Жирнокислотные фумаратные производные и их использование

Жирнокислотные фумаратные производные и их использование

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ЗАЯВЛЕНИЕ ПРИОРИТЕТА

[0001] Данная заявка объявляет приоритет предварительной заявки США под номером 61/293396 от 8 января 2010 года и предварительной заявки США под номером 61/294578 от 13 января 2010 года, которые включены в данную заявку путем ссылки во всей полноте и для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Данное изобретение касается жирнокислотных фумаратных производных; композиций, включающих эффективное количество жирнокислотного фумаратного производного; и способов лечения или предупреждения рака, и метаболических, аутоиммунных или нейродегенеративных расстройств, включающих использование эффективного количества жирнокислотного фумаратного производного. Все патенты, патентные заявки и публикации, процитированные здесь, включены путем ссылки во всей их полноте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Жирная рыба холодных вод, такая как лосось, форель, сельдь и тунец, является источником диетических морских омега-3 жирных кислот, где ключевыми омега-3 жирными кислотами морского происхождения являютя эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты. Как было показано, омега-3 жирные кислоты повышают чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе у нормогликемических людей и тучных индивидуумов. Омега-3 жирные кислоты, как также было показано, улучшают резистентность к инсулину у тучных и нетучных пациентов с воспалительным фенотипом. Было показано, что липидный, глюкозный и инсулиновый метаболизм улучшаются у субъектов с гипертензией, имеющих избыточный вес, посредством лечения омега-3 жирными кислотами. Как также было показано, омега-3 жирные кислоты (ЭПК/ДГК) снижают уровень триглицеридов и риск внезапной смерти, обусловленной сердечной аритмией, в дополнение к снижению смертности у пациентов с риском сердечно-сосудистого приступа. Омега-3 жирные кислоты применяются также как часть терапии, связанной с диетическими добавками, используемой для лечения дислипидемии, и как обладающие противовоспалительными свойствами. Более значительное поглощение омега-3 жирных кислот снижает уровни циркулирующих TNF-a и IL-6, двух из цитокинов, которые заметно возрастают при воспалительных процессах (Chapkin et al, Prostaglandins, Leukot Essent Fatty Acids 2009, 81, p.187-191; Duda et al, Cardiovasc Res 2009, 84, p.33-41). Кроме того, как было показано, более значительное поглощение омега-3 жирных кислот повышает уровни хорошо описанного противовоспалительного цитокина IL-10 (Bradley et al, Obesity (Silver Spring) 2008, 16, p.938-944). Недавнее исследование (Wang et al, Molecular Pharmaceutics 2010,7, p.2185-2193) продемонстрировало, что ДГК может также индуцировать Nrf2 и Nrf2-таргетную генную гем-оксигеназу 1 (НО-1), и этот путь может играть существеную роль в подавлении LPS-опосредованного воспаления.

[0004] ДГК и ЭПК характеризуются как длинноцепочечные жирные кислоты (алифатический участок длиной 12-22 углеродных атомов). Среднецепочечные жирные кислоты характеризуются как имеющие алифатический участок длиной 6-12 углеродных атомов. Липоевая кислота является среднецепочечной жирной кислотой, которая находится природным образом в организме. Она играет многие важные роли, такие как поглотитель свободных радикалов, хелатор для тяжелых металлов и медиатор сигнальной трансдукции в различных воспалительных и метаболических путях, включая NF-кВ путь (Shay, K. P. et al. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1149-1160). Липоевая кислота, как было найдено, полезна в лечении ряда хронических заболеваний, которые ассоциируются с оксидантным стрессом (обзор смотри в работе Smith, A. R. et al Curr. Med. Chem. 2004, 11, p.1135-46). В настоящее время липоевая кислота оценивается в клинических испытаниях для лечения диабета (Morcos, М. et al Diabetes Res. Clin. Pract. 2001, 52, p.175-183) и диабетической невропатии (Mijnhout, G. S. et al Neth. J. Med. 2010, 110, p.158-162). Липоевая кислота, как также было установлено, потенциально полезна в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Ghibu, S. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009, 54, p.391-8), болезни Альцгеймера (Maczurek, A. et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, p.1463-70) и рассеянного склероза (Yadav, V. Multiple Sclerosis 2005, 11, p.159-65; Salinthone, S. et al, Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2008, 8, p.132-42).

[0005] Фумаровая кислота и ее эфирные производные, как моноалкил гидро фумараты так и диалкил фумараты, используются как терапевтические агенты для лечения псориаза, аутоиммунного и Th1-опосредованного кожного заболевания (Altmeyer et al, J. of the American Academy of Dermatology 1994, 30, p.977-981). В клинических исследованиях с участием пациентов с псориазом, которым назначали фумараты, наблюдалось снижение периферических CD4+и CD8+-T лимфоцитов. Эти агенты, как сообщалось, ингибируют LPS-индуцированную NF-кВ активацию в дендритных клетках и эндотелиальных клетках in vitro (Loewe et al., J. Immunol. 2004, 168, 4781-4787; Litjens et al., Eur. J. Immunol. 2004, 34, 565-575). Диалкил и моноалкил фумараты также продемонстрировали оральную эффективность в хронической экспериментальной аутоиммунной энцефаломиелитной (ЕАЕ) модели рассеянного склероза (MS) у мышей. В этой конкретной модели, C57BL/6 мышей подвергали контрольному заражению иммунопептидом MOG 35-55 с целью индуцирования инвалидизации, эквивалентной той, что обнаруживали пациенты с рассеянным склерозом. Пероральное лечение диалкил или моноалкил фумаратом давало существенное улучшение показателя инвалидизации. Содержание противовоспалительного цитокина IL-10 в крови было особенно повышено у животных, которые подвергались лечению диалкил или моноалкил фумаратом. Кроме того, гистологический анализ спинного мозга животных, подвергавшихся лечению диалкил или моноалкил фумаратом, показал значительное снижение макрофагового воспаления (Schilling et al., Clinical and Experimental Immunology 2006, 145, 101-107). Диалкил и моноалкил фумаратные эфиры использовались также в ряде исследований, о которых сообщалось, с участием пациентов, обнаруживающих рецидивирующую-ремиттирующую форму рассеянного склероза. Пациенты, которые подвергались ежесуточному лечению 720 мг фумаратных эфиров в течение 70 недель, обнаруживали значительное снижение числа воспалительных мозговых очагов, как отмечалось по снижению новых усиленных гадолинием (Gd+) поражений в различных магнитно-резонансных томографических исследованиях в курсе данного лечения (Schimrigk et al., Eur. J. Neurology 2006, 13, 604-610). Позже было показано, что фумараты активируют Nrf2, фактор транскрипции, который ответствен за индукцию ряда важных антиоксидантов и детоксификационных энзимов, которые защищают клетки млекопитающих от реакционных кислород/азотных частиц и электрофилов (Lukashev, М. Е. "Nrf2 screening assays and related methods and compositions" WO 08097596 A2; Wilms et al., Journal of Neuroinflammation 2010, 7:30).

[0006] Хронический оксидантный стресс и воспаление теперь связывают с развитием и прогрессированием ряда инвалидизирующих заболеваний, кроме рассеянного склероза. Некоторые из этих болезней включают почечную недостаточнось, сердечную недостаточность, атеросклероз, остеопороз, рак, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Активация Nrf2 пути с целью устранения этого хронического оксидантного стресса и воспаления, как представляется, является особенно многообещающим новым терапевтическим подходом (обзор смотри в работе Gozzelino, R. et al Аппи. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, p.323-54). Например, маломолекулярные активаторы Nrf2, как теперь было показано, эффективны в модели индуцированной цисплатином нефротоксичности у мышей (Aleksunes et al, J. Pharmacology & Experimental Therapeutics 2010, 335, p.2-12), модели болезни Альцгеймера у трансгеной Tgl9959 мыши (Dumont et al, J. Neurochem. 2009, 109, p.502-12), модели ХОЗЛ у мышей (Sussan, Т. E. et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, p.250-5), и модели опухоли молочной железы у мыши 4Т1 (Ling, X. et al Cancer Res. 2007, 67, p.4210-8).

[0007] Возможность представлять эффекты жирных кислот и фумаратов синергическим образом может дать преимущества в лечении различных видов рака, метаболических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Данное изобретение основывается, отчасти, на открытии жирнокислотных фумаратных производных и их продемонстрированных эффектов в достижении улучшенного лечения, которое не может быть достигнуто путем использования фумаратов или жирных кислот отдельно или в комбинации. Эти новые соединения полезны в лечении или предупреждении метаболических заболеваний, включая атеросклероз, дислипидемию, коронарную сердечную недостаточность, гиперхолестеремию, диабет типа 2, повышенный уровень холестерина, метаболический синдром, диабетическую нефропатию, IgA нефропатию, хроническое заболевание почек (ХЗП) и сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, они полезны в лечении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника (включая колит и болезнь Крона), респираторные заболевания, такие как астма, муковисцидоз, ХОЗЛ и нейродегенеративные заболевания, такие как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и мышечная дистрофия. Описанные здесь соединения также полезны в лечении различных видов рака, такого как карцинома, саркома, лимфома, лейкоз, меланома, мезотелиома, множественная миелома, семинома, и рак мочевого пузыря, крови, кости, мозга, молочной железы, центральной нервной системы, ободочной кишки, эндометрия, пищевода, мочеполового тракта, головы, гортани, печени, легких, шеи, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, яичек, селезенки, тонкой кишки, толстой кишки или желудка.

[0009] Соответственно, в одном аспекте, описан молекулярный конъюгат, который включает фумарат и жирную кислоту, где данная жирная кислота выбирается из группы, состоящей из омега-3 жирных кислот, жирных кислот, которые преобразуются in vivo до омега-3 жирных кислот, и липоевой кислоты, и данный конъюгат способен гидролизоваться с получением свободного фумарата и свободной жирной кислоты. В некоторых вариантах, данная жирная кислота выбирается из группы, состоящей из все-цис-7,10,13-гексадекатриеновой кислоты, а-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозатриеновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), докозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты (ДГК), тетракозапентаеновой кислоты, тетракозагексаеновой кислоты и липоевой кислоты. В других вариантах, данная жирная кислота выбирается из эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты и липоевой кислоты. В некоторых вариантах гидролиз является ферментативным.

[0010] В другом аспекте, описаны соединения Формулы I и Формулы II:

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, промедикаменты, энантиомеры и стереоизомеры;

где

каждая W₁, W₂, W₁ ^', и W₂ ^' является, независимо, нулевой, О, S, NH, или NR, или W₁ и W₂, или W₁ ^' и W₂ ^' могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенной имидазолидиновой или пиперазиновой группы;

каждая а, b, с, d, а', b', с', и d' является, независимо, -Н, -D, -СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)OR, -O-Z, или бензилом, или две из а, b, с, и d или любые две из а', b', с', и d' могут быть взяты вместе с одним углеродом, с которым они связаны, с образованием циклоалкила или гетероцикла;

каждая n, о, р, q, n', о', р', и q' равняется, независимо, 0, 1, или 2;

каждая L и L' является, независимо, нулевой, -О-, -С(О)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S-S-, -(C₁-С₆алкил)-, -(С₃-С₆циклоалкил)-, гетероциклом, гетероарилом,

, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

, , , , , ,

, , , , , ,

, , , , ,

, , , , или ;

где представление L и L' не ограничено направлением слева направо, как это изображено, скорее, либо левая сторона, либо правая сторона L и L' может быть связана с W₁ или W₁ ^' стороной соединения Формулы I или Формулы И, соответственно;

каждая R₆ представляет собой, независимо, -Н, -D, -С₁-С₄алкил, -галоген, циано, оксо, тиооксо, -ОН, -C(O)C₁-C₄ алкил, -О-арил, -О-бензил, -ОС(O)С₁-С₄алкил, -С₁-С₃алкен, -С₁-С₃алкин, -С(O)С₁-С₄ алкил, -NH₂, -NH(C₁-C₃алкил), -N(C₁-C₃алкил)₂, -NH(C(O)C₁-C₃алкил), -N(C(O)C₁-C₃алкил)₂, -SH, -S(C₁-C₃алкил), -S(O)C₁-C₃алкил, -S(O)₂C₁-C₃алкил;

каждая g равняется, независимо, 2, 3, или 4;

каждая h равняется, независимо, 1, 2, 3, или 4;

каждая m и m' равняется, независимо, 0, 1, 2, или 3; если m или m' больше 1, тогда L или L' могут быть одинаковыми или разными;

каждая m1 равняется, независимо, 0, 1, 2, или 3;

k равняется 0, 1, 2, или 3;

z равняется 1, 2, или 3;

каждая R₄ представляет собой, независимо, Н или необязательно замещенный С₁-С₆алкил, где метиленовая единица данного С₁-С₆алкила может быть необязательно замещена либо О, либо NR, и в NR₄R₄, обе R₄, если они взяты вместе с азотом, к которому присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин или пиррол;

каждая Z и Z' является, независимо, Н,

; или

;

при условии, что

в данном соединении имеется, по меньшей мере, одна

, , или

каждая t равняется, независимо, 0 или 1;

каждая r равняется, независимо, 2, 3, или 7;

каждая s равняется, независимо, 3, 5, или 6;

каждая v равняется, независимо, 1, 2, или 6;

каждая R₁ и R₂ представляет собой, независимо, -Н, -D, -С₁-С₄алкил, -галолген, -ОН, -С(O)С₁-С₄алкил, -О-арил, -О-бензил, -OC(O)C₁-C₄алкил, -С₁-С₃алкен, -С₁-С₃алкин, -С(O)С₁-С₄алкил, -NH₂, -NH(C₁-C₃алкил), -N(C₁-C₃алкил)₂, -NH(C(O)C₁-C₃алкил), -N(C(O)C₁-C₃алкил)₂, -SH, -S(C₁-C₃алкил), -S(O)C₁-C₃алкил, -S(O)₂C₁-C₃алкил;

каждая R₃ является, независимо, Н, -C₁-С₆алкилом или -С(СН₂ОН)₂;

каждая R₅ представляет собой, независимо, е, Н или прямой или разветвленный С₁ -С₁₀алкил, который может быть необязательно замещен ОН, NH₂, CO₂R, CONH₂, фенилом, С₆Н₄ОН, имидазолом или аргинином;

каждая е представляет собой, независимо, Н или любую из боковых цепей природных аминокислот;

каждая R представляет собой, независимо, -Н или прямой или разветвленный С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном;

при условии, что

если каждая из m, n, о, р, и q, равна 0, каждая W₁ и W₂ является нулевой, и Z является

, или

тогда t должна равняться 0;

если каждая из m', n', о', р', и q', равняется 0, каждая WT и W2' является нулевой, и Z' является

, или ,

тогда t должна быть равна 0; и

если каждая из m, n, о, р, и q равняется 0, и каждая W₁ и W₂ является нулевой, или если каждая из m', n', о', р', и q', равняется 0, каждая W₁ ^' и W₂ ^' является нулевой, тогда Z или Z' не должны быть

[0011] В другом аспекте, описаны соединения Формулы IA:

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты сольваты, промедикаменты, энантиомеры и стереоизомеры;

где

каждая W₁ и W₂ является, независимо, нулевой, О, S, NH, или NR, или W₁ и W₂ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенной имидазолидиновой или пиперазиновой группы;

каждая а, b, с, и d является, независимо, -Н, -D, -СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)OR, или бензилом, или две из а, b, с, и d могут быть взяты вместе с одним углеродным атомом, с которым они связаны, с образованием циклоалкила или гетероцикла;

каждая n, о, р, и q равняется, независимо, 0, 1, или 2;

каждая L является, независимо, нулевой, -О-, -C(O)-,-S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S-S-, -(С₁-С₆алкил)-, -(С₃-циклоалкил)-, гетероциклом, гетероарилом,

, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

, , , , , ,

, , , , , ,

, , , , ,

, , , , или ;

где представление L не ограничено направлением слева направо, как это изображено, скорее, либо левая сторона, либо правая сторона L может быть связана с W₁ стороной соединения Формулы IA;

каждая R₆ представляет собой, независимо, -Н, -D, -С₁-С₄алкил, -галоген, циано, оксо, тиооксо, -ОН, -C(O)C₁-C₄алкил, -О-арил, -О-бензил, -OC(O)C₁-C₄алкил, -С₁-С₃алкен, -С₁-С₃алкин, -С(O)С₁-С₄алкил, -NH₂, -NH(C₁-C₃алкил), -N(C₁-C₃алкил)₂, -NH(C(O)C₁-C₃алкил), -N(C(O)C₁-C₃алкил)₂, -SH, -S(C₁-C₃алкил), -S(O)C₁-C₃алкил, -S(O)₂C₁-C₃алкил;

каждая g равняется, независимо, 2, 3, или 4;

каждая h равняется, независимо, 1, 2, 3, или 4;

каждая m равняется, независимо, 0, 1,2, или 3; если m больше 1, тогда L могут быть одинаковыми или разными;

каждая m1 равняется, независимо, 0, 1, 2, или 3;

k равняется 0, 1, 2, или 3;

z равняется 1, 2, или 3;

каждая R₄ представляет собой, независимо, Н или необязательно замещенный С₁-С₆алкил, где метиленовая единица данного C₁-C₆алкила может быть необязательно замещена либо О, либо NR, и в NR₄R₄, обе R₄, если они взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин или пиррол;

каждая R₃ является, независимо, Н, -C₁-С₆алкилом или -С(СН₂OН)₂;

каждая R₅ представляет собой, независимо, е, Н или прямой или разветвленный C₁-С₁₀алкил, который может быть необязательно замещен ОН, NH₂, CO₂R, CONH₂, фенилом, С₆Н₄ОН, имидазолом или аргинином;

каждая е представляет собой, независимо, Н или любую из боковых цепей природных аминокислот;

каждая R представляет собой, независимо, -Н, или прямой или разветвленный С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ОН, или галогеном.

[0012] В другом аспекте, описаны соединения Формулы IB:

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, промедикаменты, энантиомеры и стереоизомеры;

где

каждая W₁ и W₂ является, независимо, нулевой, О, S, NH, или NR, или W₁ и W₂ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенной имидазолидиновой или пиперазиновой группы;

каждая a, b, с, и d является, независимо, -Н, -D, -СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)OR, или бензилом, или две из а, b, с, и d могут быть взяты вместе с одним углеродным атомом, с которым они связаны, с образованием циклоалкила или гетероцикла;

каждая n, о, р, и q равняется, независимо, 0, 1, или 2;

каждая L является, независимо, нулевой, -О-, -C(O)-,-S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S-S-, -(C₁-С₆алкил)-, -(С₃-С₆циклоалкил)-, гетероциклом, гетероарилом,

, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

, , , , , ,

, , , , , ,

, , , , ,

, , , , или ;

где представление L не ограничено направлением слева направо, как это изображено, скорее, либо левая сторона, либо правая сторона L может быть связана с W₁ стороной соединения Формулы IB;

каждая R₆ представляет собой, независимо, -Н, -D, -С₁-С₄алкил, -галоген, циано, оксо, тиооксо, -ОН, -C(O)C₁-C₄алкил, -О-арил, -О-бензил, -ОС(O)С₁-С₄алкил, -С-С₃алкен, -С₁-С₃алкин, -С(O)С₁-С₄алкил, -NH₂, -NH(C₁-C₃алкил), -N(C₁-C₃алкил)₂, -NH(C(O)C₁-C₃алкил), -N(C(O)C₁-C₃алкил)₂, -SH, -S(C₁-C₃алкил), -S(O)C₁-C₃алкил, -S(O)₂C₁-C₃алкил;

каждая g равняется, независимо, 2, 3, или 4;

каждая h равняется, независимо, 1, 2, 3, или 4;

каждая m равняется, независимо, 0, 1, 2, или 3; если m больше 1, тогда L могут быть одинаковыми или разными;

каждая m1 равняется, независимо, 0, 1, 2 или 3;

k равняется 0, 1, 2, или 3;

z равняется 1, 2, или 3;

каждая R₄ представляет собой, независимо, Н или необязательно замещенный С₁-С₆алкил, где метиленовая единица данного C₁-C₆алкила может быть необязательно замещена либо О, либо NR, и в NR₄R₄, обе R₄, если они взяты вместе с азотом, к которому присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин или пиррол;

каждая R₃ является, независимо, Н, -C₁-С₆алкилом или -С(СН₂ОН)₂;

каждая R₅ представляет собой, независимо, е, Н или прямой или разветвленный С₁-С₁₀алкил, который может быть необязательно замещен ОН, NH₂, CO₂R, CONH₂, фенилом, С₆Н₄ОН, имидазолом или аргинином;

каждая е представляет собой, независимо, Н или любую из боковых цепей природных аминокислот;

каждая R является, независимо, -Н, или прямым или разветвленным С1-С4 алкилом, необязательно замещенным ОН, или галогеном.

[0013] В другом аспекте, описаны соединения Формулы IС:

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, промедикаменты, энантиомеры и стереоизомеры;

где

каждая W₁ и W₂ является, независимо, нулевой, О, S, NH, или NR, или W₁ и W₂ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенной имидазолидиновой или пиперазиновой группы;

каждая а, b, с, и d является, независимо, -Н, -D, -СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)OR, или бензилом, или две из а, b, с, и d могут быть взяты вместе с одним углеродным атомом, с которым они связаны, с образованием циклоалкила или гетероцикла;

каждая n, о, р, и q равняется, независимо, 0, 1, или 2;

каждая L является, независимо, нулевой, -О-, -C(O)-,-S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S-S-, -(С₁-С₆алкил)-, -(С₃-С₆циклоалкил)-, гетероциклом, гетероарилом,

, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

, , , , , ,

, , , , ,

, , , , ,

, , , , или ;

где представление L не ограничено направлением слева направо, как это изображено, скорее, либо левая сторона, либо правая сторона L может быть связана с W₁ стороной соединения Формулы IС;

каждая R₆ представляет собой, независимо, -Н, -D, -С₁-С₄алкил, -галоген, циано, оксо, тиооксо, -ОН, -С(O)С₁-С₄алкил, -О-арил, -О-бензил, -ОС(O)С₁-С₄алкил, -С₁-С₃алкен, -С-С₃алкин, -C(O)C₁-C₄алкил, -NH₂, -NH(С₁-С₃алкил), -N(C₁-C₃алкил)₂, -NH(C(O)C₁-C₃алкил), -N(C(O)C₁-C₃алкил)₂, -SH, -S(C₁-C₃алкил), -S(O)C₁-C₃алкил, -S(O)₂C₁-C₃алкил;

каждая g равняется, независимо, 2, 3, или 4;

каждая h равняется, независимо, 1, 2, 3, или 4;

каждая m равняется, независимо, 0, 1, 2, или 3; если m больше 1, тогда L могут быть одинаковыми или разными;

каждая m1 равняется, независимо, 0, 1, 2, или 3;

k равняется 0, 1, 2, или 3;

z равняется 1, 2, или 3;

каждая R₄ является, независимо, Н или необязательно замещенным C₁-С₆алкилом, где метиленовая единица данного C₁-С₆алкила может быть необязательно замещена либо О, либо NR, и в NR₄R₄, обе R₄, если они взяты вместе с азотом, к которому присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин или пиррол;

каждая R₃ является, независимо, Н, -С₁-С₆алкилом или -С(СН₂ОН)₂;

каждая R₅ представляет собой, независимо, е, Н или прямой или разветвленный C₁-С₁₀алкил, который может быть необязательно замещен ОН, NH₂, CO₂R, CONH₂, фенилом, С₆Н₄ОН, имидазолом или аргинином;

каждая е представляет собой, независимо, Н или любую из боковых цепей природных аминокислот;

каждая R является, независимо, -Н, или прямой или разветвленный С₁-С₄алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном.

[0014] В соединениях Формул I, IA, IB, IС, и II, любой один или несколько Н могут быть замещены дейтерием. Также очевидно, что в соединениях Формул I, IA, IB, IС, и II, метиловый заместитель может быть замещен C₁-С₆алкилом.

[0015] Также описаны фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, одно жирнокислотное фумаратное производное.

[0016] Также здесь описаны способы лечения заболевания, восприимчивого к лечению жирнокислотным фумаратным производным, у пациента, который нуждается в нем, путем введения данному пациенту эффективного количества жирнокислотного фумаратного производного.

[0017] Также здесь описаны способы лечения метаболических заболеваний или аутоиммунных заболеваний, или нейродегенеративных болезней путем введения пациенту, который нуждается в этом, эффективного количества жирнокислотного фумаратного производного.

[0018] Также здесь описаны способы лечения нейродегенеративных заболеваний путем введения пациенту, который нуждается в этом, эффективного количества жирнокислотного фумаратного производного.

[0019] Также здесь описаны способы лечения рака путем введения пациенту, который нуждается в этом, эффективного количества жирнокислотного фумаратного производного.

[0020] Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, которые включают эффективное количество жирнокислотного фумаратного производного и фармацевтически приемлемый носитель. Данные композиции полезны для лечения или предупреждения метаболического заболевания, нейродегенеративных заболеваний и рака. Данное изобретение включает жирнокислотное фумаратное

[0021] Детали данного изобретения представлены в приведенном ниже описании. Хотя в практике или тестировании настоящего изобретения могут быть использованы способы и материалы, схожие с описанными здесь или эквивалентные им, далее будут описаны иллюстративные способы и материалы. Другие особенности, предметы и преимущества данного изобретения станут очевидными из описания и формулы изобретения. В данной спецификации и прилагаемой формуле изобретения сингулярные формы также включают множественные, если в контексте четко не указано иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют то же самое значение, которое общепонятно любому обычному специалисту в данной области, к которой принадлежит это изобретение. Все патенты и публикации, цитированные в этой спецификации, включены здесь путем ссылки в их полноте.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 является графическим представлением эффекта IL-1β и TNF-α генной экспрессии в RAW264.7 макрофагах, которые обрабатывались либо соединением I-1, либо комбинацией монометил фумарата и ДГК.

Фигура 2 является графическим представлением уровня TNF-α в сыворотке самцов мышей Swiss Webster, которым вводили дозы либо соединения 1-1, либо дексаметазона за 90 минут до контрольного заражения LPS.

Фигура 3 является графическим представлением Hmox1 таргетной генной экспрессии в RAW264.7 макрофагах, которые обрабатывались соединением 1-1.

Фигура 4 является графическим представлением IL-β и Hmox1 таргетной генной экспрессии в RAW264.7 макрофагах, которые обрабатывались либо контрольной, либо двумя разными концентрациями соединения 1-105 (50 мкМ и 100 мкМ).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0022] Метаболические расстройства представляют собой широкое множество медицинских заболеваний, которые вредят метаболизму пациента. Метаболизм является процессом, который организм пациента использует для превращения пищи в энергию. Метаболизм пациента с метаболическим расстройством некоторым образом нарушается. Аутоиммунные заболевания возникают из-за сверхактивной им