Способы лечения аллергических заболеваний

Способы лечения аллергических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка притязает на приоритет и на преимущество предварительной заявки США № 61/388957, поданной 1 октября 2010 г., и предварительной заявки США № 61/470837, поданной 1 апреля 2011, полное содержание которых включено в этот документ посредством ссылок в полном их объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к агонисту toll-подобного рецептора 8 (TLR8) и к его применению для лечения или предупреждения аллергии.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аллергия проявляется широким спектром состояний и сопутствующих им симптомов, которые могут быть слабо выраженными, хроническими, острыми и/или угрожающими жизни. Эти различные патологии включают, например, аллергическую астму, аллергический ринит, атопический дерматит, тяжелые пищевые аллергии, хроническую уртикарию (крапивницу) и ангиоэдему (отек Квинке), а также серьезное физиологическое состояние, протекающее в форме анафилактического шока. Широкий спектр антигенов, как известно, действует в качестве аллергенов, и воздействие этих аллергенов приводит к аллергической патологии. Обычные аллергены включают пчелиные яды от укуса пчелы, пенициллин, различные пищевые аллергены, пыльцу, детрит животных (в особенности, клещ домашней пыли, кошка, собака и таракан), и грибковые аллергены, но не ограничиваются этим.

Аллергические реакции связаны с разнообразными распространенными и тяжелыми хроническими респираторными болезнями, и симптомы аллергических реакций, в частности, заложенность носа и сопутствующее тому нарушение проходимости дыхательных путей в носовой полости, имеют негативное воздействие на повседневную деятельность и на общее качество жизни. Избегание аллергенов, фармакотерапия (например, пероральные и интраназальные антигистаминные препараты, интраназальные глюкокортикостероиды, интраназальные и пероральные противозастойные и противоотечные средства, и антилейкотриены), и иммунотерапия (подкожная аллерген-специфическая иммунотерапия, сублингвальная или внутриназальная иммунотерапия) составляют стандарт лечения индивидуумов с умеренно выраженными симптомами, который рекомендован в руководстве по ARIA (Аллергический ринит и его влияние на течение бронхиальной астмы).

Однако, для некоторых пациентов, побочные эффекты от лечения аллергического ринита могут превышать оказываемое благоприятное действие. Лечение фармакотерапевтическими средствами может сопровождаться нежелательными эффектами, такими как затрагивающие центральную нервную систему симптомы седации, ухудшения познавательной способности, головокружение и тремора (антигистамины); затрагивающие сердечно-сосудистую систему симптомы тахикардии, учащенного сердцебиения и гипертензии (противозастойные и противоотечные средства); и другие эффекты, такие как раздражение в носовой полости и кровотечение и возможное подавление роста костной ткани у детей (кортикостероиды).

В последние годы, терапевтические возможности лечения аллергического ринита расширились, но в большинстве случае они являются лишь умеренно эффективными и зачастую неудовлетворительными. Вместе с тем, число случаев заболевания растет во всем мире и наиболее быстро в развитых странах. Такое наблюдение отнесено к ряду факторов, включающих условия окружающей среды, генетические факторы и улучшенные гигиенические навыки и условия в индустриально развитых странах. Эпидемиологические данные показывают убедительные различия по числу случаев аллергических заболеваний в индустриально развитом мире в сравнении с промышленно неразвитым миром, что позволяет предположить микробиологическую связь с аллергической предрасположенностью. «Гипотеза, касающаяся гигиенических условий/навыков» предлагает то, что недостаточность микробиального воздействия, которая связана с улучшенным общественным здравоохранением (состоянием здоровья населения), может повышать иммунный тонус в отношении аллергических реакций на поверхностях слизистой или кожи, и может отражать изменение локальной реакции системы врожденного иммунитета, запускаемой микробиальными лигандами. Таким образом, существует большая потребность в развитии методов лечения аллергических заболеваний.

Стимуляция иммунной системы, которая включает стимуляцию либо врожденного иммунитета, или приобретенного иммунитета, либо и того и другого, представляет собой сложное явление, которое может привести либо к защитным, либо к неблагоприятным физиологическим исходам для реципиента. Характерная черта распространенной иммунной реакции проявляется тогда, когда применяются так называемые образ-распознающие рецепторы (PRR), которые распознают инвариантные структуры среди микробных веществ. В последние годы возрос интерес к механизмам, лежащим в основе врожденного иммунитета, который, как полагают, инициирует и поддерживает приобретенный иммунитет. Такой интерес был отчасти подогрет недавним обнаружением семейства высококонсервативных белков образ-распознающих рецепторов, известных как Toll-подобные рецепторы (TLRs), которые, как полагают, вовлечены в систему врожденного иммунитета в качестве рецепторов для патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs). Композиции и способы, полезные для модуляции системы врожденного иммунитета, следовательно, представляют большой интерес, поскольку они могут оказывать влияние на тактику лечения состояний, включающих аутоиммунное заболевание, воспаление, аллергию, астму, отторжение трансплантата, реакцию «трансплантат против хозяина» (GvHD), инфекцию, раковое заболевание и иммунодефицитное состояние.

Стимуляция врожденной иммунной реакции с помощью Toll-подобных рецепторов (TLRs) может обеспечить благоприятный терапевтический эффект в отношении аллергического заболевания посредством регуляции по типу отрицательной обратной связи приобретенной иммунной реакции. Toll-подобные рецепторы (TLRs) представляют собой семейство трансмембранных белков типа I, чья активация in vivo инициирует врожденную иммунную реакцию с участием специфических цитокинов, хемокинов и факторов роста. Хотя все рецепторы TLRs могут активизировать некоторые молекулы внутриклеточной сигнальной системы, такие как ядерный фактор каппа-бета (NF-κβ) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAP-киназы), конкретный набор высвобождаемых цитокинов и хемокинов, как оказывается, является уникальным для каждого типа рецептора TLR. TLR4, который распознает липополисахариды (LPS) на стенке клетки грамм-отрицательных бактерий, был одним из первых из семейства TLRs, который был охарактеризован как терапевтическая мишень в аллергическом заболевании. MPL®, (продукт биологической ферментации от Salmonella Minnesota, который содержит различные молекулы LPS) был успешно скомбинирован с инъекционным пыльцевым аллергеном для снижения количества инъекций антигена, необходимых для иммунотерапии.

Рецепторы TLR7, 8 и 9 составляют подсемейство рецепторов TLRs, которые локализованы в эндосомальном или лизосомальном компартментах иммунных клеток, таких как дендритные клетки и моноциты. В противоположность TLR7 и 9, которые сильно экспрессированы на плазмацитоидных дендритных клетках (pDC), TLR8 в основном экспрессирован на миелоидных дендритных клетках (mDC) и моноцитах. CpG-олигонуклеотиды, которые стимулируют TLR9, конъюгированы с пыльцевидным антигеном (Tolamba®) с применением аналогичной стратегии для обеспечения десенсибилизации после инъекции. Результаты, полученные в исходных испытаниях, были обнадеживающими; однако, результаты последующих исследований продукта были двойственными (неоднозначными). С другой стороны, агонисты рецептора TLR9 были добавлены к арсеналу противораковых лекарственных средств, поскольку они увеличивают презентацию антигена и усиливают Т- и В-клеточные реакции. В дополнение к тому, интраназальное введение MPL в отсутствии антигена показало минимальное улучшение оценки назальных симптомов в небольшом исследовании Фазы 1. Недавно, рецептор TLR8, который распознает однонитевую вирусную РНК в качестве его природного лиганда, проявился как представляющая интерес мишень в лечении аллергического заболевания. Исследования генетической связи дают информацию о взаимосвязи между рецептором TLR8 и астмой и аллергическим ринитом. Хотя точные молекулярные механизмы, лежащие в основе потенциальной клинической пользы агониста рецептора TLR при аллергии, не полностью поняты, лабораторные исследования выявили важность IL-12 и IL-10 в противоаллергенной эффективности. В этом отношении, активация рецептора TLR8 стимулирует продукцию как IL-12, так и IL-10 в моноцитах человека и в миелоидных дендритных клетках. В отличие от других TLRs, TLR8 (и его ближайший родственник TLR7) может распознавать синтетические небольшие молекулы (MW<500), что делает его привлекательной мишенью для фармацевтической разработки. Агонисты TLR8 стимулируют продукцию различных воспалительных цитокинов, включающих в себя интерлейкин-6, интерлейкин-12, фактор некроза опухолей альфа, и интерферон-гамма. Такие агонисты также содействуют увеличенной экспрессии костимуляторных молекул, таких как CD40, CD80 и CD86, молекулы главного комплекса гистосовместимости и хемокиновые рецепторы. Интерфероны типа I, IFNα и IFNβ, также продуцируются клетками при активации агонистами TLR8.

Синтетические имидазохинолиновые соединения с низкой молекулярной массой (менее чем 400 Дальтон), которые напоминают аденозин и гуанозин пуриновых нуклеотидов, были первыми агонистами TLR7- и TLR8-рецепторов, которые были идентифицированы. Ряд этих соединений продемонстрировал противовирусные и противораковые свойства. Например, агонист TLR7 имиквимод (ALDARA^™) был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам в качестве местнодействующего средства для лечения повреждений кожи, вызванных некоторыми штаммами вируса папилломы человека. Имиквимод также может быть полезен в лечении первичных раковых заболеваний кожи и кожных видов опухоли, таких как базально-клеточная карцинома, кератоакантомы, актинические кератозы, и болезнь Боуэна. Агонист TLR7/8-рецепторов резиквимод (R-848) относят к местнодействующему средству для лечения генитального герпеса человека.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено в общем и целом на агонист TLR8-рецептора бензо[b]азепин для применения в лечении аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит. Конкретно, настоящее изобретение направлено на бензо[b]азепиновый агонист TLR8 VTX-378 или его соль. VTX-1463 представляет собой состав для внутриназального введения, включающий соединение VTX-378.

Предпочтительно, соединение VTX-378 или его соль вводят в состав в концентрации от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, или от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, соединение VTX-378 или его соль вводят в состав в концентрации от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 6 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, или от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 2 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, VTX-378 или его соль вводят в состав в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 15 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 25 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, или приблизительно 50 мг/мл. Предпочтительно, состав включает приблизительно 1-30%, 5-15%, или 5-10% масс./объем (w/v) циклодекстрина, предпочтительно β-циклодекстрина, и наиболее предпочтительно сульфобутилэфир β-циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления, состав включает 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% или 30% масс./объем циклодекстрина, предпочтительно β-циклодекстрина, и наиболее предпочтительно сульфобутилэфир β-циклодекстрина. В конкретном варианте осуществления, состав представляет собой водный раствор, содержащий соединение VTX-378 или его соль в концентрации, по меньшей мере, 2 мг/мл. В дополнительном варианте осуществления, состав содержит 15% масс./объем циклодекстрина, предпочтительно β-циклодекстрина и наиболее предпочтительно сульфобутилэфир β-циклодекстрина. В предпочтительных вариантах осуществления, состав подходит для инъекции млекопитающему, предпочтительно человеку. В особых вариантах осуществления, инъекцию делают подкожно, внутримышечно, трансдермально. В некоторых вариантах осуществления состав подходит для внутривенного введения.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение VTX-378 или его соль, для применения в лечении аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, где указанная композиция находится в форме, подходящей для назального или перорального введения.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов (улучшения состояния), или предупреждения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, включающий введение соединения VTX-378 или его соли субъекту, нуждающемуся в таком воздействии. Неожиданно было обнаружено, что VTX-378 может контролировать как быстрое появление симптомов, так и более длительную иммуномодуляцию. По существу, настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов, или предупреждения сезонных или хронических аллергических заболеваний.

Режим введения дозы, который может быть использован в способах этого изобретения, включает ежедневное введение дозы, введение дозы три раза в неделю (прерывистое или болюсное), введение дозы два раза в неделю, еженедельное введение дозы или через каждые 14 дней, но не ограничивается этим. В некоторых вариантах осуществления, режим введения дозы включает ежемесячное введение дозы или введение дозы через каждые 6-8 недель, но не ограничивается этим. Соединение VTX-378 согласно настоящему изобретению вводят посредством интраназального введения еженедельно или каждые две недели как таковое или в комбинации с подходящим терапевтическим средством для лечения аллергических заболеваний у субъекта, предпочтительно у субъекта-человека.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую упаковку или набор, содержащий один или более контейнеров, наполненных соединением VTX-378 или его солью в форме, подходящей для назального введения или для других путей введения.

Если не определено иначе, то все технические и научные термины, используемые в этом документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в области, к которой относится это изобретение. В описании изобретения, формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст не диктует ясно иное. Хотя способы и вещества, аналогичные или эквивалентные способам и веществам, описанным в этом документе, могут быть использованы при практическом осуществлении или испытании настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, указанные в этом документе, включены посредством ссылок. Ссылки, приведенные в этом документе, как принято, не являются прототипом для заявленного изобретения. В случае приоритетного спора (противоречия), описание настоящего изобретения, включая определения, будет проверяться. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Другие признаки и преимущества этого изобретения будут со всей очевидностью вытекать из следующего подробного описания и пунктов Формулы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет четыре графических изображения, устанавливающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает заложенность носа. Предварительное лечение разовой дозой VTX-378 в количестве 100 мкг (А), 500 мкг (В) и 1000 мкг (С), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно ослабило аллергические реакции в экспериментальной модели аллергического ринита на собаке породы бигль, сенсибилизированной пыльцевым аллергеном амброзии. (D) показывает увеличение объема носовой полости в сравнении с реакцией при введении только среды-носителя для лекарства (5%).

Фиг.2 представляет два графических изображения, отражающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает содержание медиатора аллергических реакций, гистамина клеток слизистой оболочки носовой полости. Предварительное лечение посредством разовой дозы VTX-378 в количестве 1000 мкг (В), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно снизило уровень гистамина клеток слизистой оболочки носовой полости. Эффект более низкой дозы, взятой в количестве 100 мкг (А), был менее существенным.

Фиг.3 представляет два графических изображения, отражающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает содержание медиатора аллергических реакций, лейкотриенов C₄/D₄/E₄ клеток слизистой оболочки носовой полости. Предварительное лечение посредством разовой дозы VTX-378 в 1000 мкг (В), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно снизило уровень лейкотриенов C₄/D₄/E₄ клеток слизистой оболочки носовой полости. Эффект более низкой дозы, взятой в количестве 100 мкг (А), был менее существенным.

Фиг.4 представляет два графических изображения, отражающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает содержание медиатора аллергических реакций, простагландина D₂ клеток слизистой оболочки носовой полости. Предварительное лечение с применением разовой дозы VTX-378 в количестве 1000 мкг (В), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно снизило уровень простагландина D₂ клеток слизистой оболочки носовой полости. Эффект более низкой дозы, взятой в количестве 100 мкг (А), был менее существенным.

Фиг.5 представляет два графических изображения, отражающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает содержание медиатора аллергических реакций, простагландина Е₂ клеток слизистой оболочки носовой полости. Предварительное лечение с применением разовой дозы VTX-378 в количестве 1000 мкг (В), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно снизило уровень простагландина Е₂ клеток слизистой оболочки носовой полости. Эффект более низкой дозы, взятой в количестве 100 мкг (А), был менее существенным.

Фиг.6 представляет два графических изображения, позволяющих установить, что двухдневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает заложенность носа. (А) Предварительное лечение с применением двух доз VTX-378 по 250 мкг, вводимых интраназально за один день и за четыре дня до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно ослабило аллергические реакции в экспериментальной модели аллергического ринита на собаке породы бигль, сенсибилизированной пыльцевым аллергеном амброзии. (В) Эффект от двухдневного предварительного лечения с применением дозы 250 мкг был аналогичен эффекту от однодневного предварительного лечения дозой 500 мкг.

Фиг.7 представляет два графических изображения, позволяющих установить, что двухдневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает заложенность носа. (А) Предварительное лечение с применением двух доз VTX-378 по 1000 мкг, вводимых интраназально i) за один день и за четыре дня или ii) за один день и за восемь дней до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно ослабило аллергические реакции в экспериментальной модели аллергического ринита на собаке породы бигль, сенсибилизированной пыльцевым аллергеном амброзии. (В) Эффект от двухдневного предварительного лечения с более длительным интервалом (то есть, за один день и за восемь дней до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии) был лучше, чем эффект от однодневного предварительного лечения или от двухдневного предварительного лечения с более коротким интервалом (то есть, за один день и за пять дней до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии).

Фиг.8 представляет два графических изображения, отражающих эффективность и селективность соединения VTX-378 в отношении TLR8-рецепторов. Полумаксимальная эффективная концентрация (ЕС₅₀) для активации TLR8- и TLR7-рецепторов соединением VTX-378 была оценена в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) по количеству секретируемого TNFα (А) и по активности NF-κβ (B) у 15 клинически здоровых доноров и также в клетках HEK293, трансфицированных различными рецепторами TLRs человека. Соединение VTX-378 было сильнодействующим, селективным агонистом для TLR8-рецептора и не обладал обнаруживаемой активностью в отношении TLR2-, TLR3-, TLR5-, TLR6- или TLR9-рецептора при концентрации вплоть до 25 мкМ и обладал минимальной - нулевой активностью по отношению к TLR4-рецептору.

Фиг.9 представляет два графических изображения, отражающих, что соединение VTX-378 стимулирует продукцию IL-12 и IL-10. Совместное культивирование цельной крови человека с VTX-378 привело к дозо-зависимому увеличению продукции IL-12 (А) и IL-10 (В).

Фиг.10 представляет таблицу с алгоритмом проведения исследований с применением камеры для вызова аллергической реакции. VRXP-B103 представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали общую дозу 250 мкг VTX-1463, вводимую еженедельно интраназально в течение 4 недель, либо с применением постепенно нарастающей дозы (25, 50, 75, 100 мкг), либо с применением фиксированной дозы (62,5 мкг/неделя), с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности.

Фиг.11 представляет два графических изображения, отражающих общую оценку назальных симптомов (TNSS) после введения VTX-1463 (состав с VTX-378 для интраназального введения). VTX-1463 вводили еженедельно интраназально в течение 4 недель либо с использованием постепенно нарастающей дозы (А), либо с использованием фиксированной дозы (В), и проводили сравнение с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности. TNSS представляет собой валидированный ожидаемый результат, который заключает в себе суммарную оценку 4-х симптомов, оцениваемых субъектом по шкале от 0 до 3: заложенности носа, зуда в носовой полости, чихания и ринореи (диапазон общей оценки от 0 до 12). Более высокая оценка означает более сильные аллергические симптомы.

Фиг.12 представляет два графических изображения, отражающих заложенность носа, которую оценивают с помощью активной передней риноманометрии (AAR) после введения VTX-1463. VTX-1463 вводили еженедельно интраназально в течение 4 недель либо с использованием постепенно нарастающей дозы (А), либо с использованием фиксированной дозы (В), и проводили сравнение с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности. AAR представляет собой прямое объективное измерение дыхательного потока в носовой полости. Более низкое число означает более сильные аллергические симптомы.

Фиг.13 представляет два графических изображения, отражающих массу секрета носовой полости после введения VTX-1463. Состав VTX-1463 вводили еженедельно интраназально в течение 4 недель либо с применением постепенно нарастающей дозы (А), либо с применением фиксированной дозы (В), и проводили сравнение с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности. Секреты носовой полости собирали с помощью герметичных предварительно взвешенных пакетов из ткани на основе абсорбентной бумаги. Большая масса означает более сильные аллергические симптомы.

Фиг.14 представляет два графических изображения, отражающих общую оценку глазных симптомов (TOSS) после введения VTX-1463. Состав VTX-1463 вводили еженедельно интраназально в течение 4 недель либо с использованием постепенно нарастающей дозы (А), либо с использованием фиксированной дозы (В), и проводили сравнение с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности. TOSS заключает в себе суммарную оценку 3-х симптомов, оцениваемых субъектом по шкале от 0 до 3: зудящих глаз, слезящихся глаз и покраснения глаз (общая оценка колеблется в диапазоне от 0 до 9). Более высокая оценка означает более сильные аллергические симптомы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение VTX-378 или его соль для применения в лечении аллергического заболевания, такого как аллергический ринит, где указанная композиция находится в форме, подходящей для назального введения или для других путей введения. Соединение VTX-378 представляет собой новый, эффективный и селективный, имеющий небольшую молекулу агонист TLR8-рецептора. Составы с VTX-378 или его солью описаны в международной публикации согласно PCT № WO10/014913, содержание которой таким образом включено посредством ссылки в полном ее объеме. VTX-1463 представляет собой состав для интраназального введения с VTX-378. Составы согласно настоящему изобретению подходят для применения в способах для лечения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, которые описаны в этом документе.

Настоящее изобретение обеспечивает стабильные составы с VTX-378 и способы их применения. Составы согласно настоящему изобретению подходят для применения в способах лечения состояний, относящихся к аллергическим реакциям (например, аллергический ринит), у субъекта, который описан в этом документе.

Настоящее изобретение обеспечивает стабильные составы с VTX-378, такие как составы для интраназального введения. Такие составы подходят для фармацевтических применений, описанных в этом документе ниже. Предпочтительно, составы представляют собой твердые порошковые составы, подходящие для введения по дыхательным путям субъекта, предпочтительно по носовым проходам субъектов-людей.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов, или предупреждения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, включающий введение соединения VTX-378 или его соли субъекту, нуждающемуся в таком воздействии. Аллергические заболевания могут протекать в релевантном для аллергии сезоне или вне такого сезона. Так как VTX-378 может контролировать как быстрое появление симптомов, так и более длительную иммуномодуляцию, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов, или предотвращения сезонных или хронических аллергических заболеваний.

«Субъект» в контексте настоящего изобретения предпочтительно является млекопитающим. Млекопитающее может представлять собой человека, низшего примата, мышь, крысу, собаку, кошку, лошадь или корову, но не ограничивается этими примерами. Субъект может быть особью мужского пола или особью женского пола. Субъект может представлять собой того, у кого ранее диагностировали аллергические заболевания или того, кого ранее идентифицировали как имеющего аллергические заболевания, и, необязательно, того, кто подвергается терапевтическому воздействию в отношении аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит. Альтернативно, субъект также может представлять собой того, у кого ранее не диагностировали аллергические заболевания, или того, кого ранее не идентифицировали как имеющего аллергические заболевания, но, кто находится в группе риска развития такого состояния. Например, субъект может быть тем, кто проявляет один или более симптомов аллергических заболеваний.

«Аллерген» в контексте настоящего изобретения включает в себя любое вещество, которое может вызвать аллергию, такое как яд от укуса пчелы, пенициллин, различные пищевые аллергены, пыльца, детрит животных (например, клеща домашней пыли, кошки, собаки и таракана), плесневой гриб и грибковые аллергены, но не ограничивается этим. Аллерген настоящего изобретения включает аллерген амброзии (агглютинин амброзии) и аллергены других сорняков, например, щавеля курчавого, мари белой, щирицы, подорожника, щавеля малого и полыни обыкновенной. Аллерген настоящего изобретения также включает пыльцу травы, например, пыльцу бермудской травы, джонсоновой травы, мятлика лугового, ежи сборной, душистого колоска, августиновой травы или тимофеевки луговой, но не ограничивается этим. Аллерген настоящего изобретения может включать аллерген пыльцы деревьев от кедра, катальпы, вяза, гикори, маслины европейской (оливы), пекана, сикоморы, орехового дерева, ясеня, клена американского, тополя дельтовидного, финиковой пальмы, финиковой пальмы, тополя, ивы, сосны, дуба или березы, но не ограничивается этим.

Термин «аллергическое заболевание» или «аллергическое состояние» в контексте настоящего изобретения относится к нарушению иммунной системы, проявляющемуся в виде реакции гиперчувствительности, как например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергическая бронхиальная астма, атопическая экзема, анафилактическая реакция, аллергическая реакция на укус насекомого, лекарственные виды аллергии, пищевые виды аллергии, аллергическое заболевание глаз или множественные виды аллергии (как например, астма, экзема и аллергический ринит, проявляющиеся одновременно), но не ограничивается этим. Аллергическое заболевание в настоящем изобретении является сезонным или хроническим.

Термины «заболевание», «расстройство» и «состояние» используются в этом документе взаимозаменяемо, и относятся к любому нарушению нормального функционирования организма, или к появлению любого типа патологии. Этиологический фактор, вызывающий нарушение нормальной физиологии, может быть известен или может быть неизвестен. Кроме того, даже если у двух пациентов может быть диагностировано одно и то же расстройство, конкретные симптомы, проявляемые этими индивидуумами, могут быть идентичными или могут быть неидентичными.

Термин «частичное снятие симптомов» или «уменьшение интенсивности симптома», который используют в этом документе, относится к частичному снятию или к снижению интенсивности, по меньшей мере, одного симптома заболевания, расстройства или состояния. Термин охватывает введение и/или нанесение одного или более соединений, описанных в этом документе, субъекту/на субъект, с целью обеспечения управления изменением некоторого состояния, или лечебного средства для некоторого состояния. «Лечение» для целей этого раскрытия, может, но не обязательно должно, обеспечивать вылечивание; скорее, «лечение» может быть в форме управления изменением состояния.

Термин «предупреждение», который используют в этом документе, включает либо предотвращение или замедление появления в общей сложности развития клинически доказанного заболевания, либо предотвращение или замедление появления стадии заболевания до проявления клинических признаков у индивидуумов, находящихся в группе риска. Предупреждение включает профилактическое лечение индивидуумов, находящихся в группе риска развития заболевания.

Агонисты TLR-рецепторов согласно изобретению

Состав

Химическая структура VTX-378 показана ниже:

.

Составы подходят для интраназального введения субъекту, предпочтительно субъекту-человеку, но могут быть предназначены для введения иным путем.

Композиции настоящего изобретения содержат VTX-378 или его соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Термин эксципиент, который используют в этом документе, в широком смысле относится к биологически неактивному веществу, используемому в комбинации с активными веществами этого состава. Эксципиент может быть использован, например, в качестве солюбилизирующего вещества, стабилизирующего вещества, разбавителя, инертного носителя, консерванта, связывающего вещества, разрыхлителя, покрывающего вещества, ароматизирующего вещества или окрашивающего вещества. Предпочтительно, по меньшей мере, один эксципиент выбирают для обеспечения составу одного или более полезных физических свойств, таких как повышенная стабильность и/или растворимость активных(ого) веществ(а). Соединение VTX-378 или его соль, которое(ая) описано(а) в этом документе, представляет собой основное активное вещество в составах настоящего изобретения.

«Фармацевтически приемлемый» эксципиент означает эксципиент, который был одобрен государственным или федеральным агентством по регулированию для использования в исследованиях на животных, и предпочтительно для использования в исследованиях на людях, или приведены в Фармакопее США, в Европейской Фармакопее или в другой общепризнанной фармакопее для использования в исследованиях на животных, и предпочтительно для использования в исследованиях на людях.

Примеры эксципиентов включают некоторые инертные белки, такие как альбумины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота (которая альтернативно может быть названа аспартат (эфир аспарагиновой кислоты)), глутаминовая кислота (которая альтернативно может быть названа глутамат), лизин, аргинин, глицин, и гистидин; жирные кислоты и фосфолипиды, такие как алкил-сульфонаты и каприлат; поверхностно-активные вещества, такие как додецилсульфат натрия и полисорбат; неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN^®, PLURONICS^® или полиэтиленгликоль (PEG = ПЭГ); углеводы, такие как глюкоза, сахароза, манноза, мальтоза, трегалоза и декстрины, включая циклодекстрины; полиолы, такие как манит и сорбит; хелатирующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA); и соль-образующие противоионы, такие как ионы натрия.

Составы с VTX-378 или с его солью могут содержать циклодекстрин, который увеличивает растворимость в воде агониста TLR. Циклодекстрины являются кристаллическими, негигроскопичными циклическими олигомерами α-D-глюкопиранозы. В результате отсутствия вращения вокруг связей, соединяющих глюкопиранозные звенья, циклодекстрины имеют не цилиндрическую форму, а тороидальную форму. Вследствие ограниченного вращения они имеют жесткую структуру с центральной полостью, чей размер варьируется в соответствии с числом глюкопиранозных звеньев в молекуле. Три наиболее распространенных циклодекстрина представляют собой α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин, которые состоят из шести, семи или восьми глюкопиранозных звеньев, соответственно. Благодаря расположению гидроксильных групп в молекуле циклодекстрина и благодаря форме этой молекулы, внутренняя поверхность полости является гидрофобной, тогда как внешняя поверхность является гидрофильной. Первичные гидроксильные группы размещаются на более узкой (внутренней) стороне тороидальной молекулы, тогда как вторичные гидроксильные группы размещаются на более широком (внешнем) крае. Такое расположение позволяет циклодекстринам размещать большое количество небольших гидрофобных молекул в гидрофобной полости путем образования комплекса включения.

Подходящие циклодекстрины для использования в составах изобретения известны в данной области. Например, TRAPPSOL^™ и другие циклодекстрины изготавливают в CTD, Inc. (High Springs, FL), и CAPTISOL^® (сульфобутилэфир β-циклодекстрин) присутствует в доступных для приобретения инъекционных препаратах, таких как ABILIFY IM^™, GEODON и VFEND IV. Предпочтительно, в составах настоящего изобретения используют CAPTISOL^®.

Хотя циклодекстрины являются предпочтительными солюбилизирующими веществами, могут быть использованы другие водосолюбилизирующие вещества. Примеры других так