удобства в целом называют «PVA соединениями»), которые, в числе прочего, ингибируют аллерген пылевых клещей 1 группы, представляющий собой пептидазу (например, Der p 1, Der f 1, Eur m 1). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и применению указанных соединений и композиций, как in vitro, так и in vivo, для ингибирования аллергена пылевых клещей 1 группы, представляющего собой пептидазу, и для лечения заболеваний и нарушений, опосредованных аллергеном пылевых клещей 1 группы, представляющим собой пептидазу; которые можно облегчить путем ингибирования аллергена пылевых клещей 1 группы, представляющего собой пептидазу; астмы; ринита; аллергического конъюнктивита; атопического дерматита; аллергического состояния, вызванного пылевыми клещами; аллергического состояния, вызванного аллергеном пылевых клещей 1 группы, представляющим собой пептидазу; и атопии у собак.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящей заявке цитируется ряд патентов и публикаций для более подробного описания и раскрытия изобретения и уровня техники, к которому относится настоящее изобретение. Каждая из указанных цитат в настоящей заявке полностью включена посредством ссылки в настоящее изобретение, в той же мере, как если бы было конкретно и отдельно указано, что каждая отдельная цитата включена посредством ссылки.

Следует понимать, что во всей настоящей заявке, включая формулу изобретения, которая представлена далее, если иное не следует из контекста, под словом «включают» и такими его формами, как «включает» и «включающий», подразумевается включение указанного числа или этапа или группы указанных чисел или этапов, но не подразумевается исключение любого другого числа или этапа или группы чисел или этапов.

Необходимо отметить, что в настоящей заявке и приложенной формуле изобретения употребление предмета в единственном числе включает множественное число указанного предмета, если иное не следует из контекста. Таким образом, например, ссылка на «фармацевтический носитель» включает смеси двух или более таких носителей и т.д.

В настоящей заявке диапазоны часто представлены от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда представлен такой диапазон, другой вариант реализации изобретения включает значения от указанного одного конкретного значения и/или до указанного другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения представлены в виде приблизительных значений путем использования предшествующего указанному значению слова «примерно», следует понимать, что конкретное значение представляет собой другой вариант реализации изобретения.

Настоящее изобретение включает данные, которые могут использоваться для понимания настоящего изобретения. Не следует допускать, что любые из представленных в настоящей заявке данных являются предшествующим уровнем техники или относятся к заявленному в настоящей заявке изобретению, или что любая публикация, на которую непосредственно или косвенно есть ссылка в настоящей заявке, является предшествующим уровнем техники.

Аллергические заболевания

Аллергические заболевания, такие как астма, ринит, конъюнктивит и экзема, представляют собой усугубляющуюся проблему всемирного здравоохранения, не охваченную существующими способами лечения. Клинические состояния возникают и развиваются у генетически предрасположенных субъектов при воздействии ряда разнообразных веществ, известных как аллергены. Существует множество источников аллергенов, но те источники, которые связаны с жилыми помещениями, являются особо важными возбудителями заболевания, так как люди подвергаются их воздействию в течении длительных периодов времени. Среди аллергенов жилых помещений в целом наиболее важной причиной аллергических заболеваний являются аллергены, происходящие от клещей домашней пыли (HDM). Указанные клещи в большом количестве обнаруживаются в домах, на рабочих местах, на развлекательных площадках и в общественных и личных транспортных средствах. Хроническая сенсибилизация к аллергенам HDM может возникать в любое время жизни, и последующие обострения, вызванные повторным воздействием аллергена, повышают вероятность перехода несущественных состояний, таких как аллергический ринит, в астму, которая является более серьезным заболеванием. Кроме того, клещи домашней пыли вызывают проблемы со здоровьем у животных, которые живут вместе с людьми. Например, состояние атопии у собак представляет собой наследственное заболевание, которое вызывает совокупность аллергических состояний кожи, носа и глаз (Sture et al., 1995). Круглогодичные симптомы обычно связаны с сенсибилизацией и последующим повторным воздействием аллергенов пылевых клещей. Хорошо известно, что клещи домашней пыли считаются важными возбудителями круглогодичных аллергических симптомов у собак, вызывающих необходимость ветеринарного лечения для облегчения симптомов заболевания. Симптомы, которые наблюдаются у собак, значительно сходны с симптомами атопического дерматита и конъюнктивита у человека.

Важное значение аллергенов клещей домашней пыли как возбудителей аллергических состояний вызвало необходимость понимания причины их аллергенности. Исследования молекулярных механизмов аллергенности показали, что аллерген HDM, имеющий наибольшую клиническую значимость, представляет собой цистеиновую пептидазу. Неожидано оказалось, что указанная пептидазная активность вносит решающий вклад в развитие аллергии на аллергены HDM в целом и на другие неспецифические аллергены, не родственные аллергенам HDM.

Известно несколько видов пылевых клещей (например, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides siboney и Euroglyphus maynei), представители каждого из которых продуцируют множество аллергенных белков. Аллергены различных видов можно разделить на отдельные группы, аллергенов, которые обладают перекрестной иммунологической реактивностью, так как они являются белками, сильно сходными с консервативными аминокислотными последовательностями. В случае HDM, аллергены 1 группы (например, Der р 1, Der f 1, Eur m 1) отвечают за >95% аллергических реакций, вызванных HDM, и представляют собой высоко консервативное семейство цистеиновых пептидаз. В норме указанные цистеиновые пептидазы у клещей выполняют функцию пищеварительных ферментов, которые способны переваривать устойчивые структурные белки в сухих чешуйках отшелушивающейся кожи, являющейся важным компонентом питания HDM. Аминокислотные последовательности аллергенов 1 группы, представляющих собой цистеиновые пептидазы HDM, являются настолько консервативными (>90%), что указанные пептидазы можно считать функционально идентичными и рассматривать их как единственную терапевтическую мишень при подборе лекарственных средств. Также известно, что клинически значимый аллерген другого клеща, Blomia tropicalis, имеющего более ограниченное географическое распределение, представляет собой родственную цистеиновую пептидазу и обладает перекрестной иммунологической реактивностью с аллергенами клещей домашней пыли 1 группы. Указанные данные дают основание полагать, что ингибитор аллергенов HDM 1 группы может в целом являться применимым в качестве ингибитора родственных молекул всех видов клещей, вызывающих аллергию.

Аллергены HDM 1 группы являются важными возбудителями астмы и других аллергических состояний. При вдыхании указанных аллергенов в результате их пептидазной активности расщепляются белки, что приводит к (i) повышению проницаемости эпителия воздухоносных путей, обеспечивающему доступ указанным и другим не пептидазным аллергенам к дендритным антиген-презентирующим клеткам и (ii) активации сигнальных каскадов, переключающих иммунологический ответ на Th2-фенотип.Оба указанных события вызывают аллергию и должны повторяться для ее поддержания. Блокирование указанных существенных и сложных этапов аллергической сенсибилизации путем ингибирования активности аллергена 1 группы, представляющего собой цистеиновую пептидазу, таким образом, могло бы лежать в основе уникального подхода к лечению и предотвращению аллергии.

Аллергены HDM 1 группы как терапевтическая мишень

Люди подвергаются воздействию аллергенов клещей домашней пыли (HDM) до 23 часов в сутки каждый день; поэтому указанные аллергены имеют большое клиническое значение в ряду клинических состояний, для которых общим молекулярным маркером заболевания является повышенный уровень IgE. Многолетние и охватывающие разные группы населения популяционные исследования демонстрируют, что положительная кожная проба на антитела IgE к аллергенам HDM связана с астмой, персистентным ринитом, аллергическим конъюнктивитом или атопическим дерматитом (Arruda et al., 1991; Gelber et al., 1993; Miyamoto et al., 1968; Peat et al., 1996; Peat et al., 1991; Pollart et al., 1989; Smith et al., 1969; Sporik et al., 1990). У генетически предрасположенных субъектов первый контакт с указанными аллергенами может провоцировать начало заболевания в любой момент времени, а при повторных воздействиях в течение жизни неопасные состояния могут перерастать в серьезное заболевание. Таким образом, вероятность развития астмы повышается в 10-20 раз после установленного ринита. Более того, самое крупное из проведенных исследований астмы у взрослых показало, что в отличие от ранее существующих убеждений, аллергия на HDM имеет настолько же большое значение для взрослых, как и для детей (Jaakkola et al., 2006).

Риск возникновения и тяжесть аллергии являются дозозависимыми от уровня воздействия аллергена, что повышает интерес к способам фармакологического воздействия, направленного на аллергены HDM 1 группы. Клинические данные решительно подтверждают существование порогового уровня воздействия, выше которого становится вероятной сенсибилизация субъектов, находящихся в группе риска. Более того, существует зависимость доза-ответ между концентрациями указанных аллергенов в домах (и, таким образом, уровнем воздействия на человека) и значимостью указанной сенсибилизации для развития астмы (Gelber et al., 1993; Peat et al., 1991; Platts-Mills et al., 1997; Platts-Mills et al., 1987; Dowse et al., 1985; Charpin et al., 1991). Указанные наблюдения дают основание полагать, что избежание или инактивация указанных ключевых аллергенов (т.е., путем снижения дозы функционального аллергена, воздействию которого подвергается субъект), вероятно, приводит к снижению сенсибилизации, вызывая облегчение симптомов и улучшение клинического прогноза. Уменьшение воздействия указанных аллергенов лежит в основе стратегий избежания физического контакта с аллергенами, которые исследовались в качестве способов контроля аллергии. Эффективность избежания физического контакта с аллергеном подтверждается контролируемыми исследованиями, в которых люди перемещались в условия (например, альпийский санаторий), в которых мог быть организован строгий режим избежания аллергена (Dowse et al., 1985; Platts-Mills et al., 2000; Vervloet et al., 1982; Peroni et al., 1994). Эффект строгого режима избежания аллергена является быстрым на начальных этапах, при этом пациенты проявляют значительное снижение маркеров воспаления или уменьшение использования медикаментов в пределах от 2 до 4 недель (van Velzen et al., 1996; Schultze-Werninghaus, 2006; Bodini et al., 2004; Gourgoulianis et al., 2001; Piacentini et al., 1999; Piacentini et al., 1998). Однако указанные меры избежания физического контакта в целом являются неосуществимыми на практике, и благоприятные эффекты снижаются при возвращении к повседневной жизни.

Учитывая участие протеолитической активности в аллергической сенсибилизации, разработка средств ингибирования пептидазной активности аллергенов 1 группы могла бы обеспечить фармакологическую инактивацию аллергена, имитирующую эффекты физического избежания аллергена. Предполагается, что оптимальными средствами достижения указанной цели является местное или системное лечение пациентов указанными ингибиторами. Одним преимуществом такого подхода является тот факт, что фармакологическая инактивация аллергена не устраняется при перемещениях субъекта, подвергаемого лечению (т.е., лечение является «мобильным»), с достижением эффекта длительного избежания аллергена, который не достигается при использовании мер физического избежания аллергена. Помимо применения в качестве медикаментов, ингибиторы пептидазных аллергенов 1 группы, вероятно, могут иметь дополнительную ценность в качестве акарицидов, применимых для обработки окружающей среды. Путем инактивации ключевых ферментов, вовлеченных в переваривание пищи HDM, указанные ингибиторы могли бы лишить клещей источника питания, предотвратив их размножение.

Аллергены и пептидазная активность

Два наблюдения относятся к оценке вклада пептидазной активности в реакцию аллергической сенсибилизации. Первым из них является демонстрация того, что протеолитическая активность малого количества ферментативных аллергенов является необходимой для аллергической сенсибилизации через дыхательные пути. Вторым наблюдением является способность пептидаз инициировать аллергическую сенсибилизацию к неспецифическим аллергенам, у которых отсутствует протеолитическая активность. При отдельном введении и в отсутствии адъювантов такие не ферментативные неспецифические аллергены даже при системной иммунизации не вызывают ответ, вызывают устойчивость или только слабые lgG-опосредованные реакции, (Seymour et al., 1998; van Halteren et al., 1997; McMillan et al., 2004; McCusker et al., 2002; Hellings et al., 2001). Так как большинство аллергенов не обладает протеолитической активностью, способность отдельных пептидаз оказывать значительное влияние на развитие сенсибилизации к неспецифическим аллергенам создает привлекательную возможность терапевтического применения ингибиторов клещевых аллергенов 1 группы.

Предыдущие исследования показали, что протеолитическая активность аллергенов HDM 1 группы вносит существенный вклад в аллергическую реакцию по двум основным механизмам, которые являются основными для инициации и поддержания аллергического состояния. Указанные механизмы представляют собой:

- Облегчение доставки аллергена через поверхность слизистых оболочек, обеспечивающее, таким образом, доступ к антиген-презентирующим клеткам (например, дендритным клеткам в легких) (Holt et al., 1990; Holt, 2002; Huh et al., 2003; Lambrecht et al., 2003a; Lambrecht et al., 2002; Lambrecht et al., 2003b; Wan et al., 2000).

- Активацию путей передачи сигнала, которые способствуют развитию аллергии у субъектов, имеющих генетическую предрасположенность (Hellings et al., 2001; Comoy et al., 1998; Stewart et al., 2003).

Пептидазные аллергены HDM, таким образом, проявляют значительные независимые от IgE эффекты, но оказывающие существенное воздействие на lgE-зависимую сенсибилизацию и аллергические ответы (King et al., 1998; Asokananthan et al., 2002). Указанные эффекты обеспечивают сенсибилизацию к стимулирующему пептидазному аллергену, но поскольку эффекты описанных общих механизмов по существу являются не специфичными к аллергену, как описано выше, также возникает сенсибилизация к не ферментативным неспецифическим аллергенам (Stewart et al., 2003; Wan et al., 1999).

Доставка аллергена

Дендритные клетки представляют собой основные антиген-презентирующие клетки в дыхательных путях (Holt et al., 1990; Holt, 2002; Huh et al., 2003; Lambrecht et al., 2003a; Lambrecht et al., 2002; Lambrecht et al., 2003b). Однако для развития и поддержания эффективного lgE-ответа вероятность контакта с антигенами должна быть повышена (Lambrecht et al., 2003b). Существенный этап в выявлении аллергена может быть облегчен благодаря активности аллергена 1 группы, представляющего собой цистеиновую пептидазу клещей, расщепляющей трансмембранные белки адгезии плотных соединений в эпителии, облегчая параклеточную доставку любого аллергена к дендритным клеткам (Wan et al., 1999; Wan et al., 2000; Winton et al., 1998).

IgE-независимая активация клеток

Считается, что пептидазные аллергены вносят вклад во врожденный иммунитет и активируют различные клетки по множеству IgE-независимых механизмов. Сигнальные пути, активируемые расщеплением связанных с лигандами рецепторов на эпителиальных клетках, являются одним из таких механизмов, вносящих вклад в хроническое высвобождение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и интерлейкина 6 (IL-6). Указанные цитокины присутствуют в повышенном количестве в дыхательных путях при аллергической астме и рините (Broide et al., 1992; Fahy et al., 1995; Muraguchi et al., 1988; Vercelli., 1989). Они обеспечивают аллергический ТП2-СДВИГ несколькими путями. Например, IL-6 является важным для созревания В-клеток и IL-4-зависимого синтеза IgE (Muraguchi et al., 1988; Vercelli., 1989). GM-CSF генерирует сигналы, заставляющие дендритные клетки мигрировать из эпителия дыхательных путей в региональные лимфатические узлы для представления захваченных антигенов (Stick et al., 2003). Таким образом, протеолитическая активность, обеспечивающая расщепление связанных с лигандом рецепторов, связана с рядом событий, существенных как для инициации аллергический сенсибилизации, так и для ее поддержания. Пептидазные аллергены активируют тучные клетки по IgE-независимым механизмам, и, следовательно, их вклад в острый бронхоспазм, вызванный сенсибилизацией к аллергену, должен обеспечиваться указанной зависимой от пептидазы активацией, что указывает на то, что ингибиторы пептидазных аллергенов 1 группы должны ослаблять острый аллергический бронхоспазм. Другие IgE-независимые механизмы включают расщепление рецепторов цитокина и рецепторов IgE, связанное с распространением аллергии (Ghaemmaghami et al., 2002), инактивацию системы антипептидазной защиты (которая может уже быть нарушенной при аллергии) и расщепление других защитных факторов, таких как поверхностно-активные белки (Deb et al., 2007).

Вклад протеолитических аллергенов в аллергию

Потенциальная ценность пептидазных аллергенов как мишени для лечения аллергии показана на основании их способности быстро и непосредственно вызывать IgE-опосредованную сенсибилизацию и на основании исследований с использованием стандартных ингибиторов цистеиновых пептидаз на экспериментальных животных.

Сильная аллерген-специфичная IgE-опосредованная сенсибилизация может быть достигнута путем подвержения мышей неинвазивному воздействию Der p 1 с высокой специфической протеолитической активностью в отсутствии адъювантов (Zhang et al., 2009). На крысах Brown Norway образование специфичного к Der p 1 IgE и аллергическая реактивность также возникают без необходимости в дополнительных адъювантах. Напротив, хорошо известно, что сложно индуцировать образование антител с высоким титром к рекомбинантной Der p 1, у которой отсутствует высокая ферментативная активность (и которая, следовательно, ведет себя подобно неспецифическому аллергену). Протеолитическая активность Der p 1 также повышает сенсибилизацию к непептидазным неспецифическим аллергенам HDM и из других источников (Gough et al., 2001).

Доставка аллергена с помощью пептидазных аллергенов может повышаться путем инактивации указанными пептидазными аллергенами системы антипептидазной защиты (Kalsheker et al., 1996). Таким же важным является тот факт, что потеря функционального полиморфизма в генах эндогенных ингибиторов ферментов (например, LETK1 (хромосома 5q32), PAI-I (хромосома 7), ингибитора С1-эстеразы (хромосома 11), кластера серпиновых ингибиторов (хромосома 14), хромосома 18q21) вызывает предрасположенность у субъекта к аллергическому заболеванию. Указанные данные недавних исследований дополняют функциональную связь между аллергией и недостаточностью ингибитора протеазы, которые накапливались в течение последних 25 лет (Rudolph et al., 1978; Hyde et al., 1979; Eden et al., 2003; Sigsgaard et al., 2000).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1 представляет собой гистограмму величины ответа после Сенсибилизации 1 (слева) и Сенсибилизации 2 (справа), выраженной как процент от величины ответа после Сенсибилизации 1. (Представлены медианы; погрешность в виде 25-го/75-го процентилей.)

Фигура 2 представляет собой гистограмму изменения сопротивления дыхательных путей (см H₂O L^-1 сек^-1) после контрольной сенсибилизации аллергеном (слева) и сенсибилизации аллергеном через 120 минут после лечения исследуемым соединением PVA-026. (Представлены медианы. Погрешность в виде 25-го/75-го процентилей. Для (*): Р<0,05, критерий суммы рангов Манна-Уитни по отношению к контрольной сенсибилизации аллергеном.)

Фигура 3 представляет собой гистограмму изменения сопротивления дыхательных путей (см H₂O л^-1 сек^-1) после контрольной сенсибилизации аллергеном (слева) и сенсибилизации аллергеном через 120 минут после лечения тестируемым соединением PVA-038 (в виде соли ТФУ). (Представлены медианы. Погрешность в виде 25-го/75-го процентилей. Для (*): Р<0,05, критерий суммы рангов Манна-Уитни по отношению к контрольной сенсибилизации аллергеном).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному аспекту, изобретение относится к конкретным пирувамидным соединениям (которые для удобства в настоящей заявке вместе называются «PVA соединениями»), описанным в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей PVA соединение, описанное в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиций), включающему этап смешения PVA соединения, описанного в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования аллергена пылевых клещей 1 группы, представляющего собой пептидазу (например, Der p 1, Der f 1, Eur m 1), in vitro или in vivo, включающему приведение в контакт аллергена пылевых клещей 1 группы, представляющего собой пептидазу, с эффективным количеством PVA соединения, описанного в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования аллергена пылевых клещей 1 группы, представляющего собой пептидазу, в клетке, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством PVA соединения, описанного в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества PVA соединения, описанного в настоящей заявке, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к PVA соединению, описанному в настоящей заявке, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к применению PVA соединения, описанного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для применения в терапии.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного аллергеном пылевых клещей 1 группы, представляющим собой пептидазу.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение заболевания или состояния, которое можно облегчить путем ингибирования аллергена пылевых клещей 1 группы, представляющего собой пептидазу.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение: астмы, например, атопической астмы; аллергической астмы; атопической бронхиальной IgE-опосредованной астмы; бронхиальной астмы; экзогенной астмы; вызванной аллергеном астмы; аллергической астмы, обостренной респираторной вирусной инфекцией; инфекционной астмы; инфекционной астмы, вызванной бактериальной инфекцией; инфекционной астмы, вызванной грибковой инфекцией; инфекционной астмы, вызванной протозойной инфекцией; или инфекционной астмы, вызванной вирусной инфекцией.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение бронхиальной гиперреактивности, связанной с астмой; или бронхиальной гиперчувствительности, связанной с астмой.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение ремоделирования дыхательных путей, связанного с аллергическим заболеванием легких, например, ремоделирования дыхательных путей, связанного с астмой.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение астмы, сопровождающейся хроническим обструктивным заболеванием легких, например, астмы, сопровождающейся эмфиземой; или астмы, сопровождающейся хроническим бронхитом.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение ринита, например, аллергического ринита; круглогодичного ринита; персистирующего ринита или IgE-опосредованного ринита.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение аллергического конъюнктивита, включая, например, IgE-опосредованной конъюнктивит.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение атопического дерматита.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение аллергического состояния, которое вызывается пылевыми клещами.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение аллергического состояния, которое вызывается аллергеном пылевых клещей 1 группы, представляющим собой пептидазу (например, Der p 1, Der f 1, Eur m 1).

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение представляет собой лечение атопии у собак.

Согласно одному варианту реализации изобретения, лечение также включает лечение с помощью одного или более дополнительных терапевтических агентов, например, одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из агентов, которые применяют или могут применять для лечения респираторного заболевания.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к PVA соединению, описанному в настоящей заявке, для применения в качестве акарицида.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей PVA соединение, описанное в настоящей заявке, для применения в качестве акарицида.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к акарицидной композиции, содержащей PVA соединение, описанное в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к применению PVA соединения, описанного в настоящей заявке, в качестве акарицида.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу уничтожения клещей (например, пылевых клещей), включающему действие на указанных клещей эффективным количеством PVA соединения, описанного в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу регулирования (например, ограничения) популяции клещей (например, пылевых клещей), включающему действие на указанных клещей эффективным количеством PVA соединения, описанного в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к набору, включающему (а) PVA соединение, описанное в настоящей заявке, предпочтительно представленное в виде фармацевтической композиции в подходящем контейнере и/или в подходящей упаковке; и (b) инструкции по применению, например, письменные инструкции по введению соединения.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к PVA соединению, которое может быть получено посредством способа синтеза, описанного в настоящей заявке, или способа, включающего способ синтеза, описанный в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к PVA соединению, полученному посредством способа синтеза, описанного в настоящей заявке, или способа, включающего способ синтеза, описанный в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, описанным в настоящей заявке, которые являются подходящими для применения в способах синтеза, описанных в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к применению указанных новых промежуточных соединений, описанных в настоящей заявке, в способах синтеза, описанных в настоящей заявке.

Специалистам в данной области техники очевидно, что признаки и предпочтительные варианты реализации одного аспекта изобретения также относятся к другим аспектам изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения

Согласно одному варианту реализации, настоящее изобретение относится конкретным пирувамидным соединениям, которые относятся к 3-[2-(2-ациламиноацетиламино)ацетиламино]-2-оксопропионамиду:

Все соединения согласно настоящему изобретению имеют пирувамидную связь (т.е. -C-C(=O)-C(=O)-N<), которая относится к винной кислоте (также называемой 2-оксопропановой кислотой) и пирувамиду (также называемому 2-оксопропионамидом).

Таким образом, согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из соединений следующей формулы (которые в настоящей заявке для удобства вместе называются «PVA соединениями») и их солям, гидратам и сольватам (например, к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² являются такими, как определено в настоящей заявке:

.

В зависимости от значений -R¹ и -R² атом углерода, к которому они присоединены, может являться хиральным и в указанном случае может независимо находиться в (R)- или (S)-конфигурации. Если иное не указано, предполагается, что включены обе конфигурации. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, конфигурация представляет собой (S)-конфигурацию.

В зависимости от значений -R⁴ и -R⁵, атом углерода, к которому они присоединены, может являться хиральным и в указанном случае может независимо находиться в (R)- или (S)-конфигурации. Если иное не указано, предполагается, что включены обе конфигурации. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, представляет собой (S)-конфигурацию.

В зависимости от значений -R⁷ и -R⁸, атом углерода, к которому они присоединены, может являться хиральным и в указанном случае может независимо находиться в (R)- или (S)-конфигурации. Если иное не указано, предполагается, что включены обе конфигурации.

В зависимости от значений -R¹, -R², -R⁴, -R⁵, -R⁷ и -R⁸, соединение может содержать один, два или три хиральных центра, что приводит к образованию энантиомеров или диастереоизомеров. Если иное не указано, предполагается, что включены все указанные энантиомеры или диастереоизомеры.

Некоторые варианты реализации изобретения включают следующее:

(1) Соединение, выбранное из соединений следующей формулы и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

где:

-R¹ независимо представляет собой -Н или -R^1A

-R^1A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6алкил и является необязательно замещенным;

-R² независимо представляет собой -Н или -R^2A;

-R^2A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-3алкил и является необязательно замещенным;

или -R¹ и -R² совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное C_3-7циклоалкильное кольцо или насыщенное C_3-7гетероциклическое кольцо, которое является необязательно замещенным;

-R³ независимо представляет собой -Н или -R^3A;

-R^3A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-3алкил и является необязательно замещенным;

-R⁴ независимо представляет собой -Н или -R^4A;

-R^4A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6алкил и является необязательно замещенным;

-R⁵ независимо представляет собой -Н или -R^5A;

-R^5A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-3алкил и является необязательно замещенным;

-R⁶ независимо представляет собой -Н или -R^6A;

-R^6A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-3алкил и является необязательно замещенным;

-R⁷ независимо представляет собой -Н, -R^7A или -R^7B;

-R^7A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6алкил и является необязательно замещенным;

-R^7B независимо представляет собой -L^7B1-R^7BB, -R^7BB, -L^7B2-O-R^7BB или -L^7B2-O-L^7B1-R^7BB;

-L^7B1 - независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-3алкилен;

-L^7B2 - независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-3алкилен;

-R^7BB независимо представляет собой -R^7BB1, -R^7BB2, -R^7BB3 или -R^7BB4;

-R^7BB1 независимо представляет собой фенил или нафтил и является необязательно замещенным;

-R^7BB2 независимо представляет собой C_5-10гетероарил и является необязательно замещенным;

-R^7BB3 независимо представляет собой C_3-7циклоалкил и является необязательно замещенным или является необязательно конденсированным с бензольным кольцом, которое является необязательно замещенным;

R^7BB4 независимо представляет собой насыщенный C_5-10циклоалкил с мостиком и является необязательно замещенным;

-R⁸ независимо представляет собой -Н или -R^8A;

-R^8A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6алкил и является необязательно замещенным;

или -R⁷ и -R⁸, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное C_3-7циклоалкильное кольцо, насыщенное C_5-10циклоалкильное кольцо с мостиком или неароматическое C_3-7гетероциклическое кольцо, которое является необязательно замещенным;

-R⁹ независимо представляет собой -Н или -R^9A;

-R^9A независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-4алкил и является необязательно замещенным;

или -R⁸ представляет собой -Н, и -R⁷ и -R⁹, совместно с атомом углерода и атомом азота, к которым они, соответственно, присоединены, образуют насыщенное C_3-7гетероциклическое кольцо, которое является необязательно замещенным или которое является необязательно конденсированным с бензольным кольцом, которое является необязательно замещенным;

-R¹⁰ независимо представляет собой -R^10A, -R^10B, -R^10C или -R^10D;

-R^10A независимо представляет собой фенил или нафтил и является необязательно замещенным;

-R^10B независимо представляет собой C_5-10гетероарил и является необязательно замещенным;

-R^10C независимо представляет собой насыщенный C_3-7циклоалкил и является необязательно замещенным;

-R^10D независимо представляет собой неароматическое C_3-10гетероциклил и является необязательно замещенным;

или -R⁹ и -R¹⁰, совместно с атомом азота и атомом углерода, к которым они, соответственно, присоединены, образуют неароматическое C_5-7гетероциклическое лактамное кольцо, которое является необязательно замещенным или которое является необязательно конденсированным с бензольным кольцом, которое является необязательно замещенным;

-R¹¹ независимо представляет собой -Н, -R^11A или -R^11B;

-R^11A независимо представляет собой -R^Z1, -R^Z2, -R^Z3, -R^Z4, -R^Z5, -L^Z-R^Z2, -L-R^Z3, -L^Z-R^Z4 или -L^Z-R^Z5;

-R^Z1 независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6алкил и является необязательно замещенным;

каждый -R^Z2 независимо представляет собой