Ниациновые миметики и способ их использования

Ниациновые миметики и способ их использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки Соединенных Штатов 61/358264, поданной 24 июня 2010 г., содержание которой включено в данное описание путем ссылки на нее.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гиперлипидемия и гиперхолестеринемия являются состояниями, которые характеризуются хорошо установившейся корреляцией с повышенным риском других состояний, таких как сердечные приступы, атеросклероз и другие ухудшенные нездоровые состояния. Имеются многочисленные агенты, доступные для снижения уровней холестерина и липидов, включая гемфибризол, пробукол и не так давно “статины” (например, ловастатин).

Ниацин (никотиновая кислота), водорастворимый В-комплекс витамина, используется орально для лечения гиперлипидемии. Было показано, что ниацин является эффективным при снижении общего холестерина в плазме (С), липопротеинов низкой плотности LDL-C и триглицеридов липопротеина очень низкой плотности (VLDL-триглицериды), все из которых связаны с рисками для здоровья. Одновременно, ниацин поднимает в сыворотке уровни липопротеинов высокой плотности (HDL-C), которые считаются “здоровым” липопротеином, у пациентов с гиперхолестеринемией типов II, III, IV и V.

Хотя механизм, с помощью которого ниацин изменяет липидограммы, не определен хорошо, было показано, что его механизмы действия включают ингибирование высвобождения свободной жирной кислоты из адипозной ткани (см. Carlson, L. A., Froberg, S.O. and Nye, E.R., Nicotinic acid in the rat. 11. Acute effects of nicotinic acid on plasma, liver, heart, and muscle lipids, Acta Med Scand 180: 571-579, 1966), и повышенную активность липопротеиновой липазы (см. Priego, J.G., Pina, M., Armijo, M., Sunkel, C. and Maroto, M.L., Action of etofibrate, clofibrate and nicotinic acid on the metabolism of lipids in normolipemic rats. Short term effects and method of action, Arch Farmacol Toxicol 5: 29-42, 1979). Более чем 30 миллионов американцев имеют повышенные уровни LDL-C в крови. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины) являются наиболее широко используемым классом лекарственных средств для лечения пациентов с повышенными уровнями LDL-C. Ниацин, однако, является единственным лекарственным средством, рекомендуемым American Heart Association для улучшения HDL при первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний в дополнение к снижению LDL-C. Ниациновая терапия является не только эффективной по стоимости в качестве монотерапии, но она является также благоприятной в качестве комбинационной терапии, потому что она дополняет действия других классов липид-понижащих лекарственных средств. Однако для изолированной гиперхолестеринемии ниацин является выбором второго или третьего порядка вследствие высокой сферы действия побочных эффектов, связанных с оральной ниациновой терапией. Тем не менее, он имеет терапевтическое преимущество в качестве монотерапии, когда желательным является снижение, как LDL-C, так и триглицеридов, такой как для пациентов с тяжелой комбинированной гиперлипидемией.

Ниацин может использоваться также в сочетании с другими понижающими холестерин агентами, такими как “статины”, для максимизации липид-понижающей активности. Одно исследование показало, что сочетание ниацин/ловастатин является высоко эффективным при снижении LDL-C, триглицеридов и липопротеина (а) (Lp(a)) при сохранении силы ниацина в поднятии HDL-C (Kashyap, M.L., Evans R., Simmons, P.D., Kohler, R.M. and McGoven, M. E., New combination niacin/statin formulation shows pronounced effects on major lipoproteins and well tolerated, J Am Coll Card Suppl, A 35: 326, 2000).

Ниацин широко используется для снижения уровней холестерина в сыворотке, потому что он считается эффективной по стоимости терапией. Ежедневные оральные дозы ниацина 2-3 г у людей снижают уровни общего-С и LDL-C в среднем на 20%-30%, снижают уровни триглицерида на 35%-55%, увеличивают HDL-C на 20%-35%, и снижают Lp(a). Ниацин также снижает общую смертность, также как и смертность от болезни коронарных артерий (см. The Coronary Drug Project Research Group, LAMA 231: 360-381, 1975; и Canner, P.L., Berge, K.G., Wenger, N. К., Stamler, J., Friedman L., Prineas, R.J. and Friedewald, W., Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin, J Am Coll Cardiol 8: 1245-1255, 1986) и он помогает замедлить или отменить прогрессирование атеросклероза (см. Blankenhorn, D.H., Nessim, S. A., Johnson, R. L., Samnarco, M. E., Azen, S.P. and Cashin-Hemphill, L., Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts, JAMA 257: 3233-3240, 1987; и Cashin-Hemphill L.; Mack, W. J., Pogoda, J.M., Samnarco, M.T., Azen, S.P. and Blankenhorn, D. H., Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up, JAMA 264: 3013-3017, 1990).

К сожалению, оральная ниациновая терапия имеет побочные эффекты, которые ограничивают ее полезность. Хотя ниацин является витамином, для снижения холестерина он должен использоваться в терапевтических дозах. При этих дозах, как немедленное высвобождение, так и длительное высвобождение ниацина может иметь некоторые побочные эффекты. Наиболее обычным побочным эффектом ниацина является прилив крови, ощущение тепла на коже, обычно связанное с краснотой и иногда зудом. Прилив крови не является опасным, но большинство пациентов находят его очень некомфортным, что серьезно ограничивает согласие пациента на ниациновую терапию. Вызываемый ниацином прилив крови может в значительной степени смягчаться предварительным лечением ингибиторами циклооксигеназы, полагая, что расширение сосудов вызывается за счет опосредуемого простагландином механизма (см. Carlson, L.А., Nicotinic acid and inhibition of fat mobilizing lipolysis. Present status, of effects on lipid metabolism, Adv Exp Med Biol 109: 225-238, 1978).

Проверка функции печени всегда контролируется у пациентов, принимающих ниацин, поскольку повышение уровней трансаминазы в сыворотке связано с лечением ниацином, а длительное высвобождение ниациновых препаратов связано с более серьезными проблемами печени (см. McKenney, J.M., Proctor, J.D., Harris, S., and Chinchili, V.M., A comparison of the efficacy and toxic effects of substained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients, JAMA 271: 672-777, 1994; и Stafford, R.S., Blumenthal, D. and Pasternak, R.C., Variations in cholesterol management practices of U.S. physicians, J Am Coll Cardiol 29: 139-146, 1997). Другие известные побочные эффекты оральной ниациновой терапии включают активирование пептических язв и ухудшение контроля диабета. Соответственно, безопасность и эффективность оральной ниациновой терапии подрывается потребностью тщательного клинического мониторинга и профилем побочных эффектов соединения.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Один из аспектов настоящего изобретения относится к 6-(морфолиноалкил)-замещенным пиридинам и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются активными против ряда болезней млекопитающих. В некоторых воплощениях указанные пиридины или их соли включают функциональную группу, которая является в значительной мере анионной при физиологическом рН.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый наполнитель. Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль; ниацин; и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль; статин, выбранный из группы, состоящей из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, мевастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина; и фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль; ниацин; статин, выбранный из группы, состоящей из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, мевастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина; и фармацевтически приемлемый наполнитель. Дополнительные терапевтические агенты, которые могут вводиться совместно с соединениями изобретения, обсуждаются ниже.

Ниацин или никотиновая кислота имеет установленную эффективность для лечения дислипидемии, но клиническое использование ниацина ограничено кожным приливом крови, как известно, связанным с побочным эффектом. Прилив крови, который оценивается преобладанием такого высокого показателя, как 25%-40%, указан как главная причина для прерывания ниациновой терапии. Ряд исследований установил, что умеренные дозы ингибиторов простагландина снижают ответную реакцию, выражающуюся в кожном приливе крови, из-за введения ниацина. Другие подходы к снижению прилива крови включают в их число регулярное согласованное дозирование, использование составов длительного или продолженного высвобождения, обучение пациентов, дозирование с пищей или в то время, когда ложатся спать, и избежание алкоголя, горячих напитков, острой пищи и горячих ванн или душа близко ко времени или после введения дозы лекарственного средства. В некоторых воплощениях соединения настоящего изобретения могут иметь пониженное число случаев возникновения прилива крови или тяжести прилива крови, когда они вводятся животному, особенно человеку.

Например, соединения настоящего изобретения не вызывают прилив крови у самцов модели мышей C57BL/6, по определению данными лазерной Допплеровской расходо- или стокометрии, при введении в дозах вплоть до 100 мг/кг, и даже более предпочтительно при введении в дозах до 200, 300 или даже 500 мг/кг.

В некоторых воплощениях соединения настоящего изобретения могут характеризоваться вызыванием меньшего прилива крови при введении перорально по сравнению с количеством, эквивалентным молярному количеству NIASPAN® (таблетки длительного высвобождения ниацина, Abbott Laboratories). В некоторых воплощениях соединения настоящего изобретения при введении перорально популяции обычных пациентов показывают снижение числа пациентов с проявлением приливов крови большим, чем или равным 5 по визуальной аналоговой шкале при оральном приеме по сравнению с эквивалентным молярным количеством NIASPAN®.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения болезней, расстройств или состояний, выбранных их группы, состоящей из гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гиподистрофии, дислипидемии, атеросклероза и болезни коронарных артерий, включающему стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболического синдрома, ожирения, болезни жировой дистрофии печени и диабета, включающему стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу поднятия уровней липопротеина высокой плотности (HDL) в сыворотке, включающему стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу снижения уровней липопротеина низкой плотности (LDL) или снижения уровней липопротеина (а) в сыворотке, включающему стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу увеличения общих концентраций адипонектина в сыворотке, включающему стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности, сердечнососудистого заболевания, гипертензии, коронарной сердечной болезни, стенокардии, пеллагры, синдрома Хартнупа, карциноидного синдрома, артериальной окклюзивной болезни, гипотироидизма, сужения кровеносных сосудов, остеоартрита, равматоидного артрита, болезни Альцгеймера, расстройств периферической и центральной нервной системы, гематологических болезней, рака, воспаления, респираторных болезней и желудочно-энтерологических болезней, включающему стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Дополнительные аспекты, воплощения и преимущества изобретения подробно обсуждаются ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1. Следы масс-спектроскопии жидкостной хроматографии (LC-MS) для ARI-001, полученного от Shanghai SpeedChem (Шанхай, Китай). Для определения чистоты использовали УФ абсорбцию при 215 нм. Область пика при 3,59 мин представляет 98,9% общей области пика следов.

Фигура 2. Относительная стабильность ARI-001 в условиях хранения, как определено в испытании. Вычисляли общую площадь, представляющую пик для ARI-001, а затем нормализовали к общей площади пиков, идентифицированной по следам LC-MS. Это выражалось как % общих пиков. Верхний график, порошковый состав препарата; (■) стандартные условия: 50°С, никакой отмеченной влажности. Нижний график, жидкая форма препарата; (◊) комнатная температура (кт); (■) 4°С; (▲) 20°С.

Фигура 3. Покрытые FPLC следы объединенной плазмы от хомяков, содержащихся или на нормальной еде (жирная линия), или на еде с высоким содержанием жира + высокое содержание сахара (HF/HS) (пунктирная линия).

Фигура 4. FPLC следы объединенной плазмы от хомяков, получающих наполнитель (жирная линия), 1200 мг/кг (mpk) ниацин (пунктирная линия), или 2240 мг/кг ARI-001 (менее жирная линия).

Фигура 5. Изменения липидного параметра как функция дозы ARI-001 (представлено в ммол/кг/d). ARI-001 (■ и соединяющая линия) демонстрирует зависимое от дозы действие на величины липида у HF/HS хомяков. Ниацин (◊) показал значение по отношению к изменениям общего холестерина (ТС), липопротеина высокой плотности (HDL), и только липопротеина низкой плотности (LDL).

Фигуры 6 и 7. Корреляция между параметрами липида и концентрацией ARI-001 в плазме. Каждый параметр липида достигал статистически значимых корреляций с концентрациями ARI-001, за исключением HDL, который был статистически значимым и положительным. Нарисована линия линейной корреляции (жирная линия), а также зона 95% достоверности корреляционной линии (менее жирные кривые). Для каждой серии данных даны коэффициенты корреляции Пирсона, с 95% интервалом достоверности в скобках. Р-величины являются результатами двухвыборочных непарных t-тестов.

Фигура 8 (Левый график). Корреляция между концентрациями в печени и плазме ARI-001 у HF/HS хомяков с дозами в течение 18 дней. Величины для каждой ткани трансформированы с помощью логарифма, и следовательно, оси являются безразмерными. (Правый график) Корреляция между концентрациями в адипозной ткани и плазме у тех же животных. Адипозные концентрации трансформированы с помощью функции “логарифм + 1”, что делает любые величины между -1 и 0 положительными величинами. Это делается для ясности и никоим образом не искажает распределение серии данных.

Фигуры 9-11. Корреляции между концентрациями в печени ARI-001 у HF/HS хомяков и величинами различных параметров липида; также, корреляции между концентрациями в адипозной ткани ARI-001 у HF/HS хомяков и величинами различных липидных параметров. Все величины представляют собой логарифм липидных величин против логарифма концентраций в ткани. Корреляции представлены между концентрацией в ткани и липидными величинами у тех же животных. Адипозные концентрации трансформированы с помощью функции “логарифм + 1”, что делает любые величины между -1 и 0 положительными величинами. Это делается для ясности и никоим образом не искажает распределение серии данных.

Фигуры 12А и В. Параметры испытания функции печени от хомяков, которым давали корм с высоким содержанием жира и дозировали орально наполнитель, ниацин или ARI-001 в течение 18 дней. Изменения в процентах даны относительно наполнителя. Р-величины сообщаются от двухвыборочных непарных t-тестов по сравнению с наполнителем. Фигура 12А, аспартатаминотрансфераза (AST). Фигура 12В, аланинаминотрансфераза (ALT).

Фигура 13. Величины глюкозы, измеренные в плазме от 18-дневного исследования HF/HS хомяков, которым давали ежедневно дозу наполнителя, ниацина или ARI-001. Изменения в процентах сообщаются по сравнению с величинами в группе с наполнителем. Р-величина определяется от двухвыборочного непарного t-теста.

Фигура 14. Концентрации ARI-001 в плазме у мышей, дозированных единственным введением ARI-001 или перорально (РО) или интраперитонеально (внутрибрюшинно) (IP).

Фигуры 15А-15D. Концентрации в плазме ARI-001 у мышей, дозированных множественным ежедневным введением ARI-001 в течение 30 последовательных дней. Использовали четыре различные дозы. Каждая мышь получала одну и ту же указанную дозу ARI-001 каждый день в течение 30 дней.

Фигуры 16А и 16В. Суммарные параметры С_макс и AUC для ARI-001 от 30-дневного исследования с множественным введением мышам дикого типа. Величины даны на графике в виде среднего со стандартной погрешностью. Не было никакого значительного изменения в любом параметре как функции от времени (○) 996 мг/кг/день; (□) 1493 мг/кг/день; (∆) 2240 мг/кг/день; (◊) 3360 мг/кг/день.

Фигура 17. Концентрации ARI-001 в плазме у хомяков Golden Syrian на корме с высоким содержанием жира/высоким содержанием сахара после единственного введения ARI-001 при 5,9 ммол/кг.

Фигура 18. Концентрации ARI-001 в плазме у голодавших обезьян после единственного введения ARI-001 или (♦) 96 мг/кг внутривенно (IV), или (○) 288 мг/кг (mpk) перорально (РО). Y-ось представляет логарифмическую шкалу для ясности. (Вставка): Те же данные, и y-осью в линейном масштабе.

Фигура 19. Концентрации ARI-001 в плазме после единственного введения 288 мг/кг перорально у (♦) кормленых обезьян или (○) голодавших обезьян. Величины являются средними со стандартной погрешностью.

Фигура 20. Концентрации ARI-001 в плазме после повторного ежедневного введения 288 мг/кг перорально у голодавших обезьян. Величины являются средними со стандартной погрешностью. (♦) Пробы показаны на 1 день. (○) Пробы показаны на 7 день.

Фигура 21. ARI-001 не пополняет бета-аррестином клеточную мембрану клеток, экспрессирующих ниациновый рецептор GPR109A. Лиганд относится к ниацину или ARI-001, как указано. RLU, относительно небольшие звенья, по данным измерения при хемилюминесцентном считывании в анализе на активность рецептора в сочетании с G-протеином.

Фигура 22. Ответная реакция дозы на понижение триглицерида с одиночными пероральными дозами ARI-001 у пациентов людей. Процентным изменением является среднее изменение в процентах триглицеридов через 4 часа после введения дозы.

Фигура 23. Концентрация ARI-001 в сыворотке на протяжении времени после одиночного перорального введения указанных количеств ARI-001 людям.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Один аспект изобретения относится к ниациновым аналогам для использования при повышении уровней сывороточного HDL у млекопитающих. В некоторых воплощениях соединения изобретения имеют способность повышения HDL равную или большую, чем ниацин, имея при этом меньшую или никакой склонности вызывать приливы крови, нежелательное побочное действие самого ниацина, когда он используется в дозах, достаточных для поднятия уровней сывороточного HDL. Некоторые не вызывающие приливов крови аналоги ниацина описаны в публикации патентной заявки США № 2009/0312355, которая целиком включена в описание путем ссылки на нее. В некоторых воплощениях ключевые структурные формулы соединений, описанных здесь, явно включают наличие гетероциклилалкильной или гетероаралкильной группы пара к карбоксильной группе в ниацине.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для удобства здесь собраны некоторые термины, применяемые в описании, примерах и прилагаемых пунктах формулы изобретения. Все определения, данные и используемые здесь, заменяют словарные определения, определения в документах, включенных путем ссылки на них, и/или обычные значения определяемых терминов.

Неопределенные артикли “a” и “an” используются здесь, чтобы сослаться на один или более чем один (т.е. на, по меньшей мере, один) грамматический объект. Например, английское слово “элемент” (с неопределенным артиклем) означает один элемент или более чем один элемент.

Фраза “и/или”, используемая здесь в описании и в формуле изобретения, должна пониматься как означающая “один из двух или оба” из элементов, в сочетании, т.е. элементов, которые присутствуют в сочетании в некоторых случаях и характерно присутствуют в других случаях. Таким же образом следует толковать множественные элементы, перечисляемые с помощью “и/или”, т.е. таким образом “один или более из элементов” в сочетании. Могут необязательно присутствовать другие элементы, отличные от указанных конкретно с использованием слов “и/или”, относятся ли они или не относятся к элементам, указанным конкретно. Таким образом, как не ограничивающий пример, ссылка на “А и/или В”, используемая в сочетании с не ограничивающим словом, таким как “включающий”, может относиться в одном воплощении только к А (необязательно включая иные элементы, чем В); в еще одном воплощении только к В (необязательно включая иные элементы, чем А); в еще одном воплощении к обоим А и В (необязательно включая другие элементы); и прочее.

Используемое здесь в описании и в формуле изобретения слово “или” следует понимать как имеющее то же значение как в случае “и/или”, определенном выше. Например, когда в перечне указываются раздельные слова или пункты, “или” или “и/или” следует понимать как указывающие включительно, т.е. включение, по меньшей мере, одного, но также включая более чем один, из ряда или перечня элементов, и, необязательно, дополнительных не перечисленных элементов. Только термины, ясно указанные в противоположном смысле, такие как “только один из” или “точно один из”, или, используемые в формуле изобретения, “состоящий из”, будут относиться к включению точно одного элемента из ряда или перечня элементов. В общем, термин “или”, используемый здесь, следует понимать только как включающий исключительные альтернативы (т.е. “один или другой, но не оба”), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как “один из двух”, “один из”, “только один из”, или “точно один из”. “Состоящий по существу из”, используемый в формуле изобретения, следует понимать в его обычном значении, используемом в области патентного закона.

Используемую здесь в описании и формуле изобретения фразу “по меньшей мере, один” в ссылке на список одного или более элементов, следует понимать как обозначающую, по меньшей мере, один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в перечне элементов, но необязательно включая, по меньшей мере, один из каждого и любого элемента, перечисленного конкретно в списке элементов, и не исключая любые сочетания элементов в перечне элементов. Данное определение также допускает, что могут необязательно присутствовать элементы иные, чем элементы, конкретно указанные в списке элементов, к которым относится фраза “по меньшей мере, один”, относится ли он или не относится к тем конкретно указанным элементам. Таким образом, как не ограничивающий пример “по меньшей мере, один из А и В” (или, эквивалентно, “по меньшей мере, один из А или В”, или эквивалентно “по меньшей мере, один из”) может относиться в одном воплощении к, по меньшей мере одному, необязательно включающему более чем один, А, без никакого присутствующего В (и необязательно включающему иные элементы, чем В); в другом воплощении к, по меньшей мере, одному, необязательно включающему более одного, В, без никакого присутствующего А (и необязательно включающему иные элементы, чем А); в еще одном воплощении к, по меньшей мере, одному, необязательно включающему более, чем один, А, и, по меньшей мере, один, необязательно включающему более, чем один, В (и необязательно включающему другие элементы); и прочее.

Следует понимать также, что если не указывается ясно противоположное, в любых способах, заявленных здесь, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа необязательно ограничивается порядком, в котором стадии или действия способа перечисляются.

В пунктах формулы изобретения, также как и в приведенном выше описании, все промежуточные фразы, такие как “включающий” (англ. “comprising” и “including”), “несущий”, “имеющий”, “содержащий”, “вовлекающий или затрагивающий”, “владеющий”, “составленный из”, и аналогичные, следует понимать не в ограничительном смысле, т.е. как означающее включение, но не как ограничение указанным. Только промежуточные фразы “состоящий из” и “состоящий по существу из” должны быть закрытыми или полузакрытыми промежуточными фразами, соответственно, как излагается в Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03 Патентного ведомства Соединенных Штатов.

Термины “совместное введение” и “совместное назначение” относятся и к одновременному введению (введение двух или более терапевтических агентов в одно и тоже время), и к введению в различное время (введение двух или более терапевтических агентов во время, отличное от времени введения дополнительно терапевтического агента или агентов), пока терапевтические агенты в одно и то же время присутствуют до некоторой степени в организме пациента.

Термин “сольват” относится к фармацевтически приемлемой форме указанного соединения, с одной или более молекулами растворителя, которая сохраняет биологическую эффективность такого соединения. Примеры сольватов включают соединения изобретения в сочетании с такими растворителями, как, например, вода (образуя гидрат), изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусная кислота, этаноламин или ацетон. В них включены также составы сольватных смесей, такие как соединение изобретения в сочетании с двумя или более растворителями.

Имеется в виду, что определение каждого выражения, например, алкил, m, n и аналогичных, когда оно имеет место более чем один раз, в любой структуре, является независимым от определения где-либо еще в той же структуре.

Очевидно понятно, что “замещение” или “замещенный чем-то” включает подразумеваемое условие, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит в результате к стабильному соединению, например, соединению, которое самопроизвольно не подвергается преобразованию, такому как перегруппировка, циклизация, элиминирование или другая реакция.

Предполагается, что термин “замещенный” включает также все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, заместители, описанные здесь ниже. Допустимые заместители могут быть одним или более и одними и теми же или различными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные здесь, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов.

Термин “низший” применительно к любой из групп, перечисленных ниже, указывает, что группа содержит менее чем семь атомов углерода (т.е. шесть углеродов или менее). Например, “низший алкил” относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углеродов, а “низший алкенил” относится к алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода.

Термин “ненасыщенный”, используемый здесь, относится к соединениям и/или группам, которые имеют, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-углеродную тройную связь.

Термин “алифатический”, используемый здесь, относится к соединениям и/или группам, которые являются линейными или разветвленными, но не циклическими (называемыми также “ациклическими” или группами “с открытой цепью”).

Термин “циклический”, используемый здесь, относится к соединениям и/или группам, которые имеют одно кольцо, два или более колец (например, спиро, конденсированных, мостиковых). “Моноциклический” относится к соединениям и/или группам с одним кольцом; а “бициклический” относится к соединениям и/или группам с двумя кольцами.

Термин “ароматический” относится к плоской или полициклической структуре, характеризуемой циклически сопряженным молекулярным фрагментом, содержащим 4n+2 электрона, где n представляет собой абсолютную величину целого числа. Ароматические молекулы, содержащие конденсированные или соединенные кольца, называются также бициклическими ароматическими кольцами. Например, бициклические ароматические кольца, содержащие гетероатомы в углеводородной кольцевой структуре, называют также бициклическими гетероарильными кольцами.

Термин “углеводород”, используемый здесь, относится к органическому соединению, состоящему целиком из водорода и углерода.

Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируются или определяются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67^th Ed., 1986-87, внутренняя крышка переплета.

Термин “гетероатом”, используемый здесь, является признанным в данной области и относится к атому любого элемента, отличному от углерода или водорода. Иллюстративные гетероатомы включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

Термин “алкил” обозначает алифатические или циклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 20, от 1 до 15, или от 1 до 10 атомов углерода. Представительные примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-метилциклопентил, 1-(1-этилциклопропил)этил и 1-циклогексилэтил.

Термин “циклоалкил” представляет подгруппу алкила, который относится к циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 15, 3-10 или 3-7 атомов углерода. Представительные примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил и циклобутил.

Термин “алкенил”, используемый здесь, обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образуемую удалением двух водородов. Представительные примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин “алкинил”, используемый здесь, обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Представительные примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин “алкилен” является признанным в данной области и, как он используется здесь, относится к дирадикалу, получаемому удалением двух атомов водорода алкильной группы, определенной выше.

Термин “карбоциклил”, как здесь используется, обозначает моноциклический или полициклический (например, бициклический, трициклический и др.) углеводородный радикал, содержащий от 3 до 12 атомов углерода, т.е. полностью насыщенный, или имеет одну или более ненасыщенных связей, и во избежание сомнения, степень ненасыщения не является результатом в ароматической кольцевой системе (например, фениле). Примеры карбоциклильных групп включают 1-циклопропил, 1-циклобутил, 2-циклопентил, 1-циклопентенил, 3-циклогексил, 1-циклогексенил и 2-циклопентенилметил.

Термин “гетероциклил”, используемый здесь, относится к радикалу неароматической кольцевой системы, включающей, но не ограниченной ими, моноциклические, бициклические и трициклические кольца, которые могут быть полностью насыщенными или которые могут содержать одно или более звеньев ненасыщения, во избежание сомнения, степень ненасыщения не является результатом в ароматической кольцевой системе, и иметь 3-12 атомов, включающих, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота, кислорода или серы. Для целей иллюстрации примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения, следующее является примерами гетероциклических колец: азиридинил, азиринил, оксиранил, тииранил, тииренил, диоксиранил, диазиринил, азетил, оксетанил, оксетил, тиетанил, тиэтил, диазетидинил, диоксетанил, диоксетенил, дитиэтанил, дитиэтил, фурил, диоксаланил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, триазинил, изотиазолил, изоксазолил, тиофенил, пиразолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридопиразинил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензтиадиазолил, индолил, бензтриазолил, нафтиридинил, азепины, азетидинил, морфолинил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, хиниклудинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил. Гетероциклильные группы изобретения замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, фторалкила, гидрокси, алкокси, алкиенилокси, алкинилокси, карбоциклилокси, гетероциклилокси, галогеналкокси, фторалкилокси, сульфгидрила, алкилтио, галогеналкилтио, фторалкилтио, алкиенилтио, алкинилтио, сульфоновой кислоты, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, фторалкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, алкоксисульфонила, галогеналкоксисульфонила, фторалкоксисульфонила, алкенилоксисульфонила, алкинилоксисульфонила, аминосульфонила, сульфиновой кислоты, алкилсульфинила, галогеналкилсульфинила, фторалкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинилсульфинила, алкоксисульфинила, галогеналкоксисульфинила, фторалкоксисульфинила, алкенилоксисульфинила, алкинилоксисульфинила, аминосульфинила, формила, алкилкарбонила, галогеналкилкарбонила, фторалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, карбоксила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила, фторалкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогеналкилкарбонилокси, фторалкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси, фторалкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, алкинилсульфонилокси, галогеналкоксисульфонилокси, фторалкоксисульфонилокси, алкенилоксисульфонилокси, алкинилоксисульфонилокси, алкилсульфинилокси, галодиалкилсульфинилокси, фторалкилсульфинилокси, алкенилсульфинилокси, алкинилсульфинилокси, алкоксисульфинилокси, галогеналкоксисульфинилокси, фторалкоксисульфинилокси, алкенилоксисульфинилокси, алкинилоксисульфинилокси, аминосульфинилокси, амино, амидо, аминосульфонила, аминосульфинила, циано, нитро, азидо, фосфинила, фосфорила, силила, силилокси, и любых из названных заместителей, связанных с гетероциклильной группой через алкиленовый фрагмент (например, метиленовый).

Термин “арил”, используемый здесь, обозначает фенильную, нафтильную, фенантренильную или антраценильную группу. Арильные группы настоящего изобретения могут быть необязательно замещенными 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, фторалкила, гидрокси, алкокси, алкиенилокси, алкинилокси, карбоциклилокси, гетероциклилокси, галогеналкокси, фторалкилокси, сульфгидрила, алкилтио, галогеналкилтио, фторалкилтио, алкиенилтио, алкинилтио, сульфоновой кислоты, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, фторалкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, алкоксисульфонила, галогеналкоксисульфонила, фторалкоксисульфонила, алкенилоксисульфонила, алкинилоксисульфонила, аминосульфонила, сульфиновой кислоты, алкилсульфинила, галогеналкилсульфинила, фторалкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинилсульфинила, алкоксисульфинила, галогеналкоксисульфинила, фторалкоксисульфинила, алкенилоксисульфинила, алкинилокс