Антагонист кислотного насоса для лечения заболеваний, связанных с патологическим нарушением моторики желудочно-кишечного тракта

Антагонист кислотного насоса для лечения заболеваний, связанных с патологическим нарушением моторики желудочно-кишечного тракта

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к получению лекарственного препарата для нормализации моторики желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, в отношении обратимой ингибирующей активности желудочного протонного насоса, настоящее изобретение относится к применению соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с патологичеким нарушением моторики желудочно-кишечного тракта. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения, включающему введение лекарственного препарата человеку или животному. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или содержащие их фармацевтические композиции могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными веществами. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и наборам, содержащим соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, или его фармацевтически приемлемую соль для профилактики или лечения указанных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Kusano и другие сообщали, что при голодании у пациентов с дуоденальными язвами по сравнению со здоровым человеком выделяется большой объем кислоты в секрете желудка и уменьшается моторика желудка (непатентная литература 1). Кроме того, при стимулировании секреции желудочной кислоты, сокращение III-ей фазы мигрирующих межпищеварительных сокращений IMC никогда не происходит во время голодания у собак (непатентная литература 2 и 3). Поэтому пациенты с большим, чем нормальный, объемом секрета желудочной кислоты страдали от различных симптомов, таких как вздутие живота, вызванных пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта при голодании, и дискомфорта (в дальнейшем может упоминаться как патологическое нарушение моторики желудочно-кишечного тракта). Желудочно-кишечный трактат включает желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, толстую кишку (в дальнейшем имеет аналогичное значение).

Перечень ссылок

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Dig Dis Sci 38, 824-831, 1993

Непатентная литература 2: Regul Pept 52, 61-72, 1994

Непатентная литература 3: J Pharmacol Exp Ther 271, 1471-1476, 1994

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Неудовлетворенные потребности в быстрой нормализации расстройств моторики желудочно-кишечного тракта во время голодания не удовлетворены лекарственными препаратами, которым требуется несколько дней для проявления эффекта, и дальнейшие нарушения моторики желудочно-кишечного тракта во время голодания не могут быть нормализованы, поскольку соединения, принудительно стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта, никогда не приводят к согласованному сокращению желудочно-кишечного тракта

Задача авторов настоящего изобретения, начавших данные исследования, заключалась в том, что, если будут обнаружены лекарственные препараты, которые нормализуют работу желудочно-кишечного трактата во время голодания, эти симптомы могут быть ослаблены.

РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ

У животных (например, собак) с повышенным секретом желудочной кислоты может произойти патологическое нарушение моторики желудочно-кишечного тракта во время голодания, и данное явление, как полагают, является моделью болезни, отражающей болезненное состояние человека.

Авторы настоящего изобретения изучили группу соединений, которая является эффективной для этой модели болезни, и выяснили, что антагонист кислотного насоса улучшает и нормализует патологическую моторику желудочно-кишечного тракта. Соответственно, антагонист кислотного насоса, представленный рабочими примерами по настоящему изобретению, усиливает и нормализует моторику желудочно-кишечного тракта во время голодания, и этот нормализующий эффект усиления моторики желудочно-кишечного тракта, как показано, используют при ряде заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, что является первым примером, предложенным авторами настоящего изобретения.

Связь между моторикой желудочно-кишечного тракта и секрецией кислоты в желудке до сих пор не была очевидной для специалиста в данной области, и, в соответствии с настоящим изобретением, антагонист кислотного насоса, по крайней мере, усиливает и нормализует моторику желудочно-кишечного тракта, подавляя секрецию кислоты в желудке, делая очевидным тот факт, что антагонист кислотного насоса является эффективным для облегчения или предотвращения различных симптомов патологической моторики желудочно-кишечного тракта, наблюдаемых у пациентов с дуоденальной язвой.

Соединения по настоящему изобретению для профилактики или лечения заболеваний, сопровождающихся нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, включают уже известные соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, и включают соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, которые будут описаны далее.

Известными примерами соединений, обладающих активностью антагониста кислотного насоса, являются:

соединения, описанные в WO9955706, которые представлены AZD0865 (8-[{2,6-диметилбензил}амино]-N-[2-гидроксиэтил]-2,3-диметил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид);

соединения, описанные в WO2000017200, которые представлены сорапразаном (сорапразан, (7R,8R,9R)-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-8-ол);

соединения, описанные в WO9605177, которые представлены ревапразаном (ревапразан, 5,6-диметил-2-(4-фтор-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид);

соединения, описанные в WO2006136552, которые представлены BYK405879 ((S)-N,N,2,3-тетраметил-8-O-толил-3,6,7,8-тетрагидроизохинолин хромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид);

соединения, описанные в WO2000077003, которые представлены CS-526 (7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-{[(1S,2S)-2-метилциклопропил]метил}-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин);

соединения, описанные Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. в WO2009041447, WO2007026916 (JPA2008-522952, JP4035559), WO2009041705, WO2008108380 и WO2007114338;

соединения, описанные Yuhan corporation в KR2006098908, KR2006098907, WO2006025714, WO2006025715, WO2006025717, WO2000029403 и WO2007064128;

соединения, описанные Nycomed GMBH-Altana Pharma AG-BYK Gulden Lomberg Chemische Fabric GMBH в WO2008095912, WO2008071765, WO2008071766, WO2008151927, WO2008084067, WO2008058990, WO2008015196, WO2007023135, WO2006117316, WO2006100254, WO2006100255, WO2006061380, WO2006037759, WO2006040338, WO2006037748, WO2006134111, WO2005121139, WO2005103057, WO2005090358, WO2005077947, WO2005070927, WO2005058325, WO2005058893, WO2005026164, WO2004087701, WO2004054984, WO2004046144, WO2003014123, WO2002030920, WO2001072756 и WO2000026217;

соединения, описанные Astra Zeneca AB в WO2004113338, WO2003018582, WO2000011000, WO2000010999;

соединения, описанные Glaxo group limited в WO2007003386 и WO2006100119;

соединения, описанные RaQualia Pharma Inc., Pfizer в WO2007072146 и WO2008035195, и так далее.

Соединения, описанные в вышеприведенной литературе, относятся ко всем соединениям, описанным в вышеприведенном пункте 1. Кроме того, все вышеприведенные ссылки включены в описание настоящего изобретения.

Предпочтительны соединения следующей общей формулы (I) или (II); соединения, описанные в WO9605177, представленные ревапразаном; соединения, описанные в WO2009041447, WO2007026916, WO2009041705, WO2008108380, WO2007114338, представленные TAK-438; соединения, описанные в WO9955706, WO2000011000 и WO2000010999, представленные AZD0865, или их фармацевтически приемлемая соль. Соединение по настоящему изобретению включает сольваты, комплексы, полиморфы, пролекарства, изомеры и их изотопно меченые соединения, как описано далее.

Соединение, описанное в WO2007072146, представлено следующей формулой (I).

Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство,

где

-A-B- представляет собой -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH₂-O- или -CH₂-S-;

X представляет собой атом кислорода или NH;

R¹ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы и C₁-C₆ алкокси группы;

R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₇ циклоалкильную группу или гетероарильную группу, где указанная C₁-C₆ алкильная группа, указанная C₃-C₇ циклоалкильная группа и указанная гетероарильная группа являются незамещенной или замещенной от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C₁-C₆ алкокси группы, C₃-C₇ циклоалкильной группы, амино группы, C₁-C₆ алкиламино группы и ди(C₁-C₆ алкил)амино группы; или R² и R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ ацильной группы и гидрокси-C₁-C₆ алкильной группы;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу, C₁-C₆ алкильную группу или C₁-C₆ алкокси группу; и

R⁸ представляет собой атом водорода, гидрокси группу или C₁-C₆ алкокси группу;

более предпочтительно соединение, описанное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где

X представляет собой атом кислорода;

R² и R³ независимо представляют собой C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₇ циклоалкильную группу, где указанная C₁-C₆ алкильная группа и указанная C₃-C₇ циклоалкильная группа, являются незамещенной или замещенной от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C₁-C₆ алкокси группы, C₃-C₇ циклоалкильной группы и ди(C₁-C₆ алкил)амино группы; или R² и R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолино группу, где указанная азетидинильная группа, указанная пирролидинильная группа, указанная пиперазинильная группа и указанная морфолино группа являются незамещенной или замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из гидрокси группы, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ ацильной группы и гидрокси-C₁-C₆ алкильной группы;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода, атома галогена или C₁-C₆ алкильную группу;

и R⁸ представляет собой атом водорода;

более предпочтительно соединение, описанное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где

-A-B- представляет собой -O-CH₂- или -CH₂-O-;

X представляет собой атом кислорода;

R¹ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу;

R² и R³ независимо представляют собой C₁-C₆ алкильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы и C₁-C₆ алкокси группы; или R² и R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную группу, незамещенную или замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси группы, C₁-C₆ алкильной группы и гидрокси-C₁-C₆ алкильной группы;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода, атома галогена или C₁-C₆ алкильную группу; и

R⁸ представляет собой атом водорода;

наиболее предпочтительным является соединение, описанное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль,

которое выбрано из следующих соединений;

4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1H-бензимидазол-6-карбоксамид;

4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)окси]-2-метил-6-(пирролидин-1-илкарбонил)-1H-бензимидазол; и

4-[(5-фтор-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1H-бензимидазол-6-карбоксамид.

Соединение, описанное в WO2008035195, представлено следующей формулой (II).

Соединение формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

R¹ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, C₁-C₆ алкокси группы, гидрокси-замещенной C₃-C₇ циклоалкильной группы, гидрокси-C₁-C₆ алкил-замещенной C₃-C₇ циклоалкильной группы, арильной группы, гидрокси-замещенной арильной группы, гетероарильной группы и галоген-замещенной гетероарильной группы;

R² представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы и C₁-C₆ алкокси группы;

R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₇ циклоалкильную группу или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, атома галогена, гидрокси группы, C₁-C₆ алкокси группы и C₃-C₇ циклоалкильной группы; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, оксо группы, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ ацильной группы и гидрокси-C₁-C₆ алкильной группы;

A представляет собой арильную или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₆ алкильной группы, гидрокси-C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ алкокси-замещенной C₁-C₆ алкильной группы, -NR⁵SO₂R⁶ и -CONR⁷R⁸;

R⁵, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу;

R⁶ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу; и E представляет собой атом кислорода или NH;

Предпочтительно соединение, описанное вышеуказанной формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, C₁-C₆ алкокси группы и гетероарильной группы;

R² представляет собой C₁-C₆ алкильную группу;

R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси группы и C₁-C₆ алкокси группы; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, оксо группы, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ ацильной группы и гидрокси-C₁-C₆ алкильной группы;

A представляет собой арильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₆ алкильной группы, гидрокси-C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ алкокси-замещенной C₁-C₆ алкильной группы, -NR⁵SO₂R⁶ и -CONR⁷R⁸;

R⁵, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу; и

R⁶ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу; и E представляет собой атом кислорода;

более предпочтительно соединение, описанное вышеуказанной формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, замещенную гидрокси группой, C₁-C₆ алкокси группой или гетероарильной группой;

R² представляет собой C₁-C₆ алкильную группу;

R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода, метильную группу, -CD₃ или 2-гидроксиэтильную группу; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино группу;

A представляет собой арильную группу, незамещенную или замещенную атомом галогена; и

E представляет собой атом кислорода;

более предпочтительным является соединение, описанное вышеуказанной формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, замещенную гидрокси группой, C₁-C₆ алкокси группой или гетероарильной группой;

R² представляет собой C₁-C₆ алкильную группу;

R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода, метильную группу, -CD₃ или 2-гидроксиэтильную группу; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино группу;

A представляет собой арильную группу, незамещенную или замещенную атома галогена; и

E представляет собой атом кислорода;

наиболее предпочтительным является соединение, описанное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль,

которое выбрано из следующих соединений;

(-)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-8-фенил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

(-)-8-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

8-(4-фторфенил)-1-(3-гидроксипропил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

8-(4-фторфенил)-1-(изоксазол-3-илметил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;

8-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-(2-метоксиэтил)-N,2-диметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[8,7-d]имидазол-5-карбоксамид;

(8-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[8,7-d]имидазол-5-ил)(морфолино)метанон;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединение, описанное в WO2009041705, представлено следующей формулой (I):

где

кольцо A представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий, в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;

составляющие кольцо атомы X₁ и X₂ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, составляющие кольцо атомы X₃ и X₄ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы (при условии, что пиррольное кольцо, где X₁ представляет собой атома азота, исключено из значений кольца A), и, когда составляющие кольцо атомы X₃ и X₄ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, каждый составляющий кольцо атом необязательно имеет заместитель(ли), выбранный(ые) из необязательно замещенной алкильной группы, ацильной группы, необязательно замещенной гидрокси группы, необязательно замещенной меркапто группы, необязательно замещенной амино группы, атома галогена, циано группы и нитро группы;

кольцо B представляет собой циклическую группу, содержащую X₅ и X₆ в качестве составляющих кольцо атомов, X₅ представляет собой атом углерода или атом азота, и X₆ представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы;

R¹ представляет собой циклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и);

R² представляет собой заместитель, который необязательно имеет X₆, когда X₆ представляет собой атом углерода или атом азота;

R³ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную гидрокси группу, необязательно замещенную меркапто группу, необязательно замещенную амино группу, атом галогена, циано группу или нитро группу;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, или R⁴ и R⁵ необязательно образуют, вместе с соседним атомом азота, необязательно замещенный азот-содержащий гетероцикл;

m равно 0 или 1, при условии, что кольцо B представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, тогда m должно быть 1; и

n должно быть целым числом от 0 до 3,

или его соль.

Соединение, описанное в WO2009041447, представлено следующей формулой (I).

Соединение, представленное формулой (I):

где

кольцо A представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий, в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, составляющие кольцо атомы X₁ и X₂ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, составляющие кольцо атомы X₃ и X₄ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы (при условии, что пиррольное кольцо, где X₁ представляет собой атом азота, исключено из значений кольца A), и, когда составляющее кольцо атом X₃ или X₄ представляет собой атом углерода или атом азота, каждый составляющий кольцо атом необязательно имеет заместитель(ли), выбрнный(ые) из необязательно замещенной алкильной группы, ацильной группы, необязательно замещенной гидрокси группы, необязательно замещенной меркапто группы, необязательно замещенной амино группы, атома галогена, циано группы и нитро группы;

R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой циклическую группу, необязательно имеющую заместитель(ли);

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, или R³ и R⁴ необязательно образуют, вместе с соседним атомом азота, необязательно замещенный азот-содержащий гетероцикл;

Y представляет собой спейсер, выбранный из следующих

(1) связь,

(2) двухвалентная C_1-6 углеводородная группа, необязательно имеющая заместитель(ли),

(3) -O-(R5)m(R⁶)n- где R⁵ представляет собой двухвалентную C_1-6 углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(ли), R⁶ представляет собой атом кислорода, - S(O)w-, где w равно 0, 1 или 2, или

где R⁷ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенный C_1-6 алкилкарбонил или необязательно замещенный C_1-6 алкилсульфонил, m равно 0 или 1, n равно 0 или 1,

где R⁸ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенный С_1-6 алкилкарбонил или необязательно замещенный C_1-6 алкилсульфонил, R⁹ представляет собой двухвалентную С_1-6 углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(ли), р равно 0 или 1,

(5) -S(O)q-, где q равно 0 или 1, и

(6) -S(O)r-R¹⁰-, где R¹⁰ представляет собой двухвалентную С_1-6 углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(ли), атом кислорода или

где R¹¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенный C_1-6

алкилкарбонил или необязательно замещенный C_1-6 алкилсульфонил, R¹² представляет собой двухвалентную C_1-6 углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(ли) или -SO₂-, s равно 0 или 1, r равно 0, 1 или 2, или его соль, за исключением, когда циклическая группа для R² имеет аминосульфонильную группу в качестве заместителя, N-метил-1-[1-фенил-2-(фенилтио)-1H-имидазол-4-ил]метанамина и 1-[4-фенил-5-(фенилтио)-1,3-тиазол-2-ил]метанамина.

Соединение, описанное в WO2008108380, представлено следующей формулой (I):

,

где R¹ представляет собой необязательно замещенную циклическую группу,

R² представляет собой заместитель,

R³ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную гидрокси группу, необязательно замещенную амино группу, атом галогена, циано группу или нитро группу,

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную гидрокси группу, необязательно замещенную амино группу, атом галогена, циано группу или нитро группу,

R⁶ и R⁶' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, и

n должно быть целым числом от 0 до 3, при условии, что исключены 1-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, 1-[5-(2-хлорпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, 1-{5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин, N-метил-1-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин, 1-{5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин и 1-[4-хлор-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, или его соль.

Соединение, описанное в WO2007114338, представлено формулой (I):

Ингибитор секреции кислоты, содержащий соединение, представленное формулой (I)

,

где кольцо A представляет собой насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную кольцевую группу, необязательно имеющую, в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, составляющие кольцо атомы X¹ и X² представляют собой, каждый, атом углерода или атом азота, составляющий кольцо атом X³ представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы, R¹ представляет собой необязательно замещеную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, R² представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, R³ представляет собой аминометильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 низшими алкильными группами, которые представляют собой заместитель на составляющем кольцо атоме, ином, чем X¹, X² и X³, кольцо A необязательно имеет еще заместитель(ли), выбранный(ные) из низшей алкильной группы, атома галогена, циано группы и оксо группы, за исключением соединения, представленного формулой

,

где каждый символ имеет значения, указанные выше, пиррольное кольцо необязательно имеет еще заместитель(ли), выбранный(ые) из низшей алкильной группы, атома галогена, циано группы и оксо группы, или его соль или его пролекарство.

Соединение, описанное в WO2008-522952 (P2008-522952A, WO200726916), представлено следующей формулой (I):

,

где R¹ представляет собой моноциклическую азот-содержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, моноциклическую азот-содержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, необязательно имеющую заместитель(ли), R² представляет собой необязательно замещенную C_6-14 арильную группу, необязательно замещенную тиенильную группу или необязательно замещенную пиридильную группу, R³ и R⁴ представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, атом галогена, циано группу или нитро группу, и R⁵ представляет собой алкильную группу, или его соль.

Соединение, описанное в JP4035559, WO2007026916, является следующим:

(1)1-{5-(2-фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин или его соль;

(2)1-[4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль;

(3)N-метил-1-[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин или его соль;

(4)1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль;

(5)N-метил-1-[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин или его соль.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показано действие антагониста кислотного насоса (соединение A) на моторику желудочно-кишечного тракта в желудочной пещере и двенадцатиперстной кишки.

На фиг. 2 показано действие антагониста кислотного насоса (соединение В) на моторику желудочно-кишечного тракта в желудочной пещереи двенадцатиперстной кишки.

На фиг. 3 показано действие антагониста кислотного насоса (ревапразан) на моторику желудочно-кишечного тракта в желудочной пещереи двенадцатиперстной кишки.

На фиг. 4 показано действие антагониста кислотного насоса (AZD0865) на моторику желудочно-кишечного тракта в желудочной пещереи двенадцатиперстной кишки.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Пример 1

Использовали собак породы “гончая” с хирургически имплантированным датчиком усилия в желудочной пещере и серозной оболочке двенадцатиперстной кишки, и наблюдали подвижность желудочной пещере и двенадцатиперстной кишки в состоянии бодрствования. После подтверждения III-ей фазы во время голодания, секрецию кислоты в желудке стимулировали подкожным вливанием пентагастрина (6 микрограмм/кг/час). Вливание пентагастрина продолжали до окончания исследования. Приблизительно через 2 часа после вливания пентагастрина перорально вводили антагонист кислотного насоса (соединение A), и затем непрерывно наблюдали моторику желудочно-кишечного тракта в течение 2-3 часов.

Результаты представлены на фиг. 1. На фиг. 1 по горизонтальной оси отмечено время измерений, а по вертикальной оси отмечено сокращение желудочно-кишечного тракта к мышечному мостику желудочной пещере или двенадцатиперстной кишки.

Сокращение III-ей фазы прекращается при стимулировании пентагастрином, 6 микрограмм/кг/час, которое, как известно, способствует секреции кислоты в желудке; и происходит некоординированное сокращение в желудке и двенадцатиперстной кишке, которое отличается от сокращения периода после приема твердой пищи. Приблизительно через 2 часа после стимулирования пентагастрином при пероральном ведении соединения A, ((-)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-8-фенил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамида (антагонист кислотного насоса, APA) в дозе, составляющей 0,3 мг/кг, сокращение двенадцатиперстной кишки первоначально стремилось к ослаблению, а затем в течение одного часа после введения, происходило сокращение III-ей фазы в желудке и двенадцатиперстной кишке. Затем наблюдали нормальную IMC.

Пример 2

Способом, аналогичным описанному в примере 1, антагонист кислотного насоса, соединение B, ((S)-(-)-4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1H-бензимидазол-6-карбоксамид), вводили перорально в дозе 1 мг/кг. Результаты представлены на фиг. 2. На фиг. 2, по горизонтальной оси отмечено время измерения, а по вертикальной оси отмечено сокращение желудочно-кишечного тракта к мышечному мостику желудочной пещере или двенадцатиперстной кишки. Аналогично примеру 1, сокращение двенадцатиперстной кишки первоначально ослабевало и затем вскоре происходили IMC (в течение часа после введения дозы). После сокращения III-ей фазы, ход сокращений переходил в состояние покоя (фаза I).

Пример 3

Способом, аналогичным описанному в примере 1, результаты перорального введения антагониста кислотного насоса, ревапразана в дозе 10 мг/кг, показаны на фиг. 3. Аналогично примеру 1, сокращение двенадцатиперстной кишки первоначально ослабевало и вскоре (в течение часа после введения дозы) аритмичное сокращение постепенно ослабевало и затем происходили IMC. После III-ей фазы сокращений, ход сокращений переходил в состояние покоя (фаза I).

Пример 4

Способом, аналогичным описанному в примере 1, результаты перорального введения антагониста кислотного насоса, AZD0865 1,5 мг/кг показаны на фиг. 4. Аналогично примеру 1, сокращение двенадцатиперстной кишки первоначально ослабевало, и вскоре (в течение часа после введения дозы) нерегулярные сокращения постепенно ослабевали, и затем происходили IMC. После сокращений III-ей фазы, ход сокращений переходил в состояние покоя (фаза I).

Было установлено, что ингибиторы протонного насоса (PPI) являются пролекарствами, которые подвергаются катализируемой кислотой химической перегруппировке, что позволяет им подавлять H+/K+-АТФазу, ковалентно связываясь с его цистеиновыми остатками (Sachs, G. et. al., Digestive Diseases and Sciences, 1995,40,3S-23S; Sachs et. al., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995,35,277-305.). Тем не менее, в отличие от PPIs, антагонисты кислотного насоса подавляют секрецию кислоты посредством обратимого калий-конкурентного ингибирования блокады H⁺/K⁺-АТФазы. SCH28080 является одним из таких обратимых ингибиторов и подвергался интенсивному исследованию. Другие более новые средства (ревапразан, сорапразан, AZD-0865 и CS-526) подвергались клиническим исследованиям, подтверждающим их эффективность у человека (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14,323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004,19,1041-1049). В целом, антагонисты кислотного насоса, как полагают, являются полезными для лечения ряда заболеваний, включая желудочно-кишечное заболевание, желудочно-пищеводное заболевание, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание (GERD), пептическая язва, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язвы вызванные применением нестероидных противовоспалительных препаратов, гастрит, инфекция Helicobacter pylori, диспепсия, функциональная диспепсия, Синдром Золлингера-Эллисона, неэрозивное рефлюксное заболевание (NERD), висцеральная боль, изжога, тошнота, эзофагит, дисфагия, гиперсаливация, дыхательные расстройства или астма (Kiljuer, Toni O, American Journal of Medicine, 2003,115 (Suppl. 3A), 65S-71S.).

Как описано выше, антагонист кислотного насоса, как известно, подавляет секрецию кислоты в желудке и, как было показано, используют для ряда заболеваний, вызванных этим эффектом. Тем не менее, на данной стадии исследований в данной области, сведения о том, что антагонист кислотного насоса усиливает моторику желудочно-кишечного тракта до сих пор не были подтверждены, и кроме того, взаимосвязь между секрецией кислоты в желудке и моторикой желудочно-кишечного тракта не является очевидной. Таким образом, сведения о том, что подавление секреции кислоты в желудке усиливает моторику желудочно-кишечного тракта не могут быть очевидными для специалиста в данной области, что является основой настоящего изобретения, так что антагонист кислотного насоса используют в качестве лекарственного препарата для восстановления функции желудочно-кишечного тракта и лекарственного препарата для стимулирования моторики желудочно-кишечного тракта для лечения заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта. Например, пищеварительная система (такая как желудок или кишечник), теряет свою моторную функцию, вызывая констипацию, а состояние длительной констипации вызывает рак толстой кишки, кишечную непроходимость и инфаркт кишечника, потому что нераспавшиеся пищевые продукты сохраняются в кишечнике в течение продолжительного периода времени. Настоящее изобретение используют для профилактики или лечения таких заболеваний.

CCK-A антагонисты, β3 агонист, антагонисты нейротензина, опиоидные агонисты, NK1 антагонисты, NK2 антагонисты, 5-HT1A агонисты, мускариновые агонисты, ингибиторы 5-липоксигеназы, CRF антагонисты и другие, обычно были известны в качестве лекарственного препарата для восстановления функции