Способ получения ингенол-3-ангелата

Способ получения ингенол-3-ангелата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам получения ингенол-3-ангелата ((1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты; PEP005, мебутата ингенола)) из ингенола. Настоящее изобретение относится далее к новым промежуточным продуктам и способам синтеза промежуточных продуктов, используемых для получения ингенол-3-ангелата.

Уровень техники изобретения

Ингенол-3-ангелат (ΡΕΡ005, мебутат ингенола) является активатором протеинкиназы С в фазе III клинической разработки для лечения старческого кератоза. Данное соединение находится также в фазе II испытаний в качестве кандидата для лекарственного средства для лечения немеланомного рака кожи [Ogbourne, S. M; Anti-cancer Drugs, (2007), 18, 357-62].

Соединение ингенол-3-ангелат (PEP005) [Sayed, M.D. et al.; Experienta (1980), 36, 1206-1207] можно выделить из различных видов молочая, и в частности из Euphorbia peplus [Hohmann, J. et al.; Planta Med., (2000), 66, 291-294] и Euphorbia drummondii экстракцией с последующей хроматографией, как описано в патенте США 7449492. Согласно этой процедуре, экстракция 17 кг свежего Euphorbia peplus дает 7 г сырого масла, которое потом нужно очищать ВЭЖХ с получением чистого ингенол-3-ангелата. Способ очистки не является идеально подходящим для получения в больших масштабах, поскольку хлорофилл, который в противном случае может переноситься совместно с инденол-3-ангелатом, следует удалять из экстракта перед конечной стадии очистки. Поэтому выход ингенол-3-ангелата экстракцией из Euphorbia peplus с последующей хроматографией является крайне низким. Поэтому может быть желательным альтернативный способ получения ингенол-3-ангелата, который является также подходящим для получения его в больших масштабах.

Ингенол является природным продуктом, который легко извлекается из легко доступных семян Euphorbia lathyris [Appendino, G. et al., J. Nat. Prod. (1999), 62, 76-79]. Поскольку часть присутствующих различных сложных эфиров ингенола во время процедуры экстракции гидролизуется и поэтому количество выделенного ингенола увеличивается, это делает ингенол более доступным, чем ингенол-3-ангелат [Appendino, G. et al., J. Nat. Prod. (1999), 62, 76-79; Girin, М.А. et al., J. Chromatogr., (1993), 637, 206-208].

Ингенол или сложные эфиры ингенола можно также обнаружить в других видах Euphorbia, например ингенол или сложные эфиры ингенола были также обнаружены в Е. acrurensis, Е. antiquorum, Е. biglandulosa, Е. canariensis, Е. cooperi, Е. cotinifolia, E. deightonii, Е. desmondi, Е. drupifera, Е. ebracteolata, Е. esula, Е. helioscopia, Е. hermentiana, Е. iberica, Е. ingens, Е. jolkini, Е. kamerunica, Е. kansui, E. leuconeura, Е. matabelensis, Е. megalantha, Е. millii, Е. myrsinites, E. nematocypha, Е. nubica, Е. palustris, Е. peplus, Е. petiolata, Е. pilosa, E. quadrialata, Е. quinquecostata, Е. resinifera, Е. royleana, Е. seguieriana, E. serrata, Е. sieboldiana, Е. tirucalli, Е. triangularis, Е. trigona. Кроме того, ингенол является коммерчески доступным, например, от LC Laboratories,, 165 New Boston Street, Woburn, MA 01801, USA. Ингенол ранее применяли в качестве отправной точки для полусинтетического получения 3-сложных эфиров ингенола [Sorg, B. et al., Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756] и производных 3-сложных эфиров ингенола [Appendino et al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413; Opferkuch et al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878]. Тем не менее, получение ингенол-3-ангелата и производных ингенол-3-ангелата из ингенола не было описано. Получение ангелатных сложных эфиров не является непосредственным, поскольку ангеликовая кислота и ангелатные сложные эфиры имеют тенденцию к изомеризации двойной связи с образованием тиглатного сложного эфира, как в присутствии, так и в отсутствие основания [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563]. Кроме того, производные ингенола, как известно, разлагаются в присутствии кислоты [Appendino et al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413]. Кроме того, 3-сложные эфиры ингенола легко перегруппировываются с образованием 5-сложных эфиров ингенола и 20-сложных эфиров ингенола. Это особенно проявляется в случае эфиров карбоновых кислот с короткой цепью [Sorg, B. et al., Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]. Способ очистки, описанный ранее для очистки 3-сложных эфиров ингенола, по причине образуемых перегруппировкой побочных продуктов [Sorg, В. et al., Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756], не является подходящим для крупномасштабного получения ингенол-3-ангелата.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является масштабируемый способ синтеза ингенол-3-ангелата (PEP005) исходя из ингенола. Настоящее изобретение предлагает новые способы получения ингенол-3-ангелата из ингенола. Настоящее изобретение относится далее к новым промежуточным продуктам для получения ингенол-3-ангелата.

Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к способам получения ингенол-3-ангелата (I) из ингенола (II).

В другом аспекте изобретение относится к способу получения ингенол-3-ангелата (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II),

содержащему следующие стадии:

(а) реакция одной или обеих гидроксильных групп в положениях 5 и 20 ингенола с подходящими гидроксилзащищающими агентами, одинаковыми или разными, с получением соединения общей формулы (III) или (IV), т.е. защиту одной или обеих гидроксильных групп в положениях 5 и 20 ингенола защитной группой с получением соединения общей формулы (III) или (IV)

в которых R₁ представляет собой водород или гидроксилзащитную группу и R₂ представляет собой водород или гидроксилзащитную группу или R₁ представляет собой гидроксилзащитную группу и R₂ представляет собой водород или гидроксилзащитную группу или в которых D представляет собой дигидроксилзащитную группу,

(b) этерификация соединений (III) или (IV) с получением соединений общей формулы (V) или (VI), т.е. этерификация гидроксильной группы в положении 3 соединений (III) или (IV) с получением соединений общей формулы (V) или (VI)

в которых R₁, R₂ и D имеют значения, указанные выше, и

(с) удаление гидроксилзащитных групп R₁, или R₁ или R₂, или D в соединенях (V) или (VI) с получением инденол-3-ангелата (I).

В другом аспекте изобретение относится к способу получения ингенол-3-ангелата (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II)

содержащему следующие стадии:

(d) этерификация ингенола (II) с получением соединения формулы (VII)

в которой R₃ представляет собой водород или ангелоил, т.е. этерификацию 3- и 20-гидроксильных групп и необязательно этерификацию 5-гидроксильной группы ингенола (II) с получением соединения формулы (VII) и

(е) расщепление ангелатного сложного эфира или эфиров в положении 20 или в положениях 5 и 20 соединения (VII) с получением ингенол-3-ангелата (I).

В следующем аспекте изобретение относится к способу получения ингенол-3-ангелата (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II)

содержащему стадию

(f) селективной этерификации 3-гидроксильной группы соединения (II) с получением ингенол-3-ангелата (I).

В другом аспекте изобретение относится к соединению общей структуры (V), в которой R₁ представляет собой водород или гидроксилзащитную группу и R₂ представляет собой водород или гидроксилзащитную группу;

при условии, что R₁ и R₂ одновременно не представляют собой водород,

и при условии, что R₁ и R₂ не представляет собой ацетил;

и при условии, что R₁ и R₂ не представляет собой 2-[(2-аминобензоил)амино]бензоил;

и при условии, что R₁ не представляют собой деканоил;

и при условии, что R₁ не представляют собой 3-фенил-2-пропеноил.

В другом аспекте изобретение относится к соединению общей структуры (VI), в которой D представляет собой дигидроксилзащитную группу, при условии, что D не представляет собой изопропилиден.

В другом аспекте изобретение относится к соединению общей формулы III, в которой R₁ и R₂ независимо представляют собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, простую эфирную силильную группу или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой;

при условии, что R₁ и R₂ не представляют собой водород;

и при условии, что R₁ не представляет собой трифенилметил;

и при условии, что R₁ не представляет собой трет-бутилдиметилсилил.

В другом аспекте изобретение относится к соединению общей формулы IV, в которой D представляет собой дигидроксилзащитную группу;

при условии, что D не представляет собой изопропилиден.

Подробное описание изобретения

Определения

Предполагается, что все термины являются понятными, поскольку они должны быть поняты специалисту в данной области.

Предполагается, что термин "гидроксилзащищающий агент" означает реагент, который при подходящих условиях реагирует с гидроксильной группой с образованием гидроксилзащитной группы.

Предполагается, что термин "гидроксилзащитная группа" включает любую группу, которая образует производное гидроксильной группы, которое устойчиво в условиях планируемых реакций, где указанную гидроксилзащитную группу затем необязательно можно селективно удалить. Указанное производное гидроксила можно получить селективной реакцией гидроксилзащищающего агента с гидроксильной группой.

Предполагается, что термин "гидроксилзащищающая группа" имеет такое же значение, как и термин "гидроксилзащитная группа".

Простые эфирные производные, такие как аллиловый простой эфир, прениловый простой эфир, п-метоксибензиловый простой эфир, трифенилметиловый простой эфир, 2-триметилсилилэтиловый простой эфир, трет-бутиловый простой эфир, циннамиловый простой эфир, пропаргиловый простой эфир, п-метоксифениловый простой эфир, бензиловый простой эфир, 3,4-диметоксибензиловый простой эфир, 2,6-диметоксибензиловый простой эфир, о-нитробензиловый простой эфир, п-нитробензиловый простой эфир, 4-(триметилсилилметил)бензиловый простой эфир, 2-нафтилметиловый простой эфир, дифенилметиловый простой эфир, (4-метоксифенил)фенилметиловый простой эфир, (4-фенилфенил)фенилметиловый простой эфир, п,п'-динитробензгидриловый простой эфир, 5-дибензосубериловый простой эфир, трис-(4-трет-бутилфенил)метиловый простой эфир, (α-нафтил)дифенилметиловый простой эфир, п-метоксифенилдифенилметиловый простой эфир, ди(п-метоксифенил)фенилметиловый простой эфир, три(п-метоксифенил)метиловый простой эфир или 9-(9-фенил)ксантениловый простой эфир являются примерами гидроксилзащитных групп.

Гидроксилзащитные группы в виде простых эфирных производных включают также алкоксиалкиловые простые эфиры (ацетали и кетали), такие как 1-этоксиэтиловый простой эфир, 1-метил-1-метоксиэтиловый простой эфир, [(3,4-диметоксибензил)окси]метиловый простой эфир, гваяколметиловый простой эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый простой эфир, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый простой эфир, тетрагидропираниловый простой эфир, тетрагидрофураниловый простой эфир, метоксиметиловый простой эфир, бензилоксиметиловый простой эфир, п-метоксибензилоксиметиловый простой эфир, п-ниробензилоксиметиловый простой эфир, о-нитробензилоксиметиловый простой эфир, (4-метоксифенокси)метиловый простой эфир, трет-бутоксиметиловый простой эфир, 4-пентенилоксиметиловый простой эфир, силоксиметиловый простой эфир, 1-метоксициклогексиловый простой эфир, 4-метокситетрагидропираниловый простой эфир, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-иловый простой эфир, 1-(2-фторфенил)-4-метоксипиперидин-4-иловый простой эфир, 1-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-4-иловый простой эфир или 1-метил-1-бензилоксиэтиловый простой эфир.

Гидроксилзащитные группы в виде простых эфирных производных включают также тиоацетали и тиокетали, такие как тетрагидротиопираниловый простой эфир, 4-метокситетрагидротиопираниловый простой эфир, тетрагидротиофураниловый простой эфир или 1,3-бензодитиолан-2-иловый простой эфир.

Гидроксилзащитные группы включают также силиловые простые эфирные производные, такие как триметилсилиловый простой эфир, триэтилсилиловый простой эфир, триизопропилсилиловый простой эфир, трет-бутилдиметилсилиловый простой эфир, диметилизопропилсилиловый простой эфир, диэтилизопропилсилиловый простой эфир, дифенилметилсилиловый простой эфир, трифенилсилиловый простой эфир, диметилгексилсилиловый простой эфир, 2-норборнилдиметилсилиловый простой эфир, трет-бутилдифенилсилиловый простой эфир, (2-гидроксистирил)диметилсилиловый простой эфир, (2-гидроксистирил)диизопропилсилиловый простой эфир, трет-бутилметоксифенилсилиловый простой эфир или трет-бутоксидифенилсилиловый простой эфир.

Гидроксилзащитные группы включают также сложные эфиры гидроксильных групп, такие как ацетатный эфир, хлорацетатный эфир, трифторацетатный эфир, феноксиацетатный эфир, формиатный эфир, бензоилформиатный эфир, дихлорацетатный эфир, трихлорацетатный эфир, метоксиацетатный эфир, п-хлорфеноксиацетатный эфир, фенилацетатный эфир, 3-фенилпропионатный эфир, 4-пентеноатный эфир, 4-оксопентаноатный эфир, пивалоатный эфир, кротонатный эфир, 4-метоксикротонатный эфир, ангелатный эфир, бензоатный эфир или п-фенилбензоатный эфир.

Гидроксилзащитные группы включают также карбонаты гидроксильных групп, такие как метоксиметилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат, метилкарбонат, этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 2-(триметилсилил)этилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат или п-нитрофенилкарбонат.

Гидроксилзащитные группы включают также сульфенаты гидроксильных групп, такие как 2,4-динитрофенилсульфенат.

Дигидроксилзащитной группой является любая группа, которая образует производное диола, которое является стабильным в условиях предполагаемых реакций, где указанную дигидроксилзащитную группу затем необязательно можно селективно удалить. Указанное дигидроксилпроизводное можно получить селективной реакцией дигидроксилзащищающего агента с диолом.

Кетальные производные, такие как изопропилиденкеталь (ацетонид), циклопентилиденкеталь, циклогексилиденкеталь, циклогептилиденкеталь, кеталь бензофенона, 1-трет-бутилэтилиденкеталь или 1-фенилэтилиденкеталь, 3-пентилиденкеталь, 2,4-диметил-3-пентилиденкеталь, 2,6-диметил-4-гептилиденкеталь, 3,3-диметил-2-бутилиденкеталь; и ацетальные производные, такие как бензилиденацеталь, 2,4-диметоксибензилиденацеталь, 4-нитробензилиденацеталь, 2,4,6-триметилбензилиденацеталь, 2,2-диметил-1-пропилиденацеталь, метиленацеталь, этилиденацеталь, п-метоксибензилиденацеталь, трет-бутилметилиденацеталь, 3-(бензилокси)пропилиденацеталь, ацеталь акролеина, 2-нитробензилиденацеталь, мезитиленацеталь или ацеталь 2-нафтальдегида, являются примерами дигидроксилзащитных групп.

Другие дигидроксилзащитные группы включают циклические ортоэфиры- или ортоэфиры, такие как метоксиметиленацеталь, этоксиметиленацеталь, 2-оксациклопентилиденортоэфир или изопропоксиметиленацеталь.

Другие дигидроксилзащитные группы включают бисацетальные производные, такие как бутан-2,3-бисацеталь или циклогексан-1,2-диацеталь; или диспирокетали, такие как октагидро[2,2']бипиранилкеталь.

Другие дигидроксилзащитные группы включают силилпроизводные, такие как ди-трет-бутилсилилен-, диалкилсилилен-, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден)-, 1,1,3,3-тетра-трет-бутоксидисилоксанилиден-, метилен-бис-(диизопропилсиланоксанилиден)- или 1,1,4,4-тетрафенил-1,4-дисиланилиденпроизводные.

Дигидроксилзащитные группы включают также циклические карбонаты.

Другие дигидроксилзащитные группы включают циклические боронаты, такие как фенилборонат, метилборонат или этилборонат.

Гидроксилзащитные группы и дигидроксилзащитные группы включают также нанесенные на твердую фазу защитные группы. Нанесенные на твердую фазу реагенты, применяемые для введения нанесенных на твердую фазу защитных групп, могут включать, например, связанный с полимером 2-хлортритилхлорид для введения нанесенной на твердую фазу тритилзащитной группы или ацетилполистирольную смолу или 4-(4-гидроксифенил)бутан-2-он, осажденный на смолу, для получения осажденных на твердую фазу кетальзащитных групп.

Все неограничивающие примеры гидроксилзащитных групп и дигидроксилзащитных групп, включенные в объем данного изобретения, можно, например, найти в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", 4^th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, page 16-366, и в публикации P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3^rd ed. G. Thieme, 2003, которые таким образом включены в качестве ссылок.

Ангеликовая кислота является 2-метил-2(Z)-бутеновой кислотой.

Тиглиновая кислота является 2-метил-2(E)-бутеновой кислотой.

Предполагается, что термин "алкил" означает радикал, получаемый, когда один атом водорода удаляют у углеводорода. Указанный алкил содержит 1-20, предпочтительно 1-12, например, 1-6 атомов углерода. Этот термин включает подклассы нормальных алкилов (н-алкилов), вторичных и третичных алкилов, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и изопентил.

Предполагается, что термин "алкенил" означает радикал, получаемый, когда один атом водорода удаляют у углеводорода, содержащего по меньшей мере одну двойную связь С=С. Указанный алкенил содержит 3-12, предпочтительно 3-6 атомов углерода, например, представляет собой аллил.

Предполагается, что термин "алкилгалогенид" означает молекулу общей формулы R-X, где R представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, которая имеет указанное выше значение, и X представляет собой любой галогенный заместитель, такой как хлор, бром или йод.

Предполагается, что термин "алкенилгалогенид" означает молекулу общей формулы R-X, где R представляет собой необязательно замещенную алкенильную группу, которая имеет указанное выше значение, и Х представляет собой любой галогенный заместитель, такой как хлор, бром или йод. Предполагается, что термин “алкокси” означает радикал формулы -OR', в которой R' представляет собой алкил, указываемый выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.

Предполагается, что термин "алкоксиалкил" означает алкильный радикал, который имеет указанное выше значение и который замещен алкоксирадикалом, который имеет указанное выше значение, то есть R'-O-R'-, где каждый R' представляет собой алкил, который имеет указанное выше значение, причем R' могут быть одинаковыми или разными, например, метоксиметил, этоксиметил.

Предполагается, что термин "алкоксиалкилгалогенид" означает молекулу общей формулы R'-O-R'-Х, в которой каждый R' представляет собой алкил, который имеет указанное выше значение, причем R' могут быть одинаковыми или разными, и Х представляет собой любой галогенный заместитель, такой как хлор, бром или йод, например, метоксиметилхлорид, этоксиметилхлорид.

Предполагается, что термин "алкилкарбонил" означает радикал формулы -C(O)-R', в которой R' представляет собой алкил, который имеет указанное выше значение, например, ацетил.

Предполагается, что термин "алкенилкарбонил" означает радикал формулы -C(O)-R', в которой R' представляет собой алкенил, который имеет указанное выше значение, например, ангелоил.

Предполагается, что термин "арил" означает радикал формулы Ar-, полученный, когда один атом водорода удаляют у циклического углеродсодержащего соединения с делокализованной (4n+2)-π-электронной системой, n равно целому числу >0, предпочтительно 1 или 2. Примерами Ar- являются фенил, 2,4,6-трихлорфенил, 4-нитрофенил.

Предполагается, что термин "арилалкил" означает радикал формулы Ar-R"-, где Ar-R" представляет собой алкильный радикал, который имеет указанное выше значение, замещенный ароматическим радикалом, например, бензил.

Предполагается, что термин "галогенангидрид кислоты" означает молекулу общей формулы R'-C(О)-X или Ar-C(О)-Х, в которой R' представляет собой необязательно замещенный алкил или алкенил, который имеет указанное выше значение, Ar представляет собой необязательно замещенный арил, который имеет указанное выше значение, и Х представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, указываемый в контексте. Примерами галогенангидридов кислот являются ацетилхлорид, хлорацетилхлорид, феноксиацетилхлорид, бензоилхлорид, 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, 4-нитробензоилхлорид или ангелоилхлорид.

Предполагается, что термин "ангидрид кислоты" означает молекулу общей формулы R'-C(О)-О-C(О)-R' или Ar-C(О)-О-C(О)-Ar, в которой R' представляет собой необязательно замещенный алкил или алкенил, который имеет указанное выше значение, и Ar представляет собой необязательно замещенный арил, который имеет указанное выше значение. Примерами ангидридов кислот являются уксусный ангидрид, ангеликовый ангидрид, бензойный ангидрид или 2,4,6-трихлорбензойный ангидрид.

Предполагается, что термин «смешанный ангидрид" означает молекулу общей формулы R-C(О)-О-C(О)-R” или Ar-C(О)-О-C(О)-R', в которой R- и R'- являются разными и R' и R" представляют собой необязательно замещенный алкил или алкенил, который имеет указанное выше значение, и Ar представляет собой необязательно замещенный арил, который имеет указанное выше значение. Примерами «смешанных ангидридов" являются ангелоил-2,4,6-трихлорбензойный ангидрид или ангелоил-4-нитробензойный ангидрид.

Предполагается, что термин "алкоксикарбонил" означает радикал формулы R'-O-C(O)-, в которой R' представляет собой алкил, который имеет указанное выше значение, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.

Предполагается, что термин “арилсульфенил” обозначает радикал формулы Ar-S(O)-, в которой Ar- имеет указанные выше значение, например, 2,4-динитрофенилсульфенил.

Предполагается, что термин "диол" означает молекулу, содержащую две или более гидроксильных групп, в которой две гидроксильные группы не присоединены к одному и тому же атому углерода. Обычно диолзащитные группы применяют для защиты 1,2-диолов и/или 1,3-диолов. Примерами "диолов" являются ингенол или ингенол-3-ангелат.

Предполагается, что термин "активированное производное кислоты" означает производное кислоты, которое при выбранных условиях реакции будут реагировать легче, чем соответствующая кислота, со спиртом с образованием сложного эфира. Примерами "активированных производных кислот" являются галогенангидриды кислот, ангидриды кислот, «смешанные ангидриды", метилангелат или винилангелат.

Предполагается, что термин "реагент сочетания" означает реагент, который будет способствовать образованию эфира из кислоты и спирта посредством связывания воды. Примерами "реагентов связывания" являются дициклогексилкарбодиимид (DCC), иодид 1-метил-2-хлорпиридиния, HBTU (О-бензотриазол-1-ил)гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметилурония), DMTMM (хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния), HATU (гексафторфосфат Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония), EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида).

Предполагается, что термин «активатор» означает реагент, который будет способствовать образованию эфира из кислоты или активированного производного кислоты и спирта путем удаления кислоты из реакционной смеси. Примерами "активаторов" являются триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин или лутидин.

Предполагается, что термин «катализатор» означает соединение, которое при субстехиометрическом или стехиометрическом количестве или при избытке будет ускорять реакцию без его расходования. Примером катализатора является DMAP (4-(N,N-диметиламино)пиридин) или 1-гидроксибензотриазол.

Предполагается, что термин «ферментативный катализ» означает катализ химических реакций специализированными белками, называемыми ферментами. Примерами ферментов являются липазы, эстеразы, протеазы или кутиназы.

Предполагается, что термин "эстераза" означает фермент, который способен катализировать расщепление сложного эфира на кислоту и спирт.

Предполагается, что термин "липаза" означает фермент, который способен катализировать гидролиз липидов. Липазы часто способны гидролизовать сложные эфиры, которые не являются липидами. Примером липазы является липаза В Candida antarctica.

Предполагается, что термин "ангелат" означает эфир ангеликовой кислоты.

Предполагается, что термин «этерификация" означает реакцию, в которой гидроксильная группа соединяется с подходящим реагентом, т.е. соединяется с карбоновой кислотой или производным карбоновой кислоты при подходящих условиях реакции, с образованием сложного эфира.

Предполагается, что термин “гидроксилзащитная группа в виде простого эфира” означает гидроксилзащитную группу, в которой гидроксильная группа, которая должна быть защищена, является частью простой эфирной группы.

Предполагается, что термин “гидроксилзащитная группа в виде сложного эфира” означает гидроксилзащитную группу, в которой гидроксильная группа, которая должна быть защищена, является частью сложной эфирной группы.

Предполагается, что термин "гидроксилзащитная группа в виде ацеталя" означает гидроксилзащитную группу, в которой гидроксильная группа, которая должна быть защищена, является частью ацетальной группы.

Предполагается, что термин "гидроксилзащитная группа в виде кеталя" означает гидроксилзащитную группу, в которой гидроксильная группа, которая должна быть защищена, является частью кетальной группы.

Предполагается, что термин “гидроксилзащитная группа в виде простого силилового эфира” означает гидроксилзащитную группу, в которой гидроксильная группа, которая должна быть защищена, является частью группы простого силилового эфира.

Предполагается, что термин "гидроксилзащитная группа в виде сульфената" означает гидроксилзащитную группу, в которой гидроксильная группа, которая должна быть защищена, является частью сульфенатной группы.

Предполагается, что термин "гидроксилзащитная группа в виде бороната" означает гидроксилзащитную группу, в которой гидроксильная группа, которая должна быть защищена, является частью боронатной группы.

Предполагается, что термин "гидроксилзащитная группа в виде карбоната" означает гидроксилзащитную группу, в которой гидроксильная группа, которая должна быть защищена, является частью карбонатной группы.

Варианты осуществления

В одном варианте осуществления изобретение относится к способам получения ингенол-3-ангелата (I) из ингенола (II), у которого одна или несколько гидроксильных групп защищены гидроксилзащитными группами или дигидроксилзащитными группами.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения ингенол-3-ангелата (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II),

содержащему следующие стадии:

(а) защита одной или обеих гидроксильных групп в положениях 5 и 20 ингенола защитной группой с получением соединения общей формулы (III) или (IV)

в которой R₁ представляет собой гидроксилзащитную группу и R₂ представляет собой водород или гидроксилзащитную группу или в которой D представляет собой дигидроксилзащитную группу,

(b) этерификация соединений (III) или (IV) с получением соединений общей формулы (V) или (VI)

в которых R₁, R₂ и D имеют значения, описанные выше, и

(с) удаление гидроксилзащитных групп R₁ или R₁ или R₂, или D у соединений (V) или (VI) с получением ингенол-3-ангелата (I).

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения ингенол-3-ангелата (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II)

содержащему следующие стадии:

(d) этерификация ингенола (II) с получением соединения формулы (VII)

в которой R₃ представляет собой водород или ангелоил, и

(е) расщепление ангелатного эфира(ов) в положении 20 или в положениях 5 и 20 соединения (VII) с получением ингенол-3-ангелата (I).

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения ингенол-3-ангелата (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II)

содержащему следующие стадии:

(f) селективная этерификация 3-гидроксильной группы соединения (II) с получением ингенол-3-ангелата (I).

В одном варианте осуществления R₁ может представлять собой водород или R₁ может представлять собой простую эфирную, ацетальную, кетальную, силильную простую эфирную, сложноэфирную, карбонатную или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой, и R₂ может представлять собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, силильную простую эфирную, сложноэфирную, карбонатную или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой.

Например, R₁ может быть выбран из группы, состоящей из водорода, [(3,4-диметоксибензил)окси]метила, гваяколметила, 2-метоксиэтоксиметила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, 1-этоксиэтила, 1-метил-1-метоксиэтила, аллила, пренила, п-метоксибензила, трифенилметила, 2-(триметилсилил)этоксиметила, триэтилсилила, триизопропилсилила, трет-бутилдиметилсилила, диметилизопропилсилила, диэтилизопропилсилила, трет-бутилдифенилсилила, трифенилсилила, ацетила, хлорацетила, феноксиацетила или ангелоила.

R₂ может быть, например, выбран из группы, состоящей из водорода или [(3,4-диметоксибензил)окси]метила, гваяколметила, 2-метоксиэтоксиметила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, 1-этоксиэтила, 1-метил-1-метоксиэтила, аллила, пренила, п-метоксибензила, трифенилметила, 2-(триметилсилил)этоксиметила, триэтилсилила, триизопропилсилила, трет-бутилдиметилсилила, диметилизопропилсилила, диэтилизопропилсилила, трет-бутилдифенилсилила, трифенилсилила, ацетила, хлорацетила, феноксиацетила или ангелоила.

В другом варианте осуществления D может представлять собой ацетальную, кетальную, диацетальную, дикетальную, ортоэфирную, силильную, боронатную или карбонатную группу, являющуюся дигидроксилзащитной группой.

Например, D может быть выбран из группы, состоящей из изопропилидена, циклопентилидена, циклогексилидена, п-метоксибензилидена, метоксиметилена, 2-оксациклопентилидена, 2,3-диметоксибутан-2,3-диила, 1,2-диметоксициклогексан-1,2-диила, октагидро[2,2']бипиран-2,2'-диила, ди-трет-бутилсилилена, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилидена), фенилбороната, 3-пентилидена, 2,4-диметил-3-пентилидена, 2,6-диметил-4-гептилидена, 3,3-диметил-2-бутилидена, 1-фенил-1-этилидена, бензилидена, 2,4-диметоксибензилидена, 4-нитробензилидена, 2,4,6-триметилбензилидена, 2,2-диметил-1-пропилидена, этоксиметилена или изопропоксиметилена.

В конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой гидроксилзащитную группу и R₂ представляет собой водород.

В другом конкретном варианте осуществления R₃ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу, в котором стадия (b) содержит реакцию соединения (III) или (IV), где R₁, R₂ и D имеют значения, указанные выше, с ангеликовой кислотой в присутствии реагента сочетания или фермента.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу, в котором стадия (b) содержит реакцию соединения (III) или (IV), у которого R₁, R₂ и D имеют значения, указанные выше, с ангеликовой кислотой в присутствии реагента сочетания.

В варианте осуществления реагент конденсации выбран из группы, состоящей из DCC, HATU, EDCI или иодида 2-хлор-1-метилпиридиния.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу, в котором стадия (b) содержит реакцию соединения (III) или (IV), у которого R₁, R₂ и D имеют значения, указанные выше, с активированным производным ангеликовой кислоты.

В варианте осуществления активированное производное ангеликовой кислоты выбрано из группы, состоящей из метилангелата, ангелоилхлорида, ангидрида ангеликовой кислоты, [(Z)-2-метилбут-2-еноил]-2,4,6-трихлорбензоата или ангелоил-4-нитробензоилангидрида.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу, в котором стадия (b) содержит реакцию соединения (III) или (IV), у которого R₁, R₂ и D имеют значения, указанные выше, с галогенангидридом ангеликовой кислоты или с ангидридом ангеликовой кислоты, или со смешанным ангидридом ангеликовой кислоты.

В варианте осуществления галогенангидридом ангеликовой кислоты является ангелоилхлорид.

В варианте осуществления смешанным ангидридом ангеликовой кислоты является [(Z)-2-метилбут-2-еноил]-2,4,6-трихлорбензоат или ангелоил-4-нитробензоилангидрид.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (V), в которой R₁ представляет собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, силильную простую эфирную, сложноэфирную, карбонатную или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой, и R₂ представляет собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, силильную простую эфирную, сложноэфирную, карбонатную или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (V), в которой R₁ и R₂ независимо представляют собой водород или [(3,4-диметоксибензил)окси]метил, гваяколметил, 2-метоксиэтоксиметил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, аллил, пренил, п-метоксибензил, трифенилметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трифенилсилил, хлорацетил или феноксиацетил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (V), в которой R₁ представляет собой гидроксилзащитную группу и R₂ представляет собой водород.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из 3-ангелата ингенол-20-(трет-бутилдиметилсилилового) эфира.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (VI), в которой D представляет собой ацетальную, кетальную, диацетальную, дикетальную, ортоэфирную, силильную, боронатную или карбонатную дигидроксилзащитную группу.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (VI), в которой D представляет циклопентилиден, циклогексилиден, п-метоксибензилиден, метоксиметилен, 2-оксациклопентилиден, 2,3-диметоксибутан-2,3-диил, 1,2-диметоксициклогексан-1,2-диил, октагидро[2,2']бипиран-2,2'-диил, ди-трет-бутилсилилен, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден), фенилборонат, 3-пентилиден, 2,4-диметил-3-пентилиден, 2,6-диметил-4-гептилиден, 3,3-диметил-2-бутилиден, 1-фенил-1-этилиден, бензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 4-нитробензилиден, 2,4,6-триметилбензилиден, 2,2-диметил-1-пропилиден, этоксиметилен или изопропоксиметилен.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из

3-ангелата ингенол-5,20-(ди(трет-бутил)силиленового) эфира.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (IV), в которой D представляет собой ацетальную, кетальную, диацетальную, дикетальную, ортоэфирную, силильную, боронатную или карбонатную группу, являющуюс