Способы лечения онкологических заболеваний

Способы лечения онкологических заболеваний

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Эта заявка испрашивает приоритет предварительных заявок на патенты США №№ 61/318774, поданной 29 марта 2010 г., и 61/433132, поданной 14 января 2011 г., полное содержание которых включено в настоящее описание.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) введением композиций, включающих наночастицы, которые содержат паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины (например, карбоплатин).

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Рак легких является ведущей причиной смерти и у мужчин, и у женщин в США. По оценкам, в 1998 г. были диагностированы 171500 новых случаев, и это заболевание привело примерно к 160100 случаям смерти. От рака легких умирают больше женщин, чем от рака молочных желез, яичников и матки, взятых вместе, и от рака легких умирают в 4 раза больше мужчин, чем от рака предстательной железы. Большинство пациентов, у которых установлен диагноз НМРЛ, невозможно излечить хирургическим вмешательством, и они, в конечном счете, умрут вследствие их заболевания. См. статистический обзор SEER Cancer Statistics Review 2001. Медиана выживаемости пациентов с не леченным метастатическим НМРЛ составляет лишь от четырех до пяти месяцев при выживаемости через один год лишь 10% (Rapp E. et al. J Clin Oncol. 1988; 6:633-41).

[0004] Химиотерапия лишь умеренно увеличивает продолжительность средней выживаемости (MST) пациентов с местно запущенным или метастатическим НМРЛ, по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением (BSC). Первое поколение химиотерапевтических средств продлевало выживаемость пациентов с НМРЛ IIIB и IV стадии на 10-15%, по сравнению с BSC. Несколько мета-анализов указывают на то, что схемы лечения, содержащие цисплатин, дают увеличение MST на 6-8 недель и годовой выживаемости на 15-25%. См. публикацию Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Br Med J. 1995; 311:899-909; Grilli R. et al. J Clin Oncol. 1993; 11:1866-1872; Souquet P.J. et al. Lancet 1993; 342:19-21. Чаще всего используемые средства для лечения НМРЛ включают карбоплатин (частота ответа на лечение (RR): 20-25%; см. публикацию Bonomi P.D. et al. J Clin Oncol. 1989; 7: 1602-13), Таксол® (RR: 20-25%; см. публикацию Gatzemeier U. et al. Lung Cancer. 1995; 12(Suppl 2):S101-S106; Hainsworth J.D. et al. J Clin Oncol, 1995. 13(7): 1609-1614), доцетаксел (RR: 23-33%; см. публикации Fossella F.V. et al. J Clin Oncol. 1995; 13(3):645-651; Cerny T. et al. Br J Cancer. 1994; 70:384-387), гемцитабин (RR: 20-25%; см. публикации Shepherd F. Anticancer Drugs. 1995; 6(Suppl 6):9-25; Sorensen J.B. Lung Cancer. 1995; 12 (Suppl 1):S173-S175), и винорелбин (RR: 29,4%; см. публикацию Depierre. et al. Proc ASCO, 1988. 7:201). MST для этих лекарственных средств варьируется от 7,5 до 9,5 мес.

[0005] В настоящее время, большинство комбинированных способов лечения сосредотачиваются на применении схем на основе платины. Средства на основе платины представляют собой алкилирующие агенты, которые ковалентно связываются с ДНК и обеспечивают поперечную сшивку нитей ДНК, что приводит к ингибированию синтеза ДНК, и функционируют также как ингибиторы транскрипции. Комбинации химиотерапевтических средств на основе платины продемонстрировали улучшения в сравнении с терапией одним средством при запущенном НМРЛ. См. публикацию Dubey S. и Schiller J.H. Hematol Oncol Clin N Am. 2004; 18: 101-114. Например, Таксол® (200-225 мг/м²) в комбинации с карбоплатином (AUC (площадь под кривой динамики концентрации препарата во времени) = 6)), вводимым q3w (3 раза в неделю), представляет собой обычно применяемую и достаточно принятую схему лечения пациентов с НМРЛ, обеспечивающую объективные частоты ответа на лечение в III фазе исследований 17, 25, 29, 32 и 37%. См. публикации Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98; Kelly K. et al. J Clin Oncol. 2001; 19:3210-3218; Herbst R.S. et al. J Clin Oncol. 2004; 22:785-794; Scagliotti G.V. et al. J Clin Oncol. 2002; 20:4285-4291; Lilenbaum R.C. et al. Реферат, представленный в сборнике: American Society of Clinical Oncology (ASCO), June 2002. Abstract 2. Показатели токсичности, связанной с этой схемой, были аналогичны по природе тем, которые связаны с Таксолом® и карбоплатином по отдельности, и комбинация не демонстрирует новых или неожиданных признаков токсичности. Параметры эффективности были аналогичными для применения Таксола® 100 мг/м² в неделю в течение 3 или 4 недель с карбоплатином AUC=6 и Таксола ® 100 мг/м² и карбоплатина AUC=6 в 1-й день каждого 3-недельного цикла. См. публикацию Belani et al. J Clin Oncol. 2008; 26(3):468-473.

[0006] Недавно проведенная III фаза исследования, сравнивавшего карбоплатин/Таксол® с другими схемами с использованием двух лекарственных средств (цисплатин/Таксол® в сравнении с цисплатином/гемцитабином, в сравнении с цисплатином/доцетакселом в сравнении с карбоплатином/Таксолом®), продемонстрировала, что все комбинации имели одинаковую эффективность. См. публикацию Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98. Однако ввиду его более благоприятного профиля безопасности, Восточная Совместная Онкологическая Группа (ECOG) выбрала карбоплатин/Таксол® в качестве своей эталонной схемы для будущих исследований. См. публикацию Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.

[0007] Таксол® (Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, New Jersey) содержит химиотерапевтически активный агент паклитаксел. Паклитаксел связывается с β-субъединицами тубулина, строительными блоками микротрубочек, вызывая гиперстабилизацию структур микротрубочек. Полученная в результате структура паклитаксела/микротрубочек неспособна к разборке, посредством этого, останавливая митоз и ингибируя ангиогенез. Ввиду того, что паклитаксел является высоко гидрофобным, имеющиеся в продаже препаративные формы включают синтетические растворители для обеспечения возможности парентерального введения: Таксол® содержит комбинацию Кремофора® EL (полиэтилированного касторового масла) и этанола как носителя паклитаксела.

[0008] Растворитель, используемый в Таксоле®, вызывает большие опасения вследствие присущих ему негативных свойств. Появляющиеся данные указывают на то, что Кремофор представляет собой биологически и фармакологически активное соединение, которое непосредственно определяет тяжелые формы токсичности, наблюдаемые у пациентов, получающих лечение Таксолом®. Среди достаточно охарактеризованных, связанных с растворителем видов токсического действия, развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности (которые могут быть фатальными даже при премедикации стероидами); высвобождение гистамина; и продолжительная, иногда необратимая периферическая нейропатия, связанная с демиелинизацией и аксонной дегенерацией. См. публикации Gelderblom H. et al. Eur J Cancer. 2001; 37:1590-8. Review; Lorenz W. et al. Agents и Actions 1977; 7:63-67; Weiss R.B. et al. J Clin Oncol. 1990; 8:1263-1268. Кроме того, эти солюбилизаторы оказывают неблагоприятное воздействие на эффективность вследствие захвата активного лекарственного средства в мицеллы, образованные в плазменном компартменте. См. обзор ten Tije AJ. et al. Clin Pharmacokinet. 2003; 42:665-85. Review. Такой захват изменяет фармакокинетику (PK) лекарственного средства, приводя к значительному увеличению системного воздействия лекарственного препарата, уменьшенному выведению лекарственного препарата, нелинейной PK и отсутствию дозозависимой противоопухолевой активности. См. публикации ten Tije AJ. et al. Clin Pharmacokinet. 2003; 42:665-85. Review; Winer E. et al. Proceedings of ASCO 1998, Vol 17, Abstract 388; Sparreboom. et al. Cancer Res. 1999; 59(7): 1454-1457; van Tellingen O. et al. Br J Cancer. 1999; 81:330-5. Захват лекарственного препарата воздействует не только на таксаны, но также на совместно введенные лекарственные средства (например, антрациклины, соединения платины) и, таким образом, представляет собой важное соображение при разработке схем комбинированной терапии. См. обзор ten Tije A.J. et al. Clin Pharmacokinet. 2003; 42:665-85. Review.

[0009] Поскольку появляющиеся данные указали на то, что растворитель, используемый в Таксоле®, может оказывать негативное воздействие на эффективность и профиль токсичности химиотерапии, включающей Таксол®, были разработаны новые препаративные формы паклитаксела. Nab-паклитаксел (AB 1-007 или Абраксан®; Abraxis Bioscience, Los Angeles, California) представляет собой новый, не содержащий растворитель, не кристаллический, аморфный, связанный с алюминием паклитаксел в форме частиц со средним размером частиц приблизительно 130 нм, суспендированных в физиологическом солевом растворе. См., например, патенты США №№ 5916596; 6506405; 6749868, 6537579 и 7820788, а также в публикации патента США № 2007/0082838. Nab-паклитаксел является первым препаратом из нового класса противораковых средств, которые включают технологию получения частиц и используют необычные свойства альбумина, естественного носителя липофильных молекул у людей. Nab-паклитаксел использует путь рецептора альбумина (gp60)/кавеолин-l (CAV1), достигающий высокого внутриопухолевого накопления паклитаксела. См. публикацию Desai et al. Clin Cancer Res 2006; 12(4): 1317-1324. По сравнению с Таксолом®, Nab-паклитаксел имеет преимущества в отношении сниженной токсичности, более легкого введения, более короткого времени инфузии препарата и исключения реакций гиперчувствительности.

[0010] Nab-паклитаксел при введении в дозе 260 мг/м² один раз в 3 недели 43 пациентам с НМРЛ в качестве терапии первой линии, привел к объективной частоте ответа на лечение 16%, при этом еще у 49% пациентов был достигнут контроль над заболеванием (определенный как стабильное течение заболевания в течение по меньшей мере 16 недель плюс объективные ответы на лечение), и препарат был хорошо переносим при отсутствии пациентов, у которых бы развилась какая-либо токсичность 4 степени в любое время в течение курса лечения. См. публикацию Green M.R. et al. Ann Oncol. 2006; 17:1263-8. Когда Nab-паклитаксел еженедельно вводили в дозе 125 мг/м² в течение 3 недель с последующей одной неделей без введения 40 пожилым пациентам с НМРЛ IV стадии (средний возраст 70 лет), частоты объективного ответа на лечение и контроля над заболеванием составили соответственно 30 и 50%. См. публикацию Rizvi N.. et al. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006:7105.

[0011] Высокая частота ответа на лечение при монотерапии необязательно переходит в значимо более высокую частоту ответа на лечение с использованием комбинированной терапии на III фазе испытаний, не говоря уже о результирующей аддитивной эффективности. См. публикацию Lynch et al. J Clin Oncol. 2010; 28(6):911-917 ("More than dozen phase III trials have unsuccessfully investigated targeted approaches combined with platinum doublets." («Более чем дюжина III фазы испытаний, исследовавших нацеленные подходы в комбинации с двумя препаратами на основе платины, показали отсутствие успеха лечения»)).

[0012] В связи с повышенными частотами объективного ответа на лечение, по сравнению с Таксолом®, Nab-паклитасел комбинировали с карбоплатином для оценки эффективности и токсичности при НМРЛ. У 100 пациентов, получавших лечение карбоплатином (AUC 6) плюс Nab-паклитасел, один раз в 3 недели в дозах от 225 до 340 мг/м², общая частота ответа на лечение составила 27% (см. публикацию Hawkins M.J. et al. J Clin Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 7132), и о частоте ответа на лечение 50% сообщалось при использовании 100 мг/м² Nab-паклитасела один раз в неделю в комбинации с карбоплатином у пациентов с НМРЛ (см. публикацию Allerton J.P. et al. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 7127). Кроме того, в другом исследовании, у пациентов с НМРЛ с гистологическим подтверждением аденокарциномы, получавших Nab-паклитаксел один раз в неделю в комбинации с карбоплатином, была достигнута ORR (общая частота ответа на лечение) 59%, тогда как у пациентов с НМРЛ с гистологическим подтверждением плоскоклеточной карциномы была достигнута ORR 39%. См. публикацию Socinski M.. et al. IASLC, 13th Word Conference on Lung Cancer. San Francisco, CA; July 31-August 4, 2009.

[0013] Появляются другие данные о том, что НМРЛ представляет собой разнообразную форму рака с исходами лечения и выживаемости, часто зависящими от гистологии злокачественного процесса и молекулярного профиля НМРЛ. Например, анализ выживаемости ранее показал значимую связь стромального SPARC (кислотного и богатого цистеином домена) (также известного как остеонектин и BM40) с маркерами гипоксии/кислотности и с неблагоприятным прогнозом при немелкоклеточном раке легких. См. публикацию Koukourakis et al. Cancer Research. 2003. 63:53756-5380. Кроме того, предыдущие исследования также указали на то, что гистология может представлять собой важный прогностический показатель клинического ответа на лечение. В III фазе испытания лечения НМРЛ, сравнивающей цисплатин плюс гемцитабин с цисплатином плюс пеметрексед, например, применение цисплатина и пеметрекседа у пациентов с аденокарциномой и крупноклеточной карциномой привело к значительно лучшей выживаемости, чем лечение цисплатином и гемцитабином, тогда как при плоскоклеточной карциноме значимое различие не наблюдалось. См. публикацию Scagliotti et al. J Clin Oncol. 2008; 26(21)3543-3551. На плоскоклеточную карциному легких приходится одна треть случае первичного рака легких, и она представляет собой распространенную злокачественную опухоль с неблагоприятным прогнозом. При плоскоклеточной карциноме, запущенная патоморфологическая стадия и неблагоприятный прогноз коррелировался с увеличенной экспрессией кавеолина-1 (Yoo et al. Lung Cancer. 2003 42: 195-202).

[0014] Продолжающаяся оценка новых подходов к лечению НМРЛ крайне необходима для увеличения выживаемости и качества жизни пациентов с НМРЛ.

[0015] Описания всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, на которые имеются ссылки в настоящем описании, полностью включены в него путем ссылки. Настоящая заявка также полностью включает временную заявку на патент США № 61/318777 путем ссылки.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] Настоящее изобретение относится к способам лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) у нуждающегося в лечении субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (далее также именуемой «композиция в виде наночастиц» или «композиция паклитаксела в виде наночастиц»); и (b) эффективного количества средства на основе платины.

[0017] В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному (т.е. эпидермоидную карциному), крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденоплоскоклеточную карциному, карциномы с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами, карциноидную опухоль или карциному слюнных желез. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой скрытую опухоль, опухоль 0 стадии, опухоль I стадии, опухоль II стадии, опухоль IIIA стадии, опухоль IIIB стадии или опухоль IV стадии. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой НМРЛ ранней стадии, не метастатический НМРЛ, первичный НМРЛ, запущенный НМРЛ, местно запущенный НМРЛ, метастатический НМРЛ, НМРЛ в стадии ремиссии или рецидивирующий НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ является локализованным операбельным, локализованным неоперабельным или неоперабельным. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA стадии и/или IIIB стадии, PS (безопасность пациента) 0-1, и FEV (объем форсированного выдоха) 1>800 мл. В некоторых вариантах осуществления, способ предназначен для лечения НМРЛ в качестве терапии первой линии или терапии второй линии. В некоторых вариантах осуществления, субъект, подлежащий лечению, не подлежит терапии, направленной на VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), например, не подлежит терапии бевацизумабом. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется риск кровотечения в результате лечения, направленного на VEGF.

[0018] В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, 50 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 75 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=4,5, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 50 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=3, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц паклитаксела и/или средство на основе платины вводится внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц паклитаксела и средство на основе платины вводится внутривенно.

[0019] В некоторых вариантах осуществления, альбумин представляет собой человеческий сывороточный альбумин. В некоторых вариантах осуществления, наночастицы содержат паклитаксел, покрытый альбумином. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм (например, менее чем примерно 200 нм). В некоторых вариантах осуществления, композиция включает стабилизированную альбумином препаративную форму паклитаксела в виде наночастиц (Nab-паклитаксел (Абрексан®)). В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой Nab-паклитаксел (Абрексан®).

[0020] В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины ковалентно связывается с ДНК и поперечно сшивает нити, ингибирует синтез ДНК и/или ингибирует транскрипт. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой цисплатин.

[0021] В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся последовательно, вводятся совместно или вводятся одновременно.

[0022] Способы, описанные в настоящей заявке, могут применяться по любому одному или более из следующих назначений: облегчение одного или более симптомов НМРЛ, задержка прогрессирования НМРЛ, уменьшение размера опухоли у пациента с НМРЛ, ингибирование роста опухоли НМРЛ, продление общей выживаемости, продление выживаемости без прогрессирования патологического процесса, предотвращение или задержка метастазирования опухоли НМРЛ, уменьшение (например, устранение) ранее существовавших метастазов опухоли НМРЛ, снижение частоты или груза ранее существовавших метастазов опухоли НМРЛ или предотвращение рецидива НМРЛ.

[0023] Так, например, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и (b) эффективного количества карбоплатина, причем эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество карбоплатина составляет AUC=6, вводимое один раз в три недели.

[0024] Поэтому, изобретение также относится к способам лечения запущенного НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и (b) эффективного количества карбоплатина, причем эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество карбоплатина составляет AUC=6, вводимое один раз в три недели, в качестве лечения первой линии.

[0025] Таким образом, изобретение также относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0026] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где подлежащий лечению субъект не подходит для лечения, направленного на VEGF, например, не подходит для лечения бевацизумабом. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется риск кровотечения в результате лечения, направленного на VEGF.

[0027] Настоящее изобретение также относится к способам лечения НМРЛ у субъекта (например, человека), включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) эффективного количества средства на основе платины и c) облучения (например, торакального облучения), где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²), вводимое один раз в неделю, эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=2), вводимое один раз в неделю, и торакальное облучение составляет от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций или трехмерной конформной или модулированной по интенсивности технологиями одновременно. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения НМРЛ у субъекта (например, человека), включающему введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) эффективного количества средства на основе платины и c) облучения (например, торакального облучения), где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²), вводимое один раз в неделю, эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=2), вводимое один раз в неделю, и торакальное облучение составляет от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций или трехмерной конформной или модулированной по интенсивности технологиями одновременно, дополнительно включает консолидационную терапию, где консолидационная терапия включает введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) эффективного количества средства на основе платины, где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, 50 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), вводимое один раз в неделю, а эффективное количество карбоплатина составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6), вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA стадии и/или IIIB стадии. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA стадии и/или IIIB стадии, PS 0-1 и FEV 1>800 мл. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0028] Изобретение также относится к способам лечения НМРЛ у субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где лечение основано на НМРЛ, имеющем одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0029] Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения НМРЛ у субъекта при условии, что, как обнаружено, НМРЛ имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (a) плоскоклеточной карциномы, (b) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина, причем лечение включает введение субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0030] Настоящее изобретение также относится к способам лечения НМРЛ, включающим: (a) выбор субъекта, имеющего НМРЛ, где НМРЛ имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0031] Изобретение также относится к способам оценки того, будет ли у субъекта с НМРЛ достигнут ответ на лечение, включающим оценку одной или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (a) плоскоклеточной карциномы, (b) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина, где одна или более характеристик НМРЛ указывает на то, что у субъекта будет достигнут ответ на лечение, и лечение включает введение i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0032] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам идентификации субъекта с НМРЛ с вероятным ответом на лечение, включающее введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, причем способы включают: (A) оценку одной или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина; и (B) идентификацию субъекта, имеющего одну или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0033] Настоящее изобретение также относится к способам маркетинга комбинированной терапии, включающей введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, для использования у субпопуляции субъектов с НМРЛ, причем способ включает информирование целевой аудитории о применении комбинированной терапии для лечения субпопуляяции субъектов, имеющих одну или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0034] В некоторых вариантах осуществления любых из способов, дифференциальные уровни кислотности опухоли очевидны по дифференциальным уровням угольной ангидразы-9 (CA-9) и/или дифференциальным уровням LDH (лактат-дегидрогеназы) (например, LDH-5). В некоторых вариантах осуществления любых из способов, дифференциальные уровни маркеров гипоксии очевидны по дифференциальным уровням HIF-1α (индуцируемого гипоксией фактора), дифференциальным уровням HIF-2α, и/или дифференциальным уровням гена 1, экспрессированного дифференцированными эмбрио-хондроцитами (DEC-1).

[0035] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных выше способов, способы приводят к определяемому уменьшению размера опухоли или свидетельствам о наличии заболевания или прогрессирования заболевания, к полному ответу на лечение, частичному ответу на лечение, стабильному течению заболевания, увеличению или удлинению выживаемости без прогрессирования заболевания, увеличению или удлинению общей выживаемости или к снижению токсичности.

[0036] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных выше способов, дифференциальные уровни представляют собой сверхэкспрессию (высокую экспрессию) или недостаточную экспрессию (низкую экспрессию), по сравнению с уровнем экспрессии в нормальной или контрольной клетке, в данной популяции пациентов, или с внутренним контролем. В некоторых вариантах осуществления, уровни сравнивают у субъекта и нормальной популяции пациентов, у субъекта и популяции пациентов с НМРЛ с различной гистологией НМРЛ или у субъекта и популяции пациентов с НМРЛ с одинаковой гистологией НМРЛ.

[0037] В некоторых вариантах осуществления, дифференциальные уровни определяют в опухолевой ткани, нормальной ткани, прилегающей к указанной опухоли, в нормальной ткани, отдаленной от указанной опухоли, или в лимфоцитах периферической крови.

[0038] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному (т.е. эпидермоидную карциному), крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденоплоскоклеточную карциному, карциномы с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами, карциноидную опухоль или карциному слюнных желез. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, НМРЛ представляет собой скрытую опухоль, опухоль 0 стадии, опухоль I стадии, опухоль II стадии, опухоль IIIA стадии, опухоль IIIB стадии или опухоль IV стадии. В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, НМРЛ представляет собой НМРЛ на ранней стадии, не метастатический НМРЛ, первичный НМРЛ, запущенный НМРЛ, местно запущенный НМРЛ, метастатический НМРЛ, НМРЛ в стадии ремиссии или рецидивирующий НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ является локализованным операбельным, локализованным неоперабельным или неоперабельным. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA стадии и/или IIIB стадии, PS 0-1, и FEV 1>800 мл. В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, способ предназначен для лечения НМРЛ в качестве терапии первой линии или терапии второй линии.

[0039] В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 50 до примерно 125 мг/м² (например, 50 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 50 до примерно 125 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 75 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=4,5, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 50 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины сост