Патент ссср 258943
Иллюстрации
Реферат
О П И (: Д Н И Е 258943
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №вЂ”
Заявлено 25.1.1968 (Эй 1214886/23-4) Кл, 12р, 7/01
Приоритет 25.1.1967, 37?4/67. Великобритания МПК С 0?d
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.853.3 (088.8) Опубликовано ОЗ.Х11.1969. Бюллетень № 1 за 1970
Дата опубликования описания 28.V.1970
i9, t. 1ер35 и х1
ВА TKOTOOй„,„„,„„,и
И1ЙЖОТЕЫА
Автор изобретения
Иностранец
Жак Матье (Бельгия) Иностранная фирма
«1ОШБ Унион Шимик-Шемише Бедрижен» (Бельгия) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА
Гал
1 Р ц
Я N
10 где R,—
Krâ
Настоящее изобретение относится к новым производным 2,4,6-тризамещенным пиримидина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Предлагаемый способ получения производных пиримидина общей формулы водород, алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, аралкил; водород, галоид, алкил, содержащий
1 — 5 атомов углерода, оксиалкиламиновый, омега-арил-омега-оксиалкиламиновый или морфолиновый радикалы; водород, алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, незамещенный или замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой, аралкил; алкил, содержащий 2 — 5 атомов углерода, замещенный по меньшей мере гидроксилом, отделенным от атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода, или Кз и R4 обра2 зуют с атомом внеядерного азота морфолиноный радикал, заключается в том, что пиримидин общей формулы где R — водород, галоид, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ок"иалкиламиновый, бис(оксиалкил)-аминовый или морфо15 линовый радикал;
Гал — галоид;
R> — имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с первичным или вторичным амином при температуре от 70 до
20 140 С с последующим выделением целевого продукта известным способом. В случае надобности 2,4,6-тризамещенные производные пиримидпна известным способом могут быть переведены в их соли.
Пр им ер 1. Смесь из 371 г (2,17 л оль)
2-пропил - 4 - метил-6-хлорпиримидина, 457 г (4,45,поль) дизтаноламина и 1500 ял безводного диоксана нагревают с флегмой в течение
30 30 час, охлаждают и отделяют верхний слой
258943 от нижнего, представляющего собой хлоргидрат диэтаноламина. Затем, добавляя эфир к раствору диоксана, кристаллизуют 2-пропил4-метил-6-бис- (2 - оксиэтил) аминопиримидин.
Далее его перекристаллизовывают в диоксане, этилацетате и этаноле. Выход 430,5 г (1,8 лоль), т. пл. 102 — 103 С.
Аналогично, исходя из соответствующих 6хлорпиримидинов и аминов, получают следующие продукты (некоторые из них выделяют концентрацией диоксанового раствора и перегонкой остатка или же превращением его в хлоргидрат);
2-Пропил-6-морфолинпиримидин, точка плавления хлоргидрата 183 — 184 С (изопропанол-эфир)
2-Изобутил-б-морфолинпиримидин, точка плавления хлоргидрата 218 — 219 С (этанолэфир)
6-Мор фолинпиримидин, точка плавления хлоргидрата 193 — 194 С (изопропанол-эфир)
2,4-Диметил-6-(бис(2-оксиэтил) амин) - пиримидин, т. пл. 148 — 149 С (диоксан)
2,4-Диметил-б-морфолинпиримидин, т. кип.
101 — 103 С/0,01 мм рт. ст.
2-Этил-4-метил — 6-(бис (2-оксиэтил) амин)-пиримидин, т. пл. 93 — 94 С (пропанол-эфир)
2-Этил-4 - метил - 6 - морфолинпиримидин, т. кип. 109 — 110 С/0,001 мл рт. ст.
2-Пропил-4-метил-6-(2 - оксиэтил) аминпиримидин, т. пл, 106 — 107 С (диоксан-эфир)
2 Пропил-4-метил-6 -(3-оксипропил)аминпиримидин, т. пл. хлоргидрата 116 †1 С (спирт)
2-Пропил-4-метил-6- (2,3-диоксипропил) амин|пиримидин, т. пл. 107 — 108 С (этилацетат-гексан)
2-Пропил-4-метил - 6 - морфолинпиримидин, точка плавления хлоргидрата 181 — 182 С (спирт-эфир)
2-Пропил-4-метил - 6-(бис(2 - оксипропил)амин)-пиримидин, масло не подвергается перегонке и не кристаллизуется, дает только пятно электрофорезом, мол. вес: вычислено 267, найдено 267, N, О/О . .вычислено 15,73, найдено 15,58
2-Пропил-4-метил-6-(N,N- (2-оксиэтил) (этил) амин)-пиримидин, т. кип. 130 — 132 С/0,001 мм рт. ст.
2-Пропил-4 - метил-6-(N,N- (2-оксиэтил) (метил) амин)-пиримидин, т. кип. 124 — 126 С/
0,001 мм рт. Ст.
2-Пропил-4-метил -6- (5 - оксипентил) аминпиримидин, т. пл. 73 — 74 С (этилацетат)
2-Пропил-4-метил-6 - (N,N- (2-оксиэтил) (бензил) амин)-пиримидин, т. пл. 73 — 74 С (этанолвода)
2-Изопропил-4-метил - 6- (2 - оксиэтил) аминпиримидин, т. пл. 156 — 157 С (этилацетат-гексан)
2-Изопропил-4-метил-б-морфолинпиримидин, т. пл. хлоргидрата 211 — 212 С (эфир)
2-Изопропил-4 - метил - 6-(бис-(2-оксиэтил) амин)-пиримидин, т. пл. 118 — 119 С (ацетон)
4-Метил-6-(бис(2 - оксиэтил) амин) - пиримидин, т. пл 104 — 105 С (этилацетат-тексан) 4
2-Бутил-4-метил-6-(бис - (2 - оксиэтил) амин)пиримидин, т. пл. 53 — 54 С (этилацетат)
2-Изобутил-4-метил-6-(бис (2-оксиэтил) амин)пиримидин, т. пл. 65 С (этилацетат)
5 2-Бутил-4-метил — 6 - морфолинпиримидин, т. пл. хлоргидрата 102 — 103 С
2-Изобутил-4-метил-6 - морфолинпирим идиш, т. пл. хлортидрата 185 — 186 С
2-Метил-4-пропил - 6 - морфолинпиримидин, lo т. кип. 121 — 122 С/0,001 л м рт. ст.
2-Метил-4-пропил-6-(бис(2 - оксиэтил) амин)пиримидин, т, пл. 100 — 101 С (этилацетат)
2,4-Дипропил-б-морфолинпиримидин, т. кип.
124 — 125 С/0,001 мм рт. ст.
15 2,4-Дипропил - 6-(бис(2 - оксиэтил) амин)-пиримидин, т. пл. 63 — 64 С (этилацетат)
2-Пентил-4-метил - 6 - (2-оксиэтил) аминпиримидин, т. пл. 71 С (эфир)
2-Пентил-4-метил-6-(бис (2 - оксиэтил) амин)20 пиримидин, т. пл. хлоргидрата 120 — 121 С (эфир)
2-Пентил-4-метил - 6 - морфолинпиримидин, т. пл. хлоргидрата 171 — 172 С (эфир)
2-Бензил-4-метил-6 - (бис(2-оксиэтил) амин)25 пиримидин, т, пл. 78 — 79 С (этилацетат-гексан)
2-Бензил-б-морфолинпиримидин, т, пл. хлоргидрата 170 С (изопропанол-эфир).
Пример 2. К 19,1 г (0,1 моль) 2-пропил50 4,6-дихлор пиримидина в 100 мл диоксана добавляют 17,4 г (0,2 лоль) морфолина. При этом температура повышается приблизительно до 70 С. Температуру реакционной смеси поддерживают в течение 10 час при 80 С. После
35 охлаждения хлоргидрат морфолина отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из воды. Выделяют 23,3г (0,096 моль) 2-пропил-4-хлор-6-морфолинпиримидина. Выход 96 /О, т. пл. 59 — 60 С. Со40 ответствующий хлоргидрат может быть приготовлен в эфире, т. пл. 139 — 140 С.
Аналогично получают следующие продукты (некоторые из них очищают перегонкой. В синтезах, где используют диэтаноламин, отделя45 ют декантацией хлоргидрат диэтаноламина, образовавшийся во время реакции):
4-Хлор-б-морфолинпиримидин, т. пл. 151—
152 С (этилацетат-гексан)
4-Хлор-6-(бис(2 - оксиэтил) амин)-пиримидин, 50 точка плавления хлоргидрата 122 — 123 С (изопропанол-эфир)
4-Хлор-6- (2-оксиэтил) аминпиримидин, т. пл.
114 — 115 С (этилацетат-гексан)
2-Пропил-4-хлор - 6 - (2-оксиэтил) аминпири55 мидин, т. пл. хлоргидрата 108 С (спирт-эфир)
2-Пропил-4-хлор - 6(бис (2-оксиэтил) амин)-пиримидин, т. пл. 79 — 80 С (этилацетат)
2-Метил-4-хлор-6 - (2-оксиэтил) аминпиримидин, т. пл. 96 — 97 С (толуол-гексан) бо 2-Метил-4-хлор-6-(бис (2-оксиэтил) амин) - пиримидин, т. пл. 134 — 135 С (этилацетат)
2-Метил-4-хлор-6-морфол инпиримидин, т. пл.
94 — 95 С (вода)
2-Этил-4-хлор-6-(бис (2-оксиэтил) амин)-пири65 мидии, т. пл. 109 С (этилацетат) 258943
R„
30
Гал
5
2-Этил-4-хлор-6-морфолинпиримидин, т, пл.
79 — 80 С (вода)
2-Этил-4-хлор - 6-(N,N- (2-оксиэтил) (метил) ам ин)-пир им идин, т. пл. 145 — 147 С/0,001 мм рт. ст.
2-Этил-4-хлор - 6-(N,N-(2 - оксиэтил) (этил)амин)-пиримидин, т. пл. 141 — 142 C/0,001 мм рт. ст.
2-,Пропил-4-хлор - 6 - (N,N - (2-оксиэтил) (метил) амин)-пиримидин, т. кип. 145 — 147 C/0,001 мм рт. ст., точка плавления хлоргидрата 128—
129 С
2-Изопропил-4-хлор-6 - морфолинпиримидин, т. пл. 74 С (изопропанол-вода)
2-Изопропил-4-хлор-6-(бис(2-оксиэтил) амин)пиримидин, т. пл. 76 — 77 С (этилацетат-тексан)
2-Изопропил-4-хлор-6 - (2-оксиэтил) аминпиримидин, т. пл. 57 — 58 С (этилацетат-гексан)
2-Изобутил-4-хлор -6 - морфолинпиримидин, т. кип. 135 — 137 С/0,005 мм рг. ст., п 1,5498
2-Изобутил-4-хлор-6 - (бис (2-оксиэтил) амин)пиримидин, т, пл. 93 — 94 С (этилацетат-гексан)
2-Изобутил-4- хлор-6-(2-оксиэтил)аминпиримидин, т. пл. 123 †1 С (изопропанол-эфир)
2-Бензил-4-хлор-6-морфолинпиримидин, т.пл.
141 †1 С (этилацетат-гексан)
2-Бензил-4-хлор-6 -(2-оксиэтил) аминпиримидин, точка плавления хлоргидрата 126 †1 С (изопропанол-эфир)
2-Бензил-4-хлор-6- (бис(2-оксиэтил) амин)-пиримидин, т. пл. хлоргидрата 129 С (изопропанол-эфир).
Пример 3. 24,5 г (0,1 моль) 2-пропил-4хлор-6-морфолинпиримидина и 100 г (1,64 моль) моноэтаноламина нагревают в течение
20 час при 140 С. Избыток этаноламина отгоняют в вакууме и обрабатывают диоксаном.
Хлоргидрат от этаноламина отделяют фильтрацией на гифлекеле и норите, фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в горячем состоянии в минимальном количестве этилацетата и туда же добавляют гексан до слабого помутнения. После охлаждения и кристаллизации остаток отфильтровывают. Выделяют 23,3 г (0,088 мо гь) 2-пропил-4-(2-оксиэтил) амин - 6- морфолинпиримидина. Выход
88%, т. пл. 87 — 88 С.
4,6-дихлорпиримидина. При этом температура повышается до 140 С. Эту температуру (130—
140 С) поддерживают в течение 25 «ас. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют во5 ду и эфир. Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат и упарпзают досуха. Остаток перекристаллизовывают B гексане.
Выделяют 26 г (0.089 моль) 2-пропил-4,6-диморфолинпиримидина. Выход 89",, т. пл.
10 102 С.
2-Метил-4,6-диморфол ив пир имидин приготовляют таким же способом. Т. пл. 170 — 171 С (этилацетат-гсксан) .
Предмет пзсбретения
1. Способ получения производных ппримидина общей формулы где R — водород, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, аралкил;
R — водород, галоид, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, оксиалкиламиновый, омега-арил-омега-оксиалкиламиновый или морфолиновый радикалы;
Ra — водород, алкил, содержащий от 1 до 5
35 атомов углерода, незамещенный или замещенный по меньшей мере одной тидроксильной группой, аралкил;
R< — алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, замещенный по меньшей
40 мере гидроксилом, отделенным от атома азота по крайней мере двумя атомами углерода, или Rs и R образуют с атомом внеядерного азота морфолиновый радикал, 45 отличающийся тем, что ппримидин общей формулы
Аналогично получают следующие продукты:
2-Пропил-4- (2-фенил-2-оксиэтил) амин-6-морфолинпиримидин, т. пл. 136 — 137 С (этилацетат-тексан)
2-Пропил-4-(2-фенил-2-оксиэтил) амин-6-(бис(2-оксиэтил) амин)-пиримидин, т. лл. 144—
145 С (этилацетат-гексан)
2-Пропил-4-(2-фенил-2-оксиэтил) амин-6 - (2оксиэтил) аминпиримидин, т. пл. 131 С (этила цетат-гексан) Пример 4, 87 г (1 моль) морфолина осторожно добавляют к 19,1 г (0,1 моль) 2-чропил55 где R водород, галоид, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, оксиалкиламиновый, бис(оксиалкил)-ампновый или морфолиновый радикал;
Гал — галоид;
R — имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с первичным или вторичным амином прп температуре от 70 до
140 С с последующим выделением целевого
65 продукта известным способом.
258943
Составитель Л. Малышева
Редактор Л. К. Ушакова Техред Л. В. Куклина Корректор Н. С. Сударенкова
Заказ 1240/3 Тираж 500 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совеге Министров СССР
Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
2. Способ:по п. 1, отличающийся тем, что для получения 2-Rt-4,6-диаминопиримидина подвергают взаимодействию 2-Rt-4,б-дигалоидпиримидин приблизительно с десятикратным избытком вторичного амина,