Производные мочевины и их терапевтическое применение при лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного пути

Производные мочевины и их терапевтическое применение при лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного пути

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к соединениям и композициям, которые являются ингибиторами MAPK p38, применимым в качестве противовоспалительных средств при лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного пути.

Предшествующий уровень техники

Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) составляют семейство пролин-направленных серин/треониновых киназ, которые активируют их субстраты посредством двойного фосфорилирования. Существуют четыре известных человеческих изоформы МАР-киназы р38, p38α, p38β, p38γ и p38δ. Киназы р38, которые также известны как цитокин-подавляющие, связывающие противовоспалительные средства белки (CSBP), активируемые стрессом протеинкиназы (SAPK) и RK, являются ответственными за фосфорилирование (Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) и активацию транскрипционых факторов (таких как ATF-2, MAX, CHOP и C/ERPb), а также других киназ (таких как MAPKAP-K2/3 или MK2/3), и сами активируются посредством физического и химического стресса (например, УФ, осмотического стресса), провоспалительными цитокинами и бактериальным липополисахаридом (LPS) (Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). Было показано, что продукты фосфорилирования p38 опосредуют выработку воспалительных цитокинов, включающих фактор некроза опухолей альфа (TNFα) и интерлейкин- (IL-)-1, и циклооксигеназу-2 (COX-2). Также известно, что IL-1 и TNFα стимулируют выработку других провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8.

IL-1 и TNFα являются биологическими веществами, продуцируемыми разнообразными клетками, такими как моноциты или макрофаги. Было продемонстрировано, что IL-1 опосредует разнообразные биологические активности, которые, как полагают, являются важными при иммунорегуляции и других физиологических состояниях, таких как воспаление (например, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). Избыточная или нерегулируемая выработка TNF (особенно, TNFα) вовлечена в опосредование или обострение ряда заболеваний, и полагают, что TNF может вызывать или способствовать эффектам воспаления в целом. IL-8 представляет собой хемотактический фактор, продуцируемый некоторыми типами клеток, включающими моноядерные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его выработка из эндотелиальных клеток индуцируется IL-1, TNF или липополисахаридом (LPS). IL-8 стимулирует ряд функций in vitro. Было показано, что он имеет хемоатрактантные свойства для нейтрофилов, T-лимфоцитов и базофилов. Увеличение выработки IL-8 также является ответственным за хемотаксис нейтрофилов в воспалительный участок in vivo.

Ожидается, что ингибирование сигнальной трансдукции через p38, который в дополнение к IL-1, TNF и IL-8, описанным выше, также требуется для синтеза и/или действия некоторых дополнительных провоспалительных белков (например, IL-6, GM-CSF, COX-2, коллагеназы и стромелизина), является высокоэффективным механизмом для регуляции избыточной и деструктивной активации иммунной системы. Это ожидание основано на высоких и разнообразных противовоспалительных активностях, описанных для ингибиторов киназы р38 (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al., Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-229). В частности, ингибиторы киназы р38 были описаны в качестве потенциальных средств для лечения ревматоидного артрита. В дополнение к связи между активацией p38 и хроническим воспалением и артритом, есть данные, указывающие на роль p38 в патогенезе заболеваний дыхательных путей, в частности, COPD и астма. Стрессовые факторы (включающие табачный дым, инфекции или продукты окисления) могут вызывать воспаление внутри легочного окружения. Было показано, что ингибиторы p38 ингибируют индуцируемые LPS и овальбумином в воздушных путях TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 и IL-13 (Haddad et al. Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al. Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). Кроме того, они значительно ингибируют нейтрофилию и высвобождение MMP-9 у животных моделей с LPS, озоном или сигаретным дымом. Существует также значительный объем доклинических данных, указывающих на благоприятные эффекты ингибирования киназы р38, которые могут иметь отношение к легким (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Таким образом, терапевтическое ингибирование активации p38 может быть важным при регуляции воспаления дыхательных путей.

Роль пути p38MAPK при разнообразных заболеваниях была рассмотрена в обзоре P. Chopra et al. (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Полагают, что соединения настоящего изобретения могут применяться для лечения p38-опосредованных заболеваний, таких как: астма, хроническое или острое сужение бронхов, бронхит, острое повреждение легкого и бронхоэктаз, гипертензия легочной артерии, туберкулез, рак легкого, общее воспаление (например, воспалительное заболевание кишечника), артрит, нейровоспаление, боль, лихорадка, фиброзные заболевания, легочные расстройства и заболевания (например, гипероксическое альвеолярное повреждение), сердечно-сосудистые заболевания, постишемическое реперфузионное повреждение и острая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, инсульт, ишемия, реперфузионное повреждение, почечное реперфузионное повреждение, отек мозга, нейротравма и мозговая травма, нейродегенеративные расстройства, расстройства центральной нервной системы, заболевание печени и нефрит, желудочно-кишечные состояния, язвенные заболевания, болезнь Крона, глазные заболевания, офтальмологические состояния, глаукома, острое повреждение ткани глаза и глазные травмы, диабет, диабетическая нефропатия, состояния, относящиеся к коже, миалгии вследствие инфекции, гриппа, эндотоксического шока, синдром токсического шока, аутоиммунное заболевание, отторжение трансплантата, костно-резорбцинные заболевания, рассеянный склероз, псориаз, экзема, нарушения женской репродуктивной системы, патологические (но незлокачественные) состояния, такие как гемангиомы, ангиофиброма носоглотки, и аваскулярный некроз костей, доброкачественные и злокачественные опухоли/неоплазия, включающие рак, лейкемию, лимфому, системную красную волчанку (SLE), ангиогенез, включая неоплазию, кровотечение, коагуляцию, радиационное повреждение и/или метастазы. Хроническое высвобождение активного TNF может вызывать кахексию и анорексию, и TNF может быть летальным. TNF также принимает участие при инфекционных заболеваниях. Они включают, например, малярию, микобактериальную инфекцию и менингит. Они также включают вирусные инфекции, такие как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса типа-1 (HSV-1), вирус простого герпеса типа-2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса человека-6 (HHV-6), вирус герпеса человека-7 (HHV7), вирус герпеса человека-8 (HHV-8), псевдобешенство и ринотрахеит, среди прочих.

Известные ингибиторы киназы р38 рассмотрены в обзоре G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al. (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) и L. H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467). Ингибиторы киназы р38, содержащие триазолопиридиновый мотив, являются известными в данной области, например, WO07/091152, WO04/072072, WO06/018727.

Краткое описание изобретения

Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы p38 ("p38 MAPK", "киназы р38" или "p38"), включая киназу p38α, и являются ингибиторами выработки цитокинов и хемокинов, включая выработку TNFα и IL-8. Они имеют ряд терапевтических применений, при лечении воспалительных заболеваний, конкретно, аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, более конкретно, обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких ("COPD") и астма. Они, следовательно, являются особенно подходящими для легочной доставки, посредством ингаляции через нос или рот.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с изобретением предоставлено соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где;

R¹ представляет собой радикал формулы (IA) или (IB), или (IC):

где

R^4b представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, фенил, который необязательно является замещенным, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, который необязательно является замещенным, или радикал формулы (IIa) или (IIb)

где n равно 1 или 2; а R³ и R⁴ представляют собой независимо H или C₁-C₆ алкил, или R³ и R⁴, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N и O;

R^3b представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, -NH₂; моно- или ди- (C₁-C₆) алкиламино; моно- или ди- (C₁-C₃) алкил-X-(C₁-C₃)алкиламино, где X представляет собой O, S или NH; N-морфолино; N-пиперидинил, N-пиперазинил или N-(C₁-C₃)алкилпиперазин-1-ил;

Y представляет собой -O- или -S(О)_p-, где p равно 0, 1 или 2;

A представляет собой необязательно замещенный циклоалкиленовый радикал, имеющий 5, 6 или 7 атомов кольца, конденсированных с фенильным кольцом;

R² представляет собой радикал формулы (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) или (IIIe):

;

где

q равно 0, 1, 2 или 3;

T представляет собой -N= или -CH=;

R⁵ представляет собой H или F;

R⁷ представляет собой -CH₃; -C₂H₅ - CH₂OH, -CH₂SCH₃-SCH₃ или -SC₂H₅;

R⁸ представляет собой -CH₃ или -C₂H₅ и

каждое наличие R⁶ представляет собой независимо H, C₁-C₆ алкил, гидрокси или галоген; или единичное наличие R⁶ представляет собой радикал формулы (IVa), (IVb) или (IVc)

в то время как любое другое наличие R⁶ представляет собой независимо H, C₁-C₆алкил, гидроксил или галоген,

где в формулах (IVa), (IVb) и (IVc) n и p являются такими, как определено выше;

и, где в R⁶

R^61а и R^61b представляют собой H, алкил, или R^61a и R^61b могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-7 членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из N и O, такого как кольцо пиперидина, пиперазина или морфолина.

В еще одном аспекте, изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами. Особенно предпочтительными являются композиции, приспособленные для ингаляции для легочного введения.

В еще одном аспекте, изобретение включает применение соединения изобретения для лечения заболеваний или состояний, которое имеет положительный результат от ингибирования активности МАР-киназы р38. Лечение обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей является предпочтительным применением. Все формы обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей являются потенциально излечимыми с применением соединений настоящего изобретения, в частности, обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое является заболеванием, выбранным из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, астмы, COPD, COPD, которая включает, хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, ассоциированную или не ассоциированную с COPD, COPD, которая характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS), обострения гиперреактивности дыхательных путей, являющегося следствием другой лекарственной терапии, и заболевания дыхательных путей, которое является ассоциированным с легочной гипертензией, хроническими воспалительными заболеваниями, включающими кистозный фиброз, бронхоэктаз, и фиброз легких (идиопатический). Эффективность действия предполагают, когда ингибиторы киназы р38 вводят либо местно в легкое (например, посредством ингаляции и интраназальной доставки) или посредством системных путей (например, пероральной, внутривенной и подкожной доставки).

Терминология

Как используют здесь, термин "(C_a-C_b)алкил" где a и b являются целыми числами, относится к прямоцепному или разветвленному алкильному радикалу, имеющему от a до b углеродных атомов. Таким образом, когда a равно 1 и b равно 6, например, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Как используют здесь, термин "карбоциклический" относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, имеющему до 16 атомов кольца, все из которых представляют собой углерод, и включает арил и циклоалкил.

Как используют здесь, термин "циклоалкил" относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему от 3-8 атомов углерода и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "дивалентный циклоалкиленовый радикал" относится к циклоалкильному радикалу, имеющему две ненасыщенных валентности, такому как 1,3-циклопентилен, 1,4-циклогексилен и 1,4-циклогептилен, следующим образом:

Как используют здесь, неограниченный термин "арил" относится к моно- или би-циклическому карбоциклическому ароматическому радикалу, и включает радикалы, имеющие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые являются непосредственно связанными ковалентной связью. Иллюстративными такими радикалами являются фенил, бифенил и нафтил.

Как используют здесь, неограниченный термин "гетероарил" относится к моно- или бициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и O, и включает радикалы, имеющие два таких моноциклических кольца, или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые являются непосредственно связанными ковалентной связью. Иллюстративными примерами таких радикалов являются тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил и индазолил.

Как используют здесь, неограниченный термин "гетероциклил" или "гетероциклический" включает "гетероарил", как определено выше, и в его неароматическом значении относится к моно-, би- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и O, и к группам, состоящим из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или несколько таких гетероатомов, который является ковалентно связанным с еще одним таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Иллюстративными такими радикалами являются пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензофуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидо и сукцинимидо группы.

Если не установлено иным образом в контексте, в котором это присутствует, термин "замещенный" в применении к любому арильному или гетероарильному фрагменту в данном документе, означает замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, например, выбранным из (C₁-C₆) алкила, (C₁-C₆) фторалкила, (C₁-C₆) алкокси (включая метилендиокси и этилендиокси замещение у смежных атомов углерода ароматического кольца), (C₁-C₆)фторалкокси, (C₁-C₆)алкокси-(C₁-C₆)алкила, бензилокси-(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси-(C₁-C₆)алкокси, бензилокси-(C₁-C₆)алкокси, гидрокси, гидрокси(C₁-C₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкокси, гидрокси(C₁-C₆)алкилтио, меркапто, меркапто(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкилтио, циклопропила, галогена (включая фтор и хлор), O-бензила, нитро, нитрила (циано), -COOH, тетразолила, -COOR^A, -COR^A, -SO₂R^A, -CONH₂, -SO₂NH₂, -CONHR^A, -SO₂NHR^A, -CONR^AR^B, -SO₂NR^AR^B, -NH₂, -NHR^A, -NR^AR^B, -OCONH₂, -OCONHR^A, -OCONR^AR^B, -NHCOR^A, -NHCOOR^A, -NR^BCOOR^A, -NHSO₂OR^A, -NR^BSO₂OR^A, -NHCONH₂, -NR^ACONH₂, -NHCONHR^B, -NR^ACONHR^B, -NHCONR^AR^B или -NR^ACONR^AR^B, где R^A и R^B представляют собой независимо (C₁-C₄)алкильную группу, или R^A и R^B, когда они присоединены к одному и тому же азоту, могут образовывать, вместе с этим азотом, циклическую аминогруппу, такую как морфолинильную, пиперидинильную или пиперазинильную группу. "Необязательный заместитель" может представлять собой одну из замещающих групп, охватываемых приведенным выше описанием.

Соединения изобретения могут существовать в одной или нескольких геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных и таутомерных формах, включающих, но не ограниченных лишь ими, цис- и транс-формы, E- и Z-формы, R-, S- и мезо-формы, кето- и енольные формы. Если не утверждается иначе, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их рацемические и другие смеси. Там, где требуется, такие изомеры могут быть выделены из их смесей посредством применения или адаптации известных способов (например, хроматографических методов и методов перекристаллизации). При необходимости, такие изомеры могут быть получены с применением адаптации известных способов (например, асимметрического синтеза).

Как используют здесь, термин "соль" включает основно-аддитивные, кислотно-аддитивные и аммониевые соли. Как вкратце указано выше, соединения изобретения, которые являются кислотными, могут образовывать соли, включающие фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, например, гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями например, N-метил-D-глюкамином, холином, трис(гидроксиметил)амино-метаном, L-аргинином, L-лизином, N-этилпиперидином, дибензиламином и т.п. Те соединения изобретения, которые являются основными, могут образовывать соли, включающие фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, например, с галогенводородными кислотами, такими как хлористоводородная или бромистоводородные кислоты, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, например, с уксусной, трифторуксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Те соединения, (I), которые имеют основный азот, могут также образовывать четвертичные аммониевые соли с фармацевтически приемлемым противоионом, таким как аммоний, хлорид, бромид, ацетат, формиат, п-толуолсульфонат, сукцинат, геми-сукцинат, нафталин-биссульфонат, метансульфонат, трифторацетат, ксинафоат и т.п. В качестве обзора по солям, см. Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Ожидается, что соединения изобретения могут быть получены в форме гидратов и сольватов. Любая ссылка в данном документе, включая формулу изобретения, на "соединения, к которым относится изобретение" или "соединения изобретения", или "настоящие соединения", и т.п., включает ссылку на соли, гидраты и сольваты таких соединений. Термин 'сольват' применяют здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение изобретения и стехиометрическое количество одной или нескольких фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например, этанола. Термин 'гидрат' используют, когда указанным растворителем является вода.

Индивидуальные соединения изобретения могут существовать в нескольких полиморфных формах и могут быть получены в различных кристаллических формах.

Соединения могут также вводиться в форме их пролекарств. Таким образом, некоторые производные соединений, которые могут быть активными сами по себе, или могут сами иметь небольшую фармакологическую активность или не иметь ее, могут при введении в или на организм, превращаться в соединения изобретения, имеющие желательную активность, например, посредством гидролитического расщепления. Такие производные упоминаются как 'пролекарства'. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V.J. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. Østergaard, Design and application of prodrugs, in Textbook of Drug Design and Discovery, 3^rd Edition, 2002, Taylor and Francis).

Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть получены посредством замены соответствующих функциональностей, присутствующих в соединениях формулы (I), на определенные фрагменты, известные квалифицированным специалистам в данной области как 'про-фрагменты', как описано, например, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Такие примеры могут представлять собой пролекарство карбоксильной группы (такое как -CO-О-CH₂-О-CO-tBu, как применяют в пролекарстве пивампициллин для ампициллина), амид (-CO-NH-CH₂-NAlk₂) или амидин (-C(=N-О-CH₃)-NH₂).

Варианты осуществления изобретения

В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой радикал формулы (IA) или (IB). Из этих радикалов, формула (IB) является в настоящее время предпочтительной. В радикалах (IA) или (IB):

R^4b может представлять собой C₁-C₆ алкил, такой как изопропильная группа;

R^4b может представлять собой C₃-C₆ циклоалкил, такой как циклопентил;

R^4b может представлять собой фенил; более конкретно, фенильная группа является замещенной одной или двумя группами, выбранными из C₁-C₆ алкила, галогена (например, хлора) или гидрокси; например, фенильная группа может быть замещена во 2- и/или 6-положении; конкретно, R^4b может представлять собой 2,6-дихлорфенил, 2-хлорфенил или 2-гидроксифенил;

R^4b может представлять собой группу формулы (IIa) или группу формулы (IIb);

В других вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой радикал формулы (IC). В радикале или формуле (IC):

R^3b может представлять собой C₁-C₆ алкил, такой как C₁-C₃ алкил, примерами являются метил, этил, н- или изо-пропил. R^3b может представлять собой замещенный C₁-C₆ алкил, такой как замещенный C₁-C₃ алкил, указанные заместители определены выше. Примеры таких заместителей включают C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилсульфонил, предпочтительной группой R^3b является метоксиметил.

R^3b может также представлять собой -NH₂; моно- или ди- (C₁-C₆) алкиламино; моно- или ди-(C₁-C₃) алкил-X-(C₁-C₃) алкиламино, где X представляет собой O, S или NH; N-морфолино; N-пиперидинил, N-пиперазинил или N-(C₁-C₃)алкилпиперазин-1-ил;

Линкер Y

Y представляет собой -O- или -S(О)_p-. Например, Y может представлять собой -O- или -S-. В настоящем, предпочтительно, чтобы Y являлся -О-;

Группа A

A может представлять собой, например, дивалентный радикал формулы (Va) в любой ориентации:

где t равно 1, 2 или 3.

Радикал -N(H)-A-Y- может представлять собой дивалентный радикал, имеющий одну из стереоспецифических формул (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I) или (J), где Y определен со ссылкой на формулу (I):

В формулах (B)-(J), Y является предпочтительно -O- .

В частности, радикал -N(H)-A-Y- может иметь формулу (B), (C), (D), (E), (I) или (J), где Y является -О-.

Группа R²

Группа R² представляет собой группу формулы (IIIa-e), как определено выше. Удобным образом, R² является группой (IIIb) или (IIIc), где R⁷ и R⁸ представляет собой этил или метил.

Один подкласс соединений изобретения имеет формулу (IIIA):

где Y, R^4b и R² являются такими, как определено по отношению к формуле (I).

Еще один подкласс соединений изобретения имеет формулу (IIIB):

где Y, R^4b и R² являются такими, как определено по отношению к формуле (I).

Еще один подкласс соединений изобретения имеет формулу (IIIC):

где Y, R^4b и R² являются такими, как определено по отношению к формуле (I).

Еще один подкласс соединений изобретения имеет формулу (IIID):

где Y, R^3b и R² являются такими, как определено по отношению к формуле (I).

Еще один подкласс соединений изобретения имеет формулу (IIIE):

где Y, R^3b и R² являются такими, как определено по отношению к формуле (I).

Еще один подкласс соединений изобретения имеет формулу (IIIF):

где Y, R^3b и R² являются такими, как определено по отношению к формуле (I).

Применимость

Как указано выше, соединения изобретения представляют собой ингибиторы p38MAPK и, таким образом, могут иметь применимость для лечения заболеваний или состояний, которое имеет положительный результат от ингибирования фермента p38. Такие заболевания и состояния известны из литературы, и некоторые из них были указаны выше. Однако соединения имеют общее применение в качестве противовоспалительных средств, особенно, для применения при лечении респираторного заболевания. Конкретно, соединения могут применяться при лечении хронической обструктивной болезни легких (COPD), хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), эмфиземы легких или эмфиземы, индуцированной курением, наследственной (неаллергической астмы и экзогенной (аллергической) астмы, мягкой астмы, умеренной астмы, тяжелой астмы, астмы, устойчивой к стероидам, нейтрофильной астмы, бронхитной астмы, астмы, индуцированной нагрузкой, профессиональной астмы и индуцированной астмы после бактериальной инфекции, кистозного фиброза, фиброза легких и бронхоэктаза.

Композиции

Как указано выше, соединения, к которым относится изобретение, представляют собой ингибиторы киназы р38 и являются применимыми при лечении некоторых заболеваний, например, воспалительных заболеваний дыхательных путей. Примеры таких заболеваний приведены выше и включают астму, ринит, аллергический синдром дыхательных путей, бронхит и хроническую обструктивную болезнь легких.

Будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, комбинацию лекарственного средства и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Оптимальные дозовые уровни и частота дозирования будут определяться клиническими испытаниями, как требуется в области фармацевтики. В целом, интервал суточной дозы для перорального введения будет находиться в пределах интервала от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела человека, часто, от 0,01 мг до приблизительно 50 мг на кг, например, от 0,1 до 10 мг на кг, в однократной или разделенных дозах. Как правило, интервал суточной дозы для ингаляционного введения будет находиться в пределах интервала от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 1 мг на кг массы тела человека, предпочтительно 0,1 мкг до 50 мкг на кг, в однократной или разделенных дозах. С другой стороны, может быть необходимо применять дозировки вне этих пределов в некоторых случаях. Для цели изобретения, ингаляционное введение является предпочтительным.

Соединения, к которым относится изобретение, могут быть получены для введения посредством любого пути в соответствии с их фармакокинетическими свойствами. Перорально вводимые композиции могут находиться в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, жидких или гелеобразных препаратов, таких как пероральные, местные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут находиться в представительной форме однократной дозы, и могут содержать общепринятые эксципиенты, такие как связующие, например, сироп, акация, желатин, сорбитол, трагакант или поливинил-пирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин; таблетирующую смазку, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или оксид кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал или приемлемые увлажнители, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления с водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбитол, сироп, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидрированные съедобные жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или акация; неводные наполнители (которые, могут включать съедобные масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как с глицерином, пропиленгликолем или этиловым спиртом; консерванты, например, метил- или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота и по желанию общепринятые ароматизирующие или окрашивающие агенты.

Для местного нанесения на кожу, лекарственное средство может быть введено в крем, лосьон или мазь. Кремовые или мазевые готовые лекарственные формы, которые могут применяться для лекарственного средства, являются общепринятыми готовыми формами, хорошо известными в данной области, например, как описано в стандартных руководствах по фармацевтике, таких как Британская фармакопея.

Активный ингредиент может также вводиться парентерально в стерильной среде. В зависимости от используемых основы и концентрации, лекарственное средство может либо быть суспендировано или растворено в среде. Преимущественным образом, вспомогательные лекарственные вещества, такие как местный анестетик, консервант и буферные вещества могут растворяться в основе.

Однако для лечения воспалительного заболевания дыхательных путей, соединения изобретения могут также быть составлены для ингаляции, например, как назальный спрей или сухой порошок или аэрозольные ингаляторы. Для доставки посредством ингаляции, активное соединение находится предпочтительно в форме микрочастиц. Они могут быть получены разнообразными методами, включающими распылительную сушку, лиофилизацию и микронизацию. Генерация аэрозоля может осуществляться с использованием, например, струйных распылителей под давлением или ультразвуковых распылителей, предпочтительно, с использованием пропеллентных дозируемых аэрозолей или безпропеллентного введения микронизированных активных соединений из, например, ингаляционных капсул или других систем доставки "сухого порошка".

Посредством примера, композиция изобретения может быть получена в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например, для применения в ингаляторе отмеренных доз с распылением сжатым воздухом (PMDI). Пропелленты, пригодные для применения в PMDI, известны квалифицированному специалисту и включают CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl₂F₂) и HFA-152 (CH₄F₂ и изобутан).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция изобретения находится в форме сухого порошка, с использованием для доставки ингалятора сухого порошка (DPI). Известны многие типы DPI.

Микрочастицы для доставки посредством введения могут быть составлены с эксципиентами, которые способствуют доставке и высвобождению. Например, в готовой лекарственной форме сухого порошка, микрочастицы могут быть составлены с крупными частицами носителя, которые способствуют потоку из DPI в легкое. Известны подходящие частицы носителя, и они включают частицы лактозы; они могут иметь среднемассовый аэродинамический диаметр, больший, чем 90 мкм.

В случае готовой лекарственной формы на основе аэрозоля, пример представляет собой:

Соединение изобретения	24 мг/баллон
Лецитин, NF Жидк. Конц.	1,2 мг/баллон
Трихлорфторметан, NF	4,025 г/баллон
Дихлордифторметан, NF	12,15 г/баллон

Активные соединения могут быть дозированы, как описано, в зависимости от применяемой ингаляторной системы. В дополнение к активным соединениям, формы для введения могут дополнительно содержать эксципиенты, такие как, например, пропелленты (например, Frigen в случае дозируемых аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактоза в случае порошковых ингаляторов) или, если целесообразно, дополнительные активные соединения.

Для целей ингаляции доступно большое число систем, с помощью которых аэрозоли с оптимальным размером частиц могут генерироваться и вводиться, с использованием ингаляционного метода, который является подходящим для пациента. В дополнение к применению адапторов (спэйсеров, расширителей) и грушевидных контейнеров (например, Nebulator®, Volumatic®), и автоматизированных устройств, испускающих распылительный спрей (Autohaler®), для дозируемых аэрозолей, в частности, в случае порошковых ингаляторов, доступен ряд технических решений (например, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® или ингаляторы, например, как описано в EP-A-0505321). Дополнительно, соединения изобретения могут быть доставлены в многокамерные устройства, таким образом, обеспечивая доставку комбинационных агентов.

Комбинации

Другие соединения могут комбинироваться с соединениями, к которым относится изобретение, для профилактики и лечения воспалительных заболеваний, особенно, респираторных заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения изобретения и одно или несколько других терапевтических средств. Подходящие терапевтические средства для комбинированной терапии соединениями изобретения включают, но не ограничены лишь ими: (1) кортикостероиды, такие как флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, мометазона фуроат, беклометазона дипропионат, циклезонид, будезонид, GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) агонисты β2-адренорецепторов, такие как сальбутамол, альбутерол, тербуталин, фенотерол и агонисты β2-адренорецепторов пролонгированного действия, такие как салметерол, индакатерол, формотерол (включая формотерола фумарат), арформотерол, кармотерол, GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199; (3) комбинированные продукты кортикостероид/β2-агонист пролонгированного действия, такие как салметерол/флутиказона пропионат (Адваир/Серетид), формотерол/будезонид (Симбикорт), формотерол/флутиказона пропионат (Флутиформ), формотерол/циклезонид, формотерол/мометазона фуроат, индакатерол/мометазона фуроат, Индакатерол/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, арформотерол/циклезонид; (4) антихолинергические средства, например, антагонисты мускаринового-3 (M3) рецептора, такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, Аклидиний (LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, Даротропий, GSK 573719, GSK 961081 , QAT 370, QAX 028; (5) M3-антихо