Комбинированная химиотерапия

Комбинированная химиотерапия

Реферат

Настоящее изобретение относится к терапевтическому комбинированному продукту, а также к набору, включающему соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины в комбинации с противораковым агентом не на основе платины, и к фармацевтической композиции, включающей соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины в комбинации с противораковым агентом не на основе платины и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования роста опухолевых клеток у пораженного ими человека, который включает введение указанному человеку эффективного в отношении ингибирования роста опухолевых клеток количества указанного терапевтического комбинированного продукта по настоящему изобретению. Настоящее изобретение относится также к применению соединения с пространственно-затрудненной координацией на основе платины в комбинации с противораковым агентом не на основе платины для получения лекарственного средства для ингибирования роста опухолевых клеток у пораженного ими человека.

Цисплатин, или цис-дихлордиамин платины (II), в течение многих лет используется в качестве химиотерапевтического агента для лечения различных солидных злокачественных опухолей человека и обладает очень широким спектром активности. Несмотря на то что сообщалось о противоопухолевой активности цисплатина в отношении таких опухолей, как рефрактерная карцинома семенников и рак яичников, частота тяжелых побочных эффектов, таких как повреждение почек, а также тошнота и рвота, первоначально была неприемлемой. Указанные побочные эффекты до некоторой степени облегчались (например, нефротоксичность - с помощью гипергидратации физиологическим раствором, тошнота и рвота - с помощью антагонистов 5-гидрокситриптамина типа 3 (5-НТ₃)), однако оставался главный стимул для разработки платиновых аналогов, обладающих более приемлемым профилем токсичности. Позднее платиновые аналоги, такие как карбоплатин (цис-диамин-1,1-циклобутандикарбоксилат платины (II)), продемонстрировали эффективность в качестве химиотерапевтических агентов для лечения различных солидных злокачественных опухолей человека. Карбоплатин, хотя и является менее нейротоксичным и менее нефротоксичным по сравнению с цисплатином, все же демонстрирует нефротоксичность и также является более миелотоксичным по сравнению с цисплатином.

Однако несмотря на то, что агенты на основе платины, такие как цисплатин и карбоплатин, широко использовались в качестве химиотерапевтических агентов для человека, они не являются терапевтически эффективными для всех пациентов или против всех типов солидных опухолей. Кроме того, толерантность или резистентность опухолей по отношению к цисплатину представляет собой главное препятствие для успешного лечения. Указанную резистентность часто расценивают либо как изначально присущую опухоли (т.е. имеющую место с самого начала лечения), или как приобретенную (т.е. возникающую в течение курсов химиотерапии). Типичными опухолями, демонстрирующими изначально присущую им резистентность к цисплатину, являются колоректальный и немелкоклеточный рак легкого, в то время как приобретенная резистентность часто наблюдается у пациентов с раком яичника или мелкоклеточным раком легкого.

Как упоминалось выше, главной целью разработки улучшений по сравнению с цисплатином/карбоплатином является преодоление лекарственной резистентности. Наблюдение того факта, что агенты, в которых аминовые лиганды заменены на группу диаминциклогексана (DACH), являются активными в отношении резистентных к цисплатину клеточных линий, привело к разработке ряда подобных агентов. Среди указанных агентов оксалиплатин демонстрирует активность в отношении колоректального рака на поздних стадиях как в качестве единственного агента, так и в комбинации с 5-фторурацилом (5-FU). Оксалиплатин, однако, демонстрирует любопытный профиль нейротоксичности, включая лицевую дизестезию, которая может провоцироваться воздействием холода. Может также наблюдаться периферическая сенсорная невропатия. Несмотря на описанную нейротоксичность, данное лекарственное средство не вызывает значительной нефротоксичности, и оксалиплатин представляет улучшение в лечении колоректального рака на поздних стадиях.

Таким образом, несмотря на некоторые успехи в преодолении резистентности к цисплатину и в облегчении токсических побочных эффектов, среди противораковых агентов на основе платины отсутствует агент, способный демонстрировать противоопухолевую активность в отношении ряда клинически важных злокачественных опухолей и в то же время обладающий приемлемым токсикологическим профилем. Кроме того, результаты современных химиотерапевтических схем у пациентов, страдающих раком, в настоящее время являются неудовлетворительными. Изучался ряд различных подходов к преодолению резистентности к цисплатину. Предотвращение связанной с платиной токсичности также представляет значительный интерес.

Химиотерапию на основе платины часто проводят с использованием одного или более различных агентов для лечения различных злокачественных опухолей. Например, для большинства пациентов с SCLC цисплатин и этопозид представляют собой первый выбор для комбинированной терапии. Цисплатин можно заменить карбоплатином без потери эффективности. При заболевании на ограниченной стадии добавление облучения к стандартной химиотерапии приводит к умеренному улучшению выживаемости, в то время как при заболевании на распространенной стадии лучевая терапия не улучшает выживаемости, но играет крайне важную роль как паллиативное средство. Представляет интерес и комбинация цисплатин плюс паклитаксел, которую используют для лечения рака яичника на поздних стадиях.

Таким образом, комбинации могут предложить улучшенную эффективность, но неприемлемый профиль токсичности предыдущих противораковых агентов на основе платины и другие трудности, такие как схемы лечения и потребность в гидратации жидкостями, все еще делают подобные комбинации неудовлетворительными. Таким образом, существует потребность в повышении эффективности ингибирующей рост опухолевых клеток активности известных химиотерапевтических комбинаций, включающих платиновые комплексы, и/или в средствах для применения более низких дозировок химиотерапевтических агентов для уменьшения потенциальных или неблагоприятных токсических побочных эффектов у пациента. Будучи желательным синергизм все же не часто наблюдается в комбинированных подходах к лечению рака. Терапевтический комбинированный продукт, фармацевтическая композиция и применение и способы по настоящему изобретению удовлетворяют эту потребность.

(SP-4-3)-(цис-аминдихлор-[2-метилпиридин]платина(II), в настоящем документе - ZD0473, представляет собой новый комплекс с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, разработанный с целью преодоления приобретенной или de novo резистентности к цисплатину. ZD0473 описан в патенте США № 5 665 771, где заявлено следующее: "комплексы по настоящему изобретению можно вводить по отдельности или в комбинации с другим химиотерапевтическим агентом, таким как цисплатин, как в виде однократного лечения или курса лечения или в виде части комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, с целью преодоления или уменьшения побочных эффектов или с целью улучшения биодоступности, или в комбинации с другими видами лечения, такими как лучевая терапия". Нигде в US 5 665 771 не сказано, что применение любого комплекса по данному изобретению с другими видами лечения будет оказывать неожиданно благоприятное действие.

Промежуточные результаты испытаний монотерапии на фазе I с использованием ZD0473 были представлены на 35-й ежегодной конференции американского общества клинических онкологов, в мае 1999 г. в Атланте; указанные результаты свидетельствуют о том, что ограничивающая дозу токсичность ZD0473 представляла собой подавление костного мозга, без признаков токсичности в отношении почек или нервной системы.

Для ZD0473 наблюдалась как нейтропения, так и тромбоцитопения, но выздоровление было очень быстрым, и пациенты, которые не подвергались ранее тяжелому лечению, могут получать лечение с 3-недельными интервалами. Изучалась кумулятивная анемия и тромбоцитопения. Клинически значимых свидетельств периферической нейротоксичности, ототоксичности или почечной токсичности не наблюдалось. Ототоксичность может быть проблематичной, особенно при использовании цисплатина, поскольку она обычно является необратимой. Рекомендованная доза и схема для исследований фазы II первоначально составляла 120 мг/м² каждые 3 недели. Пациенты, которые подвергались ранее тяжелому лечению цитотоксичными агентами, которые повреждали стволовые клетки костного мозга, могут потребовать уменьшения дозы и могут оказаться неспособными переносить лекарственное средство каждые 3 недели. Однако есть пациенты, которые будут переносить более высокие дозы, например 150 мг/м² (рекомендуемая в настоящее время доза) или выше. Свидетельства противоопухолевой активности наблюдались у пациентов с рядом злокачественных опухолей, включая мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, мезотелиому, раки головы и шеи, молочной железы и яичника. ZD0473 изучали для того, чтобы определить максимальные уровни лекарственных средств, которые можно безопасно вводить пациентам, чтобы изучить, что происходит с лекарственными средствами в организме человека, и чтобы установить природу токсичности, ограничивающей дозу.

Неожиданно и удивительным образом заявители установили, что определенное соединение, ZD0473, используемое в комбинации с противораковым агентом не на основе платины, оказывает значительно лучшее противораковое (препятствующее пролиферации клеток) действие, чем ZD0473 или противораковые агенты не на основе платины при использовании их в отдельности. Следует понимать, что под определение соединения ZD0473 подпадают пролекарства, которые образуют активные виды ZD0473 in vivo (например, Pt(IV) тригидрокси-, монохлор-, моноамин-пролекарство). Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению с пространственно-затрудненной координацией на основе платины (SP-4-3)-(цис-аминдихлор-[2-метилпиридин]платине(II). Заявители полагают, что ZD0473 (и аналогичные комплексы с пространственно-затрудненной координацией на основе платины (Pt(II) и Pt(IV)), в которых 2-метилпиридиновый лиганд ZD0473 заменен на другой пространственно-затрудненный замещенный амин, как описано в патенте США № 5 665 771. Соответствующие определения и примеры US 5 665 771 включены в настоящий документ в качестве ссылки, обладает весьма желательной активностью и профилем побочных эффектов, которые отсутствуют в имеющихся в настоящее время цитотоксических комбинированных схемах лечения на основе платины, что делает указанное соединение особенно подходящим для применения в комбинации с противораковыми агентами не на основе платины. Особенно благоприятным для комбинированного применения является комбинация ZD0473 благоприятного профиля миелосупрессии и отсутствия значительной нейротоксичности и нефротоксичности.

Таким образом, было установлено терапевтически благоприятное действие при введении соединения с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, такого как ZD0473, в комбинации с другими противораковыми агентами не на основе платины, что потенциально увеличивает ингибирующую активность в отношении роста опухолевых клеток по сравнению с отдельным применением каждого из компонентов. Было установлено также, что указанное благоприятное действие может приводить к необходимости уменьшения доз указанного соединения с пространственно-затрудненной координацией на основе платины и/или другого противоракового агента не на основе платины, по сравнению с отдельным применением каждого из компонентов. В определенных случаях можно вводить более высокие дозы одного из компонентов или обоих компонентов, если, например, комбинация оказывает защитное действие в отношении нормальных (не опухолевых) клеток, что позволяет организму переносить более высокие дозы. Особенно благоприятный профиль токсичности (включая благоприятную нейротоксичность и нефротоксичность) ZD0473 позволяет выгодным образом его использовать с другими противораковыми агентами не на основе платины, которые иначе надо было бы ограничивать в их комбинированном потенциале в связи с их собственным профилем токсичности (например, дозы таксола могут быть ограничены в их комбинации с более ранними платиновыми агентами в силу собственной нейротоксичности таксола). Преимущества настоящего изобретения могут быть показаны в ходе подходящих экспериментов in vitro или улучшенных анализов in vivo (таких, как, например, улучшенная токсичность или признаки щадящего эффекта в отношении тромбоцитов по сравнению с монотерапией или с комбинацией с более ранними платиновыми агентами).

Как сказано выше, лекарственные средства на основе платины, такие как цисплатин и карбоплатин, широко используются для лечения солидных опухолей, таких как рак легкого, яичника и семенника. Многие из указанных опухолей сначала реагируют на терапию на основе платины, но, в большинстве случаев, опухоли становятся резистентными, и заболевание рецидивирует. ZD0473 было нацелено на преодоление указанной резистентности в отношении лекарственных средств на основе платины и, таким образом, на обеспечение расширенного спектра противораковой активности. Исследования на ксенотрансплантатах опухоли человека in vivo показали, что активность ZD0473 является по меньшей мере сравнимой и, в некоторых случаях, превосходящей активность цисплатина. Активность сохранялась в отношении резистентного к цисплатину ксенотрансплантата опухоли яичника CHI, даже при ее прогрессировании при лечении цисплатином. В отношении опухолей у мышей активность сохранялась, когда лекарственное средство вводили перорально, и некоторая активность наблюдалась в отношении ставшей резистентной к цисплатину опухоли ADJ/PC6cisR, которая была тотально резистентной к другим агентам на основе платины.

ZD0473 изучали in vitro на клеточных линиях опухолей человека, чувствительных к ряду платиновых агентов, и соответствующей клеточной линии с приобретенной резистентностью к цисплатину, и показали способность преодолевать резистентность к платине посредством ряда механизмов. Кроме того, активность хорошо сохранялась в отношении клеточных линий, обработанных таким образом, что они приобретали относительно высокие уровни глутатиона или металлотионеинов. Интересно, что помимо уменьшенной чувствительности к инактивации глутатионом ZD0473 также продемонстрировал способность преодолевать резистентность в клеточной линии опухоли яичника 41McisR, в которой резистентность к цисплатину обусловлена уменьшением поглощения. Изучение природы взаимодействий между ZD0473 и ДНК показало различия в специфичности последовательности приведенного образования ДНК и наличие уникального сайта связывания ZD0473.

Таким образом, еще одним преимуществом настоящего изобретения является то, что соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, такое как ZD0473, можно вводить в комбинации с другими противораковыми агентами не на основе платины, для получения терапевтически благоприятной ингибирующей рост опухолевых клеток активности в отношении опухолей и клеточных линий, которые являются резистентными и не имеют чувствительности к другим соединениям но основе платины (без пространственного затруднения). Комбинированные терапии с использованием средства с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, которые должны были быть неэффективными, в настоящее время, следовательно, возможны с соединением с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, таким как ZD0473. Таким образом, лечение второго выбора пациентов, которые ранее могли расцениваться как неперспективные для комбинированного лечения, включающего соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, представляет собой комбинированную терапию с использованием соединения с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, такого как ZD0473.

Соответственно, настоящее изобретение относится к терапевтическому комбинированному продукту, включающему соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины в комбинации с противораковым агентом не на основе платины, подходящему для введения одновременно, последовательно или раздельно. Предпочтительно, компоненты комбинации вводят одновременно и/или раздельно, таким образом, чтобы доставлять оба агента in vivo в одно и то же время (т.е. одновременное воздействие). Специалист легко убедится, присутствуют ли компоненты in vivo в одно и то же время, используя стандартные методики.

Согласно еще одной особенности настоящего изобретения, разработан набор, включающий соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины и противораковый агент не на основе платины, упомянутый в настоящем документе.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, разработан набор, включающий:

а) соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины в виде первой стандартной дозированной лекарственной формы;

b) противораковый агент не на основе платины, упомянутый в настоящем документе, в виде второй стандартной дозированной лекарственной формы; и

с) контейнер для помещения указанных первой и второй лекарственных форм.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, разработан набор, включающий:

а) соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, в виде первой стандартной дозированной лекарственной формы;

b) противораковый агент не на основе платины, упомянутый в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, в виде второй стандартной дозированной лекарственной формы; и

с) контейнер для помещения указанных первой и второй лекарственных форм.

Согласно еще одним аспектам настоящего изобретения, разработана фармацевтическая композиция, которая включает соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины и противораковый агент не на основе платины, упомянутый в настоящем документе, в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, разработан комбинированный продукт, включающий соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины и противораковый агент не на основе платины, упомянутый в настоящем документе, для применения в качестве лекарственного средства, а также для применения в способе лечения человека или животного с использованием лекарственного средства.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, разработана фармацевтическая композиция, как определено в настоящем документе, для применения в качестве лекарственного средства, а также для применения в способе лечения человека или животного с использованием лекарственного средства.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, разработано применение соединения с пространственно-затрудненной координацией на основе платины в комбинации с противораковым агентом не на основе платины, как определено в настоящем документе, для применения с целью получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, разработано применение терапевтического комбинированного продукта или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для получения лекарственного средства для применения с целью получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек. Согласно еще одной особенности настоящего изобретения, разработан способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение соединения с пространственно-затрудненной координацией на основе платины в комбинации с противораковым агентом не на основе платины, как определено в настоящем документе.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, разработан способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение терапевтического комбинированного продукта или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.

В каждом из упомянутых выше аспектов настоящего изобретения предпочтительное соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины представляет собой ZD0473.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, разработано комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества ZD0473, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества противоракового агента не на основе платины, как определено в настоящем документе, теплокровному животному, такому как человек, которое нуждается в указанном терапевтическом воздействии.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, ожидается, что эффект способа лечения по настоящему изобретению будет по меньшей мере эквивалентным сумме эффектов каждого из компонентов указанного лечения при применении по отдельности, т.е. каждого из ZD0473 и предпочтительного противоракового агента не на основе платины, упомянутого в настоящем документе. Указанное сложение эффектов является удивительно благоприятным, если оба агента комбинации могут иметь в качестве своей мишени одни и те же опухолевые клетки и/или одну и ту же стадию клеточного цикла.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, ожидается, что эффект способа лечения по настоящему изобретению будет превосходить сумму эффектов каждого из компонентов указанного лечения при применении по отдельности, т.е. каждого из ZD0473 и предпочтительного противоракового агента не на основе платины, упомянутого в настоящем документе. Указанный синергизм является удивительно благоприятным, если уровни MTD меньше уровней для каждого агента в отдельности. Указанное благоприятное действие может наблюдаться, когда нормальные клетки могут переносить более высокие дозы (т.е. наблюдается больший антагонизм) одного из двух или обоих компонентов лучше, чем опухолевые клетки.

Комбинированное лечение, как определено в настоящем документе, можно применять в качестве монотерапии или можно осуществлять вместе с хирургическим лечением и/или лечением ионизирующей радиацией, помимо комбинированного лечения по настоящему изобретению. Хирургическое лечение может включать частичную или полную резекцию опухоли до, во время или после осуществления комбинированного лечения, описанного в настоящем документе.

Указанные виды комбинированного лечения по настоящему изобретению, как ожидается, будут пригодны для профилактики и лечения широкого ряда болезненных состояний, включая рак, такой как, например, рак легкого (такой, как SCLC или NSCLC), мезотелиома, рак яичника, молочной железы, шейки матки/матки, мочевого пузыря, предстательной железы, яичка, поджелудочной железы, головы и шеи и печени, саркому Капоши, лимфому (NHL), лейкоз и другие пролиферативные заболевания, такие как, например, псориаз, артрит и фиброз (например, легкого). В частности, указанные виды комбинированного лечения по настоящему изобретению, как ожидается, будут благоприятным образом замедлять рост первичных и рецидивирующих солидных опухолей, например, без ограничения, ЖК/желудка, толстого кишечника, прямой кишки, молочной железы, предстательной железы, легких, яичек, кожи, кости и саркомы и почки.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения используемой ионизирующим излучением может быть рентгеновское излучение, γ-излучение или β-излучение. Дозы ионизирующего излучения будут такими, которые известны для применения в клинической лучевой терапии. Используемая лучевая терапия будет включать, например, использование γ-лучей, рентгеновских лучей и/или направленную доставку излучения из радиоактивных изотопов. Другие формы факторов, повреждающих ДНК, также включены в настоящее изобретение, такие как сверхвысокочастотное и УФ-излучение. Наиболее вероятно, что все эти факторы влияют на обширный ряд повреждений ДНК, на предшественники ДНК, на репликацию и восстановление ДНК и на сборку и сохранение хромосом. Например, суточная доза рентгеновского облучения может составлять 1,8-2,0 Gy, 5 дней в неделю, в течение 5-6 недель. Обычно общая фракционированная доза будет находиться в пределах 45-60 Gy. Однократные более высокие дозы, например 5-10 Gy, можно применять в качестве части курса лучевой терапии. Однократные дозы можно применять интраоперационно. Гиперфракционированную лучевую терапию можно применять посредством назначения малых доз рентгеновских лучей, регулярно, в течение периода времени, например 0,1 Gy в час в течение ряда дней. Пределы доз радиоактивных изотопов широко варьируют и зависят от периода полураспада изотопа, мощности и типа испускаемого излучения и от поглощения его клетками.

Под термином "соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины" подразумевается любое ингибирующее рост опухолевых клеток соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, описанное и охватываемое патентом США № 5 665 771 (соединения и их получение, описанные в данном патенте, включены в настоящий документ в качестве ссылки). Предпочтительным соединением с пространственно-затрудненной координацией на основе платины является ZD0473.

Под "противораковым агентом не на основе платины" заявители подразумевают соединение, обладающее противораковой и/или антипролиферативной активностью, которое не содержит платины, в частности соединение или лекарственное средство, выбранное из следующих классов:

1. Соединение класса аналогов камптотецина, т.е. любое ингибирующее рост опухолевых клеток соединение, которое является структурно родственным камптотецину и ингибирует топоизомеразу I; или соединение класса аналогов подофиллотоксина, которое ингибирует топоизомеразу II; или представляет собой соединение класса аналогов камптотецина, которое является ингибитором как топоизомеразы I, так и II. Подходящие соединения класса аналогов камптотецина включают, без ограничения, чистые ингибиторы топоизомеразы I, такие как топотекан, иринотекан, 9-аминокамптотецин, рубитекан и эксатекан (DX-8951f); смешанные ингибиторы топоизомеразы I и топоизомеразы II, такие как XR-5000 и XR-11576; а подходящие соединения класса аналогов подофиллотоксина, которые являются чистыми ингибиторами топоизомеразы II, включают, без ограничения, этопозид и тенипозид. Указанные соединения также включают, без ограничения, любой ингибирующий рост опухолевых клеток аналог камптотецина, заявленный или описанный в WO 93/09782 и в процитированных в настоящем документе ссылках (которые включены в настоящий документ в качестве ссылок). Получение топотекана (включая его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты), а также изготовление фармацевтических композиций для перорального и парентерального введения, включающих топотекан и инертный фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, подробно описано в патенте США № 5 004 758 и опубликованной Европейской патентной заявке № ЕР 0 321 122.

2. Таксан, такой как таксол (паклитаксел) или таксотер (доцетаксел).

3. Ингибитор рецепторов факторов роста, такой как ингибитор протеинкиназы, такой как ингибитор тирозинкиназы класса I, такой как иресса (ZD1839), и ингибиторы функции факторов роста (указанные факторы роста включают, например, полученный из тромбоцитов фактор роста и фактор роста гепатоцитов, а указанные ингибиторы включают антитела против факторов роста, антитела против рецепторов факторов роста и ингибиторы серин/треонинкиназы). Также включены ингибиторы киназ клеточного цикла, такие как CDK-2, CDK-4 и CDK-6.

4. Антиметаболит, такой как 5-FU, S1, UFT, капецитабин; ингибитор тимидилат-синтазы, такой как томудекс или ZD9331, или LY231514 (МТА, пеметрексед) или гемцитабин, или антифолат, такой как метотрексат.

5. Алкалоид vinca (барвинка), такой как винолребин (навелбин), винкристин, винбластин или виндезин.

6. Антиангиогенное соединение, такое которое описано в опубликованных международных патентных заявках №№ WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, WO 00/21955 и WO 00/47212.

7. Алкилирующий агент, такой как мелфалан, циклофосфамид, ифофамид или нитрозомочевина, такая как кармустин или ломустин.

8. Антрациклин, такой как доксорубицин, эпирибицин, идарубицин или доксил.

9. Анти-HER-neu соединение, такое как герцептин.

10. Цитостатический агент, такой как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен), гестаген (например, мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол, эксеместан), антигестаген, антиандроген (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат), агонисты и антагонисты LHRH (например, гозерелина ацетат, лупролид), ингибитор тестостерон-5α-дигидроредуктазы (например, финастерид) и антиинвазивный агент (например, ингибиторы металлопротеиназ, такие как маримастат, и ингибиторы функции урокиназы рецепторов активатора плазминогена).

11. Антимитотические агенты, натуральные и синтетические.

12. Интерлейкины и цитокины, такие как TNF.

13. Вакцины.

14. Модуляторы захвата/оттока, такие как mdr2.

15. Жизнеспасающие агенты.

16. Антагонисты Са.

Следует оценить тот факт, что другие агенты на основе платины (такие, как BBR3464 или оксалиплатин) с другим механизмом действия или полезным профилем также можно использовать вместе с ZD0473.

Все указанные перечисленные противораковые агенты не на основе платины являются коммерчески доступными и/или могут быть получены обычными способами, включая те способы, которые описаны в перечисленных выше ссылках. Также включены другие композиции, такие как композиции с полиглутаматными полимерами (биоразлагаемыми полимерами с присоединенным к ним цитотоксическим агентом) и липосомальные композиции перечисленных выше противораковых агентов не на основе платины.

Предпочтительными противораковыми агентами не на основе платины являются агенты классов 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8, перечисленных выше, особенно из классов 2, 3, 5 и 8.

Из перечисленных выше противораковых агентов не на основе платины особенно предпочтительными для применения в настоящем изобретении являются таксол, топотекан, гемцитабин, навелбин, доксил и 5-FU.

Таким образом, предпочтительными компонентами для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения являются соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины ZD0473 и противораковые агенты не на основе платины, выбранные из таксола, или топотекана, или гемцитабина, или навелбина, или доксила, или 5-FU. Также предпочтительными являются ZD0473 и таксотер.

В качестве еще одного признака настоящего изобретения разработаны тройные комбинации (например, ZD0473 плюс таксол плюс иресса или гемцитабин; или ZD0473 плюс антрациклин плюс гормональный агент), в которых используются агенты с различными механизмами действия.

В качестве еще одного признака настоящего изобретения разработаны последовательные двойные комбинации (например, ZD0473 плюс таксол, после чего следует, например, ZD0473 плюс гемцитабин), в которых другой второй агент (с отличающимся механизмом действия) используется позже. Возможны также последовательные тройные комбинации, если это позволяет профиль токсичности агентов в комбинации. Термин "противораковое действие" включает ингибирование роста опухолевых клеток и/или цитотоксическое уничтожение опухолевых клеток, которые являются чувствительными к комбинированному продукту, композиции или лечению по настоящему изобретению.

Термин "ингибирование роста опухолевых клеток", используемый в настоящем документе, означает ингибирование роста опухолевых клеток, которые являются чувствительными к способу по настоящему изобретению. Противоопухолевые эффекты применения и способа лечения по настоящему изобретению включают, без ограничения, ингибирование роста опухоли, задержку роста опухоли, регрессию опухоли, сокращение опухоли, увеличение периода времени до возобновления роста опухоли после прекращения лечения, замедление прогрессирования заболевания. Ожидается, что когда лечение по настоящему изобретению будет применяться к теплокровному животному, такому как человек, которое нуждается в лечении злокачественной опухоли, включая солидную опухоль, указанное применение и способ лечения будут оказывать действие, измеряемое, например, одним или более следующими параметрами: продолжительностью противоопухолевого действия, степенью ответа на лечение, периодом времени до прогрессирования заболевания и выживаемостью.

Предпочтительно, указанное лечение также приводит к регрессии опухолевого роста, т.е. уменьшению размеров измеримой опухоли. Наиболее предпочтительно, указанное лечение приводит к полной регрессии опухоли. Настоящее изобретение можно использовать, например, у пациентов старшего возраста, детей и пациентов с нарушением функции почек или печени.

Под термином "эффективное ингибирующее рост опухолевых клеток количество" и "эффективное количество", используемым в настоящем документе, подразумевают курс лечения, который приведет к ингибированию роста опухолевых клеток, чувствительных к указанному лечению, у пораженного ими человека. Предпочтительно, указанный курс лечения будет приводить к введению более низкой дозы соединения с пространственно-затрудненной координацией на основе платины и/или противоракового агента не на основе платины, чем та, которая требуется, когда указанное соединение вводят в качестве единственного химиотерапевтического агента. Предпочтительно, указанный курс лечения будет приводить к усилению ингибирующей рост опухолевых клеток эффективности противоракового агента не на основе платины и/или соединения с пространственно затрудненной координацией на основе платины, по сравнению с тем случаем, когда указанное соединение вводят в качестве единственного химиотерапевтического агента. Особенно предпочтительным является классический синергический эффект, при котором комбинированный эффект обоих компонентов превышает/превосходит эффект, который предвидится в результате введения обоих компонентов вместе (т.е. превышает суммарный эффект). Специалист оценит тот факт, что действительный предпочтительный курс лечения будет варьировать в зависимости, inter alia, от способа введения соединений, конкретной композиции соединений, которая используется, способа введения, конкретных опухолевых клеток, по поводу которых проводится лечения, и конкретного пациента, подвергаемого лечению. Оптимальный курс лечения для данного ряда условий может подобрать специалист с использованием обычных тестов на определение курса лечения и с учетом информации, приведенной в настоящем документе.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит как соединение с пространственно-затрудненной координацией на основе платины, так и противораковый агент не на основе платины, как определено в настоящем документе, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и разбавители, которые следует использовать в композиции по настоящему изобретению, хорошо известны специалистам в области составления фармацевтических композиций из соединений. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению будет в форме, подходящей для парентерального или перорального введения. Указанную композицию можно составлять для внутривенной инфузии или инъекции с помощью многочисленных способов, хорошо