Композиции, способы и системы для респираторной доставки двух или более активных агентов

Композиции, способы и системы для респираторной доставки двух или более активных агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее описание относится, в целом, к композициям, способам и системам для респираторной доставки двух или более активных агентов. В определенных вариантах осуществления, настоящее раскрытие относится к композициям, способам и системам для респираторной доставки двух или более активных агентов, где, по меньшей мере, один из активных агентов выбран из мускаринового антагониста длительного действия ("LAMA") или β₂ адренергическего агониста длительного действия ("LABA") и кортикостероидных активных агентов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Часто возникает необходимость в способах направленной доставки лекарственных средств, с помощью которых активные агенты доставляются к месту действия. Например, направленная доставка активных агентов может уменьшить нежелательные, побочные эффекты, снизить требуемую дозировку и уменьшить стоимость лечения. В контексте респираторной доставки, ингаляторы представляют собой хорошо известные устройства для введения активных агентов в дыхательные пути субъекта, и в настоящее время существует несколько коммерчески доступных различных ингаляционных систем. Три обычных системы ингаляторов включают порошковые ингаляторы, небулайзеры и дозирующие ингаляторы (MDI).

Дозирующие ингаляторы могут использоваться для доставки лекарственных средств, в солюбилизированной форме или виде суспензии. Обычно в таких ингаляторах применяется пропеллент с относительно высоким давлением пара для распыления аэрозолизированных тонкодисперсных капель, содержащих активный агент, в дыхательные пути при активации дозирующего ингалятора. Порошковые ингаляторы обычно основаны на усилиях пациента при вдохе, для введения медикамента в форме сухого порошка в дыхательные пути. С другой стороны, небулайзеры образуют аэрозоль из лекарственного средства, вдыхаемый посредством придания энергии жидкому раствору или суспензии.

MDI представляют собой активные устройства для доставки, которые используют давление, создаваемое пропеллентом. Традиционно в качестве пропеллента в дозированных ингаляторах использовали хлорфторуглероды (CFC) вследствие их низкой токсичности, желательного давления паров и пригодности к образованию стабильной суспензии. Однако следует понимать, что традиционные CFC пропелленты отрицательно влияют на окружающую среду, что привело к разработке альтернативных пропеллентов, которые, как полагают, являются более благоприятными для окружающей среды, таких как перфторированные соединения (PFC) и гидрофторалканы (HFA).

Активный агент, доставляемый посредством суспензионного MDI, обычно предоставляется в форме тонкодисперсных частиц, диспергированных в пропелленте или комбинации из двух или более пропеллентов (т.н. пропеллентной “системе”). С целью получения тонкодисперсных частиц активный агент обычно микронизируют. Тонкодисперсные частицы активного вещества, суспендированные в пропелленте или пропеллентной системе, склонны к быстрой агрегации или флоккуляции. Это особенно характерно для активных агентов, представленных в микронизированной форме. В свою очередь, агрегация или флоккуляция этих тонкодисперсных частиц может затруднить доставку активного агента. Например, агрегация или флоккуляция могут привести к механическим неполадкам, таким как те, которые могут быть вызваны возможной закупоркой отверстия клапана аэрозольного контейнера. Нежелательные агрегация или флоккуляция частиц лекарственного средства могут также привести к быстрому осаждению или вспениванию частиц лекарственного средства, и такое поведение может приводить к доставке несоответствующей дозы, что может создать особенную сложность при использовании сильнодействующих медикаментов с низкой дозировкой. Еще одна проблема, связанная с такими суспензионными готовыми лекарственными формами для MDI, относится к росту кристаллов лекарственного средства во время хранения, что со временем ведет к снижению свойств аэрозоля и однородности доставляемой дозы таких дозирующих ингаляторов. В последнее время были предложены новые подходы для готовых лекарственных форм для дозирующих ингаляторов, содержащих антихолинергические средства, такие как те, что описаны в патенте США № 6964759.

Одним из подходов для улучшения характеристик аэрозоля в порошковых ингаляторах было включение тонкодисперсных частиц носителя, такого, как лактоза. Применение таких тонкодисперсных эксципиентов для дозирующих ингаляторов в достаточной мере не исследовано. Недавнее сообщение Young et al., "The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers"; Aerosol Science 40, стр. 324-337 (2009), предполагает, что применение тонкодисперсных частиц такого носителя в дозирующих ингаляторах на самом деле ведет к снижению эксплуатационных качеств аэрозоля.

В традиционных системах на основе CFC, когда активный агент, представленный в композиции для дозирующего ингалятора, суспендирован в пропелленте или системе пропеллентов, для покрытия поверхностей активного агента часто применяются поверхностно-активные вещества, для минимизации или предотвращения проблемы агрегации и поддержания по существу однородной дисперсии. Применение поверхностно-активных веществ, таким образом, иногда называют “стабилизацией” суспензии. Однако многие поверхностно-активные вещества, которые являются растворимыми и, таким образом, эффективными в системах с CFC, неэффективны в системах пропеллентов с HFA и PFC, поскольку такие поверхностно-активные вещества проявляют иные характеристики растворимости в пропеллентах без CFC.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ. 1 представлен график, который изображает однородность доставляемой дозы со-суспензионной готовой лекарственной формы, содержащей гликопирролат и формотерола фумарат, полученной в соответствии с настоящим описанием.

На ФИГ. 2 представлен график, который изображает соотношение доставляемой дозы для со-суспензионной готовой лекарственной формы ФИГ.1.

На ФИГ. 3 представлен график, который изображает однородность доставляемой дозы второй со-суспензионной готовой лекарственной формы, полученной в соответствии с настоящим описанием.

На ФИГ. 4 представлен график, который изображает соотношение доставляемой дозы второй со-суспензионной готовой лекарственной формы ФИГ. 3.

На ФИГ. 5 представлен график, который изображает однородность доставляемой дозы гликопирролата и формотерола фумарата в со-суспензионной готовой лекарственной форме, полученной в соответствии с настоящим описанием, при хранении в различных указанных условиях.

На ФИГ. 6 представлен график, который изображает распределения частиц по размерам примерных со-суспензионных готовых лекарственных форм, полученных в соответствии с настоящим описанием, при хранении в различных указанных условиях.

На ФИГ. 7 представлен график, который изображает распределения частиц по размерам, достигаемые примерной со-суспензией, включающей комбинацию гликопирролата и формотерола фумарата, при хранении в различных указанных условиях.

На ФИГ. 8 представлен график, который изображает распределения частиц по размерам, достигаемые примерной со-суспензией, включающей комбинацию гликопирролата и формотерола фумарата, в сравнении с распределениями частиц по размерам, достигаемыми готовыми лекарственными формами, включающими либо гликопирролат или формотерола фумарат по отдельности.

На ФИГ. 9 представлен график, который изображает сывороточные уровни концентрации гликопирролата и формотерола с течением времени, достигаемые после доставки примерной со-суспензии, включающей гликопирролат и формотерола фумарат, полученные в соответствии с настоящим описанием. Временной профиль сывороточной концентрации гликопирролата и формотерола фумарата, доставляемой из примерной комбинированной готовой лекарственной формы, сравнивают с профилем, достигаемым посредством композиции, содержащей и доставляющей гликопирролат или формотерола фумарат по отдельности.

На ФИГ. 10 представлен график, который изображает распределение частиц формотерола по размерам, достигаемое посредством двойной со-суспензии, полученной в соответствии с настоящим описанием, которая включала микрокристаллические частицы активного агента формотерола фумарата и гликопирролата, в сравнении с со-суспензией, содержащей только кристаллический формотерола фумарат.

На ФИГ. 11 представлен график, который изображает распределение частиц гликопирролата по размерам, достигаемое посредством двойной со-суспензии, полученной в соответствии с настоящим описанием, которая включала микрокристаллические частицы активного агента гликопирролата и микрокристаллические частицы активного агента формотерола фумарата с двумя различными распределениями частиц по размерам (обозначенных "тонкодисперсное" и "грубое") или высушенный распылением формотерола фумарат.

На ФИГ. 12 представлен график, который изображает распределение частиц формотерола фумарата по размерам, достигаемое посредством второй двойной со-суспензии, полученной в соответствии с настоящим описанием, которая включала микрокристаллический формотерола фумарат и микрокристаллические частицы активного агента гликопирролата в сравнении с со-суспензией, которая содержала микрокристаллические частицы активного агента гликопирролата и высушенные распылением частицы формотерола фумарата.

На ФИГ. 13 представлен график, который изображает однородность доставляемой дозы гликопирролата и формотерола фумарата в примерной двойной со-суспензионной готовой лекарственной форме, полученной в соответствии с настоящим описанием.

На ФИГ. 14 показана однородность доставляемой дозы для каждого активного агента, включенного в примерную тройную со-суспензионную композицю, которая включала микрокристаллические частицы активного агента гликопирролата, формотерола фумарата и мометазона фуроата.

На ФИГ. 15 представлен график, изображающий аэродинамические распределения частиц формотерола фумарата по размерам, достигаемые в тройной со-суспензии, полученной в соответствии с настоящим описанием, которая включала микрокристаллические частицы активного агента гликопирролата, формотерола фумарата и мометазона фуроата, в сравнении с распределением, достигаемым в двойной со-суспензии, которая включала гликопирролат и формотерола фумарат.

На ФИГ. 16 представлен график, изображающий аэродинамические распределения частиц гликопирролата по размерам, достигаемые в тройной со-суспензии, полученной в соответствии с настоящим описанием, которая включала микрокристаллические частицы активного агента гликопирролата, формотерола фумарата и мометазона фуроата, в сравнении с распределением, достигаемым в двойной со-суспензии, которая включала гликопирролат и формотерола фумарат.

На ФИГ. 17 представлен график, изображающий аэродинамические распределения частиц гликопирролата и тиотропия бромида по размерам, достигаемые посредством тройной со-суспензии, полученной в соответствии с настоящим описанием, которая, в дополнение к частицам активного агента либо гликопирролата или тиотропия бромида, включала микрокристаллические частицы активного агента формотерола фумарата и мометазона фуроата.

На ФИГ. 18 представлен график, изображающий аэродинамическое распределение по размерам гликопирролата, достигаемое посредством двух двойных и одной однокомпонентной со-суспензии, полученных в соответствии с настоящим описанием. Отображена пропорциональность дозы между двумя двойными со-суспензиями, а также эквивалентность между двойной и однокомпонентной со-суспензией.

На ФИГ. 19 представлен график, изображающий аэродинамическое распределение по размерам формотерола фумарата, достигаемое посредством двух двойных и двух однокомпонентных со-суспензий, полученных в соответствии с настоящим описанием. Отображена пропорциональность дозы между двумя двойными и двумя однокомпонентными со-суспензииями, а также эквивалентность между двойной и однокомпонентной со-суспензией.

На ФИГ. 20 представлен график, изображающий однородность доставляемой дозы ультра-низких однокомпонентных со-суспензий формотерола фумарата, полученных в соответствии с настоящим описанием.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее раскрытие предоставляет композиции, способы, и системы для респираторной доставки двух или более активных агентов. Конкретно, в некоторых вариантах осуществления, настоящее раскрытие включает фармацевтические композиции, системы, и способы для респираторной доставки двух или более активных агентов через MDI, и в конкретных вариантах осуществления, по меньшей мере, один из активных агентов выбирают из мускаринового антагониста пролонгированного действия ("LAMA"), β₂ адренергического агониста пролонгированного действия ("LABA"), и кортикостероидных активных агентов. Композиции, описанные здесь, могут быть составлены для легочной или назальной доставки через MDI. Способы, описанные здесь, включают способы стабилизации готовых лекарственных форм, включающих два или более активных агентов для респираторной доставки, а также способы для легочной доставки двух или более активных агентов для лечения легочного заболевания или нарушения через MDI. Также здесь описаны системы MDI для доставки двух или более активных агентов, а также способы получения таких систем.

Составление фармацевтических композиций, включающих два или более активных агентов, часто является проблематичным вследствие непредсказуемых или неожиданных взаимодействий между активными агентами или изменений в составах, полученных в результате от введения множества активных агентов. Такие взаимодействия, в общем случае, известны, как "комбинационный эффект", и в контексте суспензионных готовых лекарственных форм, доставляемых из MDI, комбинационный эффект может проявляться, например, отклонением от подобия между готовой лекарственной формой, включающей единственный активный агент, и готовой лекарственной формой, включающей комбинацию двух или более активных агентов, в одной или более из следующих областей: характеристики аэрозоля и распределения частиц по размерам, предоставленные готовой лекарственной формой; однородность доставляемой дозы для одного или более активных агентов; способность к доставке или поглощению одного или более активных агентов; или дозовой пропорциональности, наблюдаемой для одного или более активных агентов.

В конкретных вариантах осуществления, co-суспензионные композиции, описанные здесь, лишены комбинационных эффектов, ассоциированных с комбинированными готовыми лекарственными формами. Для целей представленного описания, композиция лишена комбинационных эффектов, где, для выбранного активного агента, свойства аэрозоля, характеристики распределения частиц по размерам, и однородность доставляемой дозы, достигаемые посредством комбинированной готовой лекарственной формы, не отклоняются от характеристик, достигаемых посредством сравниваемой готовой формы, где только один активный агент является выбранным активным агентом. В некоторых вариантах осуществления, об отсутствии комбинационного эффекта для выбранного активного агента свидетельствует, то, что концентрация в плазме с течением времени для намеченной дозы выбранного активного агента, доставляемого из комбинированной готовой лекарственной формы, не отклоняется от концентрации в плазме с течением времени, достигаемой, когда выбранный активный агент доставляют при такой же дозе из сравниваемой готовой формы, где единственный активный агент является выбранным активным агентом.

Как использовано здесь, фразы "не отклоняются" или "не отклоняется" означают, что, для данного параметра, эффективность действия, достигаемая посредством комбинированной готовой лекарственной формы, составляет ±20% от значения, достигаемого посредством сравниваемой готовой формы, включающей только один из активных агентов, включенных в комбинированную готовую лекарственную форму. В некоторых вариантах осуществления, эффективность действия, достигаемая посредством комбинированной готовой лекарственной формы, не отличается от той, что достигается посредством сравниваемой готовой формы, включающей только один из активных агентов, включенных в комбинацию. Например, со-суспензия, как описано здесь, включающая два или более активных агентов, считается не проявляющей комбинационного эффекта, когда, по отношению к каждому из таких активных агентов при данной дозе, одно или более из свойств аэрозоля, характеристики распределения частиц по размерам, однородность доставляемой дозы, и концентрация в плазме с течением времени, достигаемые посредством комбинированной со-суспензии, находятся в пределах ±20% от характеристик, достигаемых посредством сравниваемой готовой формы, включающей только единственный активный агент. В некоторых вариантах осуществления, для каждого активного агента при данной дозе, одно или более свойств аэрозоля, характеристики распределения частиц по размерам, однородность доставляемой дозы, и концентрация в плазме с течением времени, достигаемые посредством комбинированных со-суспензионных композиций, описанных здесь, находятся в пределах ±15% от характеристик, достигаемых посредством сравниваемой готовой формы, включающей только единственный активный агент. В еще других вариантах осуществления, для каждого активного агента при данной дозе, одно или более свойств аэрозоля, характеристики распределения частиц по размерам, однородность доставляемой дозы, и концентрация в плазме с течением времени, достигаемые посредством комбинированных со-суспензионных композиций, описанных здесь, находятся в пределах ±10% от характеристик, достигаемых посредством сравниваемой готовой формы, включающей только единственный активный агент. В некоторых вариантах осуществления, по отношению к каждому активному агенту при данной дозе, комбинированные со-суспензионные композиции, как описано здесь, не проявляют отличия от сравниваемых готовых лекарственных форм, включающих только один из активных агентов, включенных в комбинацию в одной или более из следующих областей: свойства аэрозоля для готовой лекарственной формы; характеристики распределения частиц по размерам; однородность доставляемой дозы; и концентрация в плазме с течением времени.

Комбинация из двух или более активных агентов, включенных в композиции, предоставленные здесь, могут, в некоторых вариантах осуществления, предоставлять преимущества над фармацевтическими готовыми лекарственными формами, включающими только единственный активный агент. Например, когда комбинацию двух или более активных агентов доставляют одновременно, терапевтически эффективная доза обоих активных агентов может быть относительно меньше, чем, когда любой из комбинируемых активных агентов доставляют по отдельности, посредством чего позволяя избежать или снизить возможные побочные эффекты. Кроме того, комбинации из двух или более активных агентов могут достигать более быстрого наступления или более длительной продолжительности терапевтического благоприятного эффекта, чем можно достичь посредством доставки одного из комбинируемых активных агентов по отдельности.

В конкретных вариантах осуществления, способы, описанные здесь, включают способы для лечения легочного заболевания или нарушения, поддающегося лечению посредством респираторной доставки со-суспензионной композиции, как описано здесь. Например, композиции, способы и системы, описанные здесь, могут применяться для лечения воспалительных или обструктивных легочных заболеваний или состояний. В некоторых вариантах осуществления, композиции, способы и системы, описанные здесь, могут применяться для лечения пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, выбранного из астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), обострения гиперреактивности дыхательных путей, следующего за терапией другим лекарственным средством, аллергического ринита, синусита, легочной вазоконстрикции, воспаления, аллергий, затрудненного дыхания, респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии, легочной вазоконстрикции и любого другого респираторного заболевания, состояния, признака, генотипа или фенотипа, которые могут реагировать на введение, например, LAMA, LABA, кортикостероида, или другого активного агента, как описано здесь, либо по отдельности или в комбинации с другими терапиями. В некоторых вариантах осуществления, композиции, системы и способы, описанные здесь, могут применяться для лечения воспаления легких и обструкции, ассоциированной с кистозным фиброзом. Как использованы здесь, термины "ХОБЛ" и "хроническая обструктивная болезнь легких" охватывают хроническое обструктивное заболевание легких (COLD), хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей (COAD), хроническое ограничение воздушного потока (CAL) и хроническое обструктивное респираторное заболевание (CORD), и включают хронический бронхит, бронхоэктазию и эмфизему. Как использован здесь термин "астма" относится к астме любого типа или генеза, включающей эндогенную (не-аллергическую) астму и экзогенную (аллергическую) астму, мягкую астму, умеренную астму, тяжелую астму, бронхитную астму, бронхиальную астму физического напряжения, профессиональную бронхиальную астму и астму, индуцированную после бактериальной инфекции. Следует понимать, что астма также охватывает синдром бронхита новорожденных.

Будет совершенно понятно, что варианты осуществления, как, в целом, описаны здесь, являются примерными. Следующее более детальное описание разнообразных вариантов осуществления не предназначено для ограничения объема представленного раскрытия, но просто представляет разнообразные варианты осуществления. Как таковые, конкретные особенности, приведенные здесь, могут включать независимо патентуемый объект изобретения. Кроме того, порядок стадий или действий способов, описанных в связи с вариантами осуществления, раскрытыми здесь, может быть изменен квалифицированными специалистами в области без отступления от объема настоящего раскрытия. Другими словами, если для необходимого варианта осуществления требуются конкретные порядок стадий или действий, порядок или применение конкретных стадий или действий может быть модифицирован.

I. Определения

Если конкретно не определено иным образом, технические термины, как используются здесь, имеют их обычное значение, как понимают в данной области. Следующее термины конкретно определены с целью ясности понимания.

Термин "активный агент" применяется здесь для включения любого агента, лекарственного средства, соединения, композиции или другого вещества, которые могут применяться или вводиться человеку или животному для любой цели, включая терапевтические, фармацевтические, фармакологические, диагностические, косметические и профилактические агенты и иммуномодуляторы. Термин "активный агент" может применяться взаимозаменяемо с терминами "лекарственное средство", "фармацевтический препарат", "лекарственное средство", "лекарственное вещество" или "терапевтическое средство". Как использовано здесь, "активный агент" может также охватывать природные или гомеопатические продукты, которые, как правило, не считаются терапевтическими.

Термины "ассоциируют", "ассоциируют с" или "ассоциация" относятся к взаимодействию или взаимосвязи между химической частицей, композицией, или структурой в состоянии близости к поверхности, такой как поверхность еще одной другой химической частицы, композиции или структуры. Ассоциация включает, например, адсорбцию, адгезию, ковалентное связывание, водородное связывание, ионное связывание и электростатическое притяжение, взаимодействия Лифшица-ван-дер-Ваальса и полярные взаимодействия. Термин "прилипать" или "адгезия" представляет форму ассоциации, и применяется как общий термин для всех сил, имеющих тенденцию вызывать привлечение частицы или массы к поверхности. "Прилипать" также относится к приведению и удержанию частиц в контакте друг с другом, таким образом, что по существу отсутствует видимое разделение между частицами, вследствие их различных сил выталкивания в пропелленте при нормальных условиях. В одном варианте осуществления, частица, которая присоединяется к поверхности или связывается с поверхностью, охватыватся термином "прилипать". Нормальные условия могут включать хранение при комнатной температуре или при ускоряющем усилии вследствие тяготения. Как описано здесь, частицы активного агента могут ассоциировать с суспендирующими частицами с образованием со-суспензии, где по существу отсутствует видимое разделение между суспендирующими частицами и частицами активного агента или их флоккулятами вследствие различий в выталкивании в пропелленте.

"Суспендирующие частицы" относятся к веществу или комбинации веществ, которые являются приемлемыми для респираторной доставки, и действуют в качестве среды для частиц активного агента. Суспендирующие частицы взаимодействуют с частицами активного агента для облегчения повторного дозирования, доставки или транспорта активного агента к целевому участку доставки, т.е. дыхательному пути. Суспендирующие частицы, описанные здесь, диспергированы в суспензионной среде, включающей пропеллент или систему пропеллента, и могут быть сконфигурированы в соответствии с любой характеристикой формы, размера или поверхности, пригодной для достижения желательной стабильности суспензии или эффективности доставки активного агента. Примерные суспендирующие частицы включают частицы, которые проявляют размер частиц, который облегчает респираторную доставку активного агента, и имеют физические конфигурации, пригодные для составления и доставки стабилизированной суспензии, как описано здесь.

Термин "со-суспензия" относится к суспензии двух или более типов частиц, имеющих различный состав в суспензионной среде, где один тип частиц ассоциирует, по меньшей мере, частично с одним или более другими типами частиц. Ассоциация приводит к наблюдаемому изменению одной или более характеристик, по меньшей мере, одного из индивидуальных типов частиц, суспендированных в суспензионной среде. Характеристики, модифицированные посредством ассоциации, могут включать, например, одну или более характеристик из скорости агрегации или флоккуляции, скорости и природы разделения, т.е. осаждения или пенообразования, плотности слоя пены или осадка, адгезии к стенкам контейнера, адгезии к компонентам клапана и скорости и уровня дисперсии при встряхивании.

Примерные способы для оценки того, присутствует ли со-суспензия, могут включать следующее: если один тип частиц имеет пикнометрическую плотность большую, чем у пропеллента, а еще один другой тип частиц имеет пикнометрическую плотность, более низкую, чем у пропеллента, может осуществляться визуальное наблюдение поведения пенообразования или осаждения, чтобы определить присутствие со-суспензии. Термин "пикнометрическая плотность" относится к плотности вещества, которое составляет частицу, исключая пустоты в частицах. В одном варианте осуществления, вещества могут быть составлены или переноситься в прозрачный пузырек, обычно стеклянный пузырек, для визуального наблюдения. После первоначального взбалтывания пузырек оставляют без воздействия на достаточное время для образования слоя осадка или пены, обычно 24 часа. Если наблюдают, что слой осадка или пены является полностью или большей частью однородным единственным слоем, со-суспензия присутствует. Термин "со-суспензия" включает частичные со-суспензии, где большая часть, по меньшей мере, двух типов частиц ассоциирует друг с другом, однако может наблюдаться некоторое разделение (т.е. меньше чем большей части), по меньшей мере, двух типов частиц.

Примерный тест на со-суспензию может осуществляться при различных температурах пропеллента для усиления проведения осаждения или пенообразования типов частиц с плотностью, близкой к плотности пропеллента при комнатной температуре. Если различные типы частиц имеют одну и ту же природу разделения, т.е. все осаждаются или все образуют пену, наличие со-суспензии может быть определено посредством измерения других характеристик суспензии, таких как скорость агрегации или флоккуляции, скорость разделения, плотность слоя пены или осадка, адгезия к стенкам контейнера, адгезия к компонентам клапана, и скорость и уровень дисперсии при встряхивании, и сравнения их с соответствующими характеристиками аналогично суспендированных индивидуальных типов частиц. Разнообразные аналитические способы, общеизвестные специалистам в данной области, могут использоваться для измерения этих характеристик.

В контексте композиции, содержащей или предоставляющей вдыхаемые агрегаты, частицы, капли и т.д., такой как композиции, описанные здесь, термин "доза тонкодисперсных частиц" или "FPD" относится к дозе, либо в общей массе или фракции номинальной дозы или отмеренной дозы, что находится в пределах вдыхаемого интервала. Дозу, которая находится в пределах вдыхаемого интервала, измеряют in vitro как дозу, которая осаждается за пределами горловой ступени каскадного импактора, т.е. суммарная доза, доставляемая на стадиях 3 через фильтр в импакторе Next Generation, работающем при скорости потока, равной 30 л/мин.

В контексте композиции, содержащей или предоставляющей вдыхаемые агрегаты, частицы, капли, и т.д., такой как композиции, описанные здесь, термин "фракция тонкодисперсных частиц" или "FPF" относится к части доставляемого вещества относительно доставляемой дозы (т.е. количество, которое выходит из пускового механизма устройства доставки, такого как MDI), которое находится в пределах вдыхаемого интервала. Количество доставляемого вещества в пределах вдыхаемого интервала измеряют in vitro как количество вещества, которое осаждается за пределами горловой ступени каскадного импактора, т.е. суммарное кличество, доставляемое на стадиях 3 через фильтр в импакторе Next Generation, работающем при скорости потока, равной 30 л/мин.

Как использован здесь, термин "ингибирует" относится к измеряемому снижению тенденции имеющего место явления, симптома или состояния или степени при которой такое явление, симптом или состояние происходит. Термин "ингибирует" или любая его форма, применяется в самом широком смысле и включает минимизацию, предотвращение, снижение, подавление, супрессию, сдерживание, стеснение, ограничение, медленное развитие и т.п.

"Масс-медианный аэродинамический диаметр" или "MMAD", как использован здесь, относится к аэродинамическому диаметру аэрозоля, ниже которого 50% массы аэрозоля состоит из частиц с аэродинамическим диаметром меньше, чем MMAD, причем MMAD рассчитывают в соответствии с монографией 601 Фармакопеи Соединенных Штатов ("USP").

Когда здесь приводится ссылка, термин "оптический диаметр" указывает размер частиц, как измерено посредством дифракции по Фраунгоферу с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц, оборудованного распределителем сухого порошка (например, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany).

Термин опосредованное раствором превращение относится к явлению, при котором более растворимая форма твердого вещества (т.е. частицы с небольшим радиусом кривизны (движущая сила для Оствальдовского созревания) или аморфного вещества) растворяется и перекристаллизовывается в более устойчивой кристаллической форме, которая может сосуществовать в равновесии с его насыщенным раствором в пропелленте.

"Пациент" относится к животному, у которого комбинация активных агентов, как описана здесь, будет иметь терапевтический эффект. В одном варианте осуществления, пациент является человеком.

"Перфорированные микроструктуры" относятся к суспендирующим частицам, которые включают структурный матрикс, который проявляет, определяет или содержит пустоты, поры, дефекты, полости, объемы, промежуточные объемы, апертуры, перфорации или отверстия, которые позволяют окружающей суспензионной среде проникать, заполнять или наполнять собой микроструктуры, такие как вещества и препараты, описанные в Патенте США № 6309623 на имя Weers, et al. Первичная форма перфорированных микроструктур, как правило, не является существенной, и любая общая конфигурация, которая предоставляет желательные характеристики готовой лекарственной формы, рассматривается здесь. Соответственно, в одном варианте осуществления, перфорированные микроструктуры могут содержать приблизительно сферические формы, такие как полые, суспендирующие, высушенные распылением микросферы. Однако разрушенные, гофрированные, деформированные или имеющие трещины макрочастицы любой первичной формы или аспектного отношения могут также быть совместимыми.

Что характерно для суспендирующих частиц, описанных здесь, перфорированные микроструктуры могут быть образованы из любого биосовместимого вещества, которое по существу не разрушается или растворяется в выбранной суспензионной среде. В то время как, для образования частиц может применяться большое разнообразие веществ, в некоторых вариантах осуществления, структурный матрикс ассоциирован с, или включает, поверхностно-активное вещество, такое как фосфолипид или фторированное поверхностно-активное вещество. Хотя это не требуется, введение совместимого поверхностно-активного вещества в перфорированную микроструктуру или, более широко, суспендирующие частицы, может улучшить стабильность респираторных дисперсий, увеличить осаждение в легких и облегчить получение суспензии.

Термин "суспензионная среда", как использован здесь, относится к веществу, предоставляющему непрерывную фазу, в пределах которой частицы активного агента и суспендирующие частицы могут быть диспергированы для предоставления со-суспензионной готовой лекарственной формы. Применяемая суспензионная среда в со-суспензионных готовых лекарственных формах, описанных здесь, включает пропеллент. Как использован здесь, термин "пропеллент" относится к одному или более фармакологически инертных веществ, которые проявляют достаточно высокое давление паров при нормальной комнатной температуре, чтобы выдавить лекарственное средство из емкости MDI пациенту при приведении в действие дозирующего клапана MDI. Следовательно, термин "пропеллент" относится как к единственному пропелленту, так и к комбинации двух или более различных пропеллентов, образующих "пропеллентную систему".

Термин "вдыхаемые" обычно относится к частицам, агрегатам, каплям, и т.д., разделенных по размеру таким образом, что их можно вдохнуть, и они достигают дыхательных путей легкого.

При использовании для отнесения к со-суспензионным композициям, описанным здесь, термины "физическая стабильность" и "физически стабильная" относятся к композиции, которая является устойчивой к одному или более из агрегации, флоккуляции и изменений размера частиц вследствие опосредовнных раствором превращений и является способной к поддержанию по существу дозы MMAD суспендирующих частиц и тонкодисперсных частиц. В одном варианте осуществления, физическую стабильность можно оценить посредством подвергания композиции условиям ускоренной деградации, таким как под действием циклического изменения температуры, как описано здесь.

При ссылке на активные агенты, термин "сильнодействующие" указывает на активные агенты, которые являются терапевтически эффективными при дозах, находящихся в интервале от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг или ниже. Типовые дозы сильнодействующих активных агентов обычно находятся в интервале от приблизительно 100 мкг до приблизительно 100 мг.

При ссылке на активные агенты, термин "высоко сильнодействующие" указывает на активные агенты, которые являются терапевтически эффективными при дозах, равных приблизительно 10 мкг/кг или ниже. Типовые дозы высоко сильнодействующих активных агентов обычно находятся в интервале до приблизительно 100 мкг.

Термины "стабильность суспензии" и "устойчивая суспензия" отн