Комплексные соединения железа(iii) для лечения и профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии

Комплексные соединения железа(iii) для лечения и профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается комплексных соединений железа(III) с β-кетоамидами и содержащих их фармацевтических композиций для применения в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и/или профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии.

Уровень техники

Железо является незаменимым микроэлементом почти для всех организмов и необходимо, в частности, для роста и образования элементов крови. Сбалансированность метаболизма железа в данном случае регулируется главным образом на уровне возврата железа из гемоглобина стареющих эритроцитов и всасывания поступающего с пищей железа в двенадцатиперстной кишке. Высвобождающееся железо всасывается в кишечнике, в частности с помощью специфических транспортных систем (DMT-1, ферропортин, трансферрин, трансферриновые рецепторы), поступает в кровеносную систему и доставляется в соответствующие ткани и органы.

В организме человека железо играет огромную роль в переносе кислорода, усвоении кислорода, осуществлении функций клеток, таких как перенос электронов в митохондриях, и в энергообмене в целом.

В среднем, тело человека содержит 4-5 г железа, которое присутствует в ферментах, в гемоглобине и миоглобине, а также в виде депонированного или резервного железа в форме ферритина и гемосидерина.

Примерно половина этого железа, около 2 г, представляет собой железо-гем, связанное в составе гемоглобина эритроцитов. Поскольку эритроциты имеют ограниченное время жизни (75-150 дней), необходимо непрерывное образование новых и удаление старых эритроцитов (свыше 2 миллионов эритроцитов образуются каждую секунду). Высокую регенеративную способность обеспечивают макрофаги, поглощающие старые эритроциты посредством фагоцитоза, лизирующие их и регенерирующие полученное таким образом железо для дальнейшего метаболизма железа. Таким образом покрывается большая часть ежедневной потребности железа для эритропоэза, равной 25 мг.

Ежедневная потребность в железе у взрослого человека составляет от 0.5 до 1.5 мг в день, детям и беременным женщинам необходимо 2-5 мг железа в день. Ежедневная потеря железа, например вследствие отслоения клеток кожи и эпителия, невелика;

повышенная потеря железа наблюдается, например, во время менструального кровотечения у женщин. В целом, потеря крови может заметно понизить содержание железа, поскольку с двумя миллилитрами крови теряется примерно 1 мг железа. У здорового взрослого человека ежедневная потеря железа, в норме составляющая около 1 мг, обычно восполняется за счет ежедневного поступления с пищей. Уровень железа регулируется всасыванием, и процент всасывания железа из пищи составляет от 6 до 12%; в случае железодефицита процент всасывания возрастает до 25%. Уровень всасывания регулируется организмом в зависимости от потребности в железе и размера запасов железа. В ходе этого процесса организм человека усваивает ионы как двухвалентного, так и трехвалентного железа. Обычно соединения железа(III) растворяются в желудке при достаточно кислых значениях pH, и таким образом становятся доступны для всасывания. Всасывание железа осуществляется в верхнем отделе тонкого кишечника клетками слизистой. В ходе этого процесса трехвалентное железо, не входящее в состав гема, сначала восстанавливается в мембране клеток кишечника до Fe(II) для всасывания, например с помощью железо-редуктазы (связанный с мембраной дуоденальный цитохром b), так что затем оно может транспортироваться в клетки кишечника посредством транспортного белка DMT1 (переносчик 1 двухвалентного металла). Напротив, железо-гем поступает в энтероциты через клеточную мембрану без каких-либо изменений. В энтероцитах железо либо хранится в составе ферритина в качестве депонированного железа, либо выбрасывается в кровь транспортным белком ферропортином. В данном процессе центральную роль играет гепсидин, поскольку он представляет собой наиболее важный регулирующий фактор усвоения железа. Двухвалентное железо, транспортируемое в кровь ферропортином, превращают в трехвалентное железо оксидазы (церулоплазмин, гефестин), и затем трехвалентное железо транспортируется в соответствующие участки организма трансферрином (см., например, "Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W.Hentze, Cell 117, 2004, 285-297.)

Организмы млекопитающих неспособны активно выводить железо. Метаболизм железа главным образом контролируется гепсидином через клеточное высвобождение железа из макрофагов, гепатоцитов и энтероцитов.

В случае патологий, пониженное содержание железа в плазме крови приводит к снижению уровня гемоглобина, ухудшенной выработке эритроцитов и, таким образом, к анемии.

Внешние симптомы анемии включают утомляемость, бледность и снижение концентрации. Клинические симптомы анемии включают низкое содержание железа в плазме крови (гипоферремия), низкие уровни гемоглобина, низкий уровень гематокрита, а также уменьшение количества эритроцитов, уменьшение количества ретикулоцитов и повышенный уровень рецепторов растворимого трансферрина.

Симптомы железодефицита или железодефицитную анемию лечат добавками железа. В данном случае, заместительную терапию железом осуществляют введением железа перорально или внутривенно. Кроме того, для стимулирования образования эритроцитов в лечении анемии можно применять эритропоэтин и другие вещества, стимулирующие эритрпоэз.

Частыми причинами анемии являются недоедание или диета с низким содержанием железа, или пристрастия к пище с несбалансированным содержанием железа. Кроме того, анемия возникает вследствие пониженного или плохого всасывания железа, например вследствие резекции желудка или таких заболеваний, как болезнь Крона. Кроме того, железодефицит может развиваться как последствие большой потери крови, такой как травма, сильное менструальное кровотечение или сдача крови. Кроме того, известна повышенная потребность в железе у подростков и детей в фазе роста, а также у беременных женщин. Поскольку железодефицит приводит не только к уменьшению образования эритроцитов, но также к ухудшению снабжения организма кислородом, следствием которого могут быть перечисленные выше симптомы, такие как утомляемость, бледность, снижение концентрации, и, особенно у подростков, долговременные отрицательные последствия в умственном развитии, высокоэффективная и хорошо переносимая терапия представляет особый интерес.

Применение комплексных соединений Fe(III) по настоящему изобретению дает возможность эффективно лечить симптомы железодефицита и железодефицитную анемию посредством составов для перорального введения, без необходимости мириться с потенциальными сильными побочными эффектами, присущими классическим препаратам, солям Fe(II), таким как FeSO₄, которые вызваны окислительным стрессом. Таким образом можно избежать недостаточного соблюдения режима и схемы лечения, которое часто является причиной неполного выведения из состояния железодефицита.

В предшествующем уровне техники описано множество комплексов железа для лечения состояния железодефицита.

Очень большая часть таких комплексных соединений состоит из полимерных структур. Большинство таких комплексных соединений представляют собой железо-полисахаридные комплексные соединения (WO 20081455586, WO 2007062546, WO 20040437865, US 2003236224, ЕР 150085). Лекарственные средства именно из этой области доступны на рынке (такие как Maltofer, Venofer, Ferinject, Dexferrum, Ferumoxytol).

Другая большая часть группы полимерных комплексных соединений представляет собой железо-белковые комплексные соединения (CN 101481404, ЕР 939083, JP 02083400).

В литературе описаны также комплексные соединения Fe, структура которых является производной таких макромолекул, как гемоглобин, хлорофилл, куркумин и гепарин (US 474670, CN 1687089, Biometals, 2009, 22, 701-710).

Низкомолекулярные комплексные соединения Fe также описаны в литературе. Большое число таких комплексных соединений Fe содержат карбоновые кислоты и аминокислоты в качестве лигандов. В данном случае, в центре внимания находятся аспартаты (US 2009035385) и цитраты (ЕР 308362) в качестве лигандов. В этом контексте описаны также комплексные соединения Fe, содержащие производные фенилаланиновых групп в качестве лигандов, (ES 2044777).

Кроме того, в литературе описаны комплексные соединения Fe, построенные из мономерных фрагментов Сахаров или из комбинации мономерных и полимерных фрагментов (FR 19671016).

Гидроксипироновые и гидроксипиридоновые комплексные соединения Fe также описаны в литературе (ЕР 159194, ЕР 138420, ЕР 107458). Также описаны аналогичные им соответствующие 5-членные циклические системы, гидроксифураноновые комплексные соединения Fe (WO 2006037449).

В литературе описаны также железо-циклопентадиенильные комплексные соединения (GB 842637).

В литературе описаны также β-кетоамиды в качестве лигандов для железа. Однако такие соединения не были предложены или использованы в качестве лекарственных средств, в частности для лечения состояния железодефицита. Они представляют собой кетоамидные структурные фрагменты, являющиеся структурными элементами сидерофоров (JACS, 2008, 130, 2124-2125). Кроме того, были описаны шестидентатные комплексные соединения железа с аэробактином (Inorg.chem. 2006, 45, 6028-6033). Кроме того, в литературе описаны триподные лиганды для Fe с β-кетоамидными структурными фрагментами (Inorg. chem. 1990, 29, 4096-9).

В литературе в качестве лигандов для Fe описаны также β-кетоамиды, несущие ароматические группы на амиде или кетоне, дающие комплексы с Fe(III) (Journal of the Chemical Society of Pakistan, 1991, 73, 79-83; Indian Journal of Chemistry, 1981, 20 A, 372-4; Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry, 1973, 35, 1397-400; CanJChem. 1969, 47, 1693-6; Indian Journal of Chemistry, 1968, 6, 516-20).

В литературе в качестве лигандов для Fe(II) описаны также β-кетоамиды, содержащие пиридиновые группы (Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry, 1967, 29, 2484-6.), бензилоксазолидиноновые или замещенные султамовые группы (Polyhedron, 1995, 14, 1397-9).

В US 2005/0192315 описаны соли хинолиновых соединений, стабилизированные относительно нейтральных форм хинолиновых соединений (см. части 2 и 3). Среди описанных солей присутствует также N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамидная соль железа(III). В данном документе упомянуты также фармацевтические композиции. Однако в тексте документа не приведено никаких конкретных медицинских показаний, подкрепленных какими-либо данными. Таким образом, в данном документе не изучено медицинское применение комплексных соединений железа(III) с β-кетоамидами. Поскольку в этом документе все же должно быть изучено медицинское применение N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамидной соли железа(III), это исключено из настоящего изобретения. В статье Syamal, A.: "Ferric benzoylacetanilides" Canadian Journal of Chemistry, 47 (10), 1969, 1693-6, описаны только синтез и спектральные характеристики отдельных комплексных соединений бензоилацетанилид-железо.

Применение этих комплексов для лечения и профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии не описывается ни в одном из документов, процитированных выше по тексту.

Соли железа (например, сульфат железа(II), фумарат железа(II), хлорид железа(III), аспартат железа(II), сукцинат железа(II)) представляют собой другие важные компоненты лечения симптомов железодефицита и железодефицитной анемии.

Большой проблемой этих солей железа является то, что, частично, они имеют высокую несовместимость (до 50%) проявляющуюся в форме тошноты, рвоты, диареи, а также запоров и колик. Кроме того, при применении перечисленных солей железа(II) образуются свободные ионы железа(II), которые катализируют образование (среди прочего, реакцию Фентона) активных форм кислорода (ROS). Указанные ROS повреждают ДНК, липиды, белки и углеводы, что является причиной далеко идущих последствий в клетках, тканях и органах. Этот комплекс проблем известен и считается в литературе причиной высокой несовместимости и именуется окислительным стрессом.

Задача изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка новых терапевтически эффективных соединений, которые могут применяться для эффективной терапии симптомов железодефицита и железодефицитной анемии, предпочтительно с пероральным введением. В данном случае, описываемые комплексы железа должны обладать значительно меньшими побочными эффектами, чем классические применяемые соли Fe(II). Кроме того, описываемые комплексы железа, в отличие от известных полимерных комплексных соединений железа, должны иметь определенную структуру (стехиометрию) и могут быть получены простыми методами синтеза. Данная задача была выполнена путем разработки новых комплексных соединений Fe(III).

Кроме того, новые комплексы железа разрабатывались таким образом, чтобы они всасывались в клетки кишечника напрямую через мембрану, чтобы высвобождать связанное в комплексе железо напрямую в ферритин или трансферрин, или чтобы они поступали в кровеносную систему непосредственно в виде интактного комплекса. Предполагается, что, благодаря своим свойствам, разработанные новые комплексы практически не приводят к высоким концентрациям свободных ионов железа. А именно свободные ионы железа приводят к появлению ROS, которые вызывают наблюдающиеся побочные действия.

Чтобы удовлетворить перечисленные требования, авторы настоящего изобретения разработали новые комплексные соединения Fe(III) с не очень большим молекулярным весом, средней липофильности и оптимальной устойчивостью комплексов.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комплексные соединения Fe(III) с β-кетоамидными лигандами особенно хорошо удовлетворяют перечисленным выше требованиям. Оказалось возможным продемонстрировать, что разработанные комплексные соединения Fe(III) обеспечивают высокую всасываемость железа, что позволяет достичь быстрого терапевтического успеха в лечении железодефицитной анемии. Комплексные соединения по настоящему изобретению характеризуются более быстрой и высокой усваиваемостью, особенно в сравнении с солями железа. Кроме того, описываемые новые системы оказывают значительно более слабое побочное действие, чем классические применяемые соли железа, поскольку в их случае не образуется заметных количеств свободных ионов железа. Комплексные соединения по настоящему изобретению практически не вызывают окислительного стресса, поскольку не наблюдается образования свободных радикалов. Поэтому в случае описываемых в настоящем изобретении комплексных соединений наблюдается значительно меньше побочных эффектов, чем в случае солей Fe, ранее известных в данной области техники. Разработанные комплексные соединения демонстрируют хорошую устойчивость в разных диапазонах pH. Разработанные комплексные соединения могут быть легко получены и оптимально подходят для приготовления лекарственных составов, в частности применяемых перорально.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в качестве лекарственных средств. Также объектом настоящего изобретения являются комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для использования в способе терапевтического лечения человека или животного.

Описываемые комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами, в частности, включают соединения, содержащие следующий структурный элемент:

или его мезомерную резонансную формулу:

где означает заместитель, занимающий свободную валентность, а стрелки означают координационные связи. Формально, β-кетоамидный лиганд несет отрицательный заряд, а атом железа - положительный заряд (т.е. в случае трех β-кетоамидных лигандов, атом железа формально имеет степень окисления +3). Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области понятно, что в β-кетоамидном лиганде имеет место делокализация электронов.

Настоящее изобретение охватывает также комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами, в которых β-кетоамидный лиганд образует мостик между разными атомами железа:

.

По настоящему изобретению, предпочтительными являются бидентатные β-кетоамидные лиганды, в которых связывание с атомом железа происходит через два кислородных атома в β-кето структурном фрагменте. Хотя настоящее изобретение охватывает β-кетоамидные лиганды с большим значением дентатности, такие как тридентатные, тетрадентатные, пентадентатные или даже гексадентатные β-кетоамидные лиганды, они менее предпочтительны вследствие высокой устойчивости комплексов (хелатный эффект), поскольку железо может не высвобождаться в организме в достаточном количестве из-за слишком высокой устойчивости комплексов. β-Кетоамидные лиганды с большим значением дентатности, в частности, представляют собой лиганды, которые, помимо двух кислородных атомов в β-кетоамидном фрагменте, содержат дополнительные координирующиеся функциональные группы, которые находятся, например, в описанных ниже заместителях R¹-R⁴. Такими группами могут быть, например, кислород- или азотсодержащие функциональные группы, такие как гидроксигруппа, аминогруппа и т.п.

Комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами по настоящему изобретению включают, в частности, такие комплексные соединения, которые содержат по меньшей мере один, предпочтительно бидентатный, β-кетоамидный лиганд, связанный с одним или двумя разными атомами железа, как показано выше.

Предпочтительны комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами, которые содержат предпочтительно только бидентатные β-кетоамидные лиганды, которые могут быть одинаковыми или разными.

Кроме того, особенно предпочтительны комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами, которые содержат только одинаковые, предпочтительно бидентатные β-кетоамидные лиганды.

Однако настоящее изобретение охватывает также комплексные соединения, которые помимо β-кетоамидного лиганда, предпочтительно содержат один или больше (например, два или три) моно- или полидентатных лигандов, одинаковых или разных, таких как, например, карбоновые кислоты или карбоксилатные лиганды (R-COOH или RCOO^-), спиртовые лиганды (R-OH), такие как углеводные лиганды, первичные или вторичные аминные лиганды (R-NH₂, R-NHR), иминные лиганды (R=NH), оксимные лиганды (R=N-OH), гидроксильные лиганды (ОН или Н₂О), простоэфирные лиганды или галогеновые лиганды. Такие комплексные соединения могут также образовываться как промежуточные при распаде в организме, то есть в особенности в водном растворе, и, где это применимо, в таком случае могут на промежуточных этапах быть координационно ненасыщенными.

В комплексных соединениях железа(III) с β-кетоамидами по настоящему изобретению, координационное число атомов железа обычно равно шести (6), при этом координирующиеся атомы обычно располагаются октаэдрически.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает также моно- или полиядерные комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами, в которых присутствуют один или больше (например, 2, 3 или 4) атомов желез. Однако предпочтительны одноядерные комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами, в которых имеется центральный атом железа.

В целом, в комплексных соединениях железа(III) с β-кетоамидами могут присутствовать 1-4 атомов железа и 2-10 лигандов. Предпочтительны одноядерные комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами, содержащие по меньшей мере один предпочтительно три-, предпочтительно бидентатный β-кетоамидный лиганд.

Комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами обычно присутствуют в нейтральной форме. Однако в настоящее изобретение включены также солеобразные комплексные соединения железа(III) с β-кетоамидами, в которых комплекс имеет положительный или отрицательный заряд, скомпенсированный, в частности, фармакологически совместимыми, практически некоординирующими анионами (такими как, в частности, галогениды, такие как хлорид) или катионами (такими как, в частности, ионы щелочных или щелочноземельных металлов).

По настоящему изобретению, особенно предпочтительны комплексные соединения железа(III), содержащие по меньшей мере один лиганд формулы (I):

где

стрелки означают координационную связь с одним или разными атомами железа,

R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного алкоксикарбонила,

R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного алкила, атома галогена и цианогруппы, или

R₁ и R₂, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или более гетероатомов,

R₃ и R₄ одинаковые или разные и соответственно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенной аминогруппы и необязательно замещенного алкила, или

R₃ и R₄, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 3-6-членный цикл, который необязательно может содержать один или более дополнительных гетероатомов,

или

R₂ и R₃ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный 5- или 6-членный цикл, формируя лиганд формулы (Ia):

где R₁ и R₄ соответствуют данным выше определениям,

или

R₂ и R₃ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный 5- или 6-членный цикл, и R₁ и R₂ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный 5- или 6-членный цикл, формируя лиганд формулы (Ib):

где R₄ соответствует данному выше определению, или их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны по настоящему изобретению комплексные соединения железа(III), содержащие по меньшей мере один лиганд формулы (I):

где

стрелки означают координационную связь с одним или разными атомами железа,

R₁ представляет собой необязательно замещенный алкил,

R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного алкила, атома галогена и цианогруппы, или

R₁ и R₂, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют необязательно

замещенный 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или более гетероатомов,

R₃ и R₄ одинаковые или разные и соответственно выбраны из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенного алкила, или

R₃ и R₄, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 3-6-членный цикл, который необязательно может содержать один или более дополнительных гетероатомов, или, в другом варианте осуществления настоящего изобретения:

R₂ и R₃ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный 5-или 6-членный цикл, формируя лиганд формулы (Ia):

где R₁ и R₄ соответствуют данным выше определениям, или, в другом варианте осуществления настоящего изобретения:

R₂ и R₃ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный 5-или 6-членный цикл, и R₁ и R₂ вместе образуют насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный 5- или 6-членный цикл, формируя лиганд формулы (Ib):

где R₄ соответствует данному выше определению, или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается комплексных соединений железа(III), содержащих по меньшей мере один лиганд формулы (I):

где

стрелки означают координационную связь с одним или разными атомами железа,

R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного алкоксикарбонила, предпочтительно необязательно замещенного алкила,

R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного алкила, атома галогена и цианогруппы, или

R₁ и R₂, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют необязательно замещенный 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или более гетероатомов,

R₃ и R₄ одинаковые или разные, и соответственно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенной аминогруппы и необязательно замещенного алкила, предпочтительно атома водорода и необязательно замещенного алкила, или

R₃ и R₄, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 3-6-членный цикл, который необязательно может содержать один или более дополнительных гетероатомов.

В контексте настоящего изобретения, необязательно замещенный алкил, в частности для заместителей R₁-R₄, предпочтительно включает:

Линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8, предпочтительно 1-6, атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода, или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, замещенный циклоалкилом, где перечисленные алкильные группы необязательно могут быть замещенными.

Упомянутые выше алкильные группы могут при необходимости иметь от 1 до 3 заместителей.

Данные заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из: гидроксигруппы, необязательно замещенного арила, в частности как описано ниже, необязательно замещенного гетероарила, в частности как описано ниже, необязательно замещенной алкоксигруппы, в частности как описано ниже, необязательно замещенного алкоксикарбонила, в частности как описано ниже, необязательно замещенного ацила, в частности как описано ниже, галогена, в частности как описано ниже, необязательно замещенной аминогруппы, в частности как описано ниже, необязательно замещенного аминокарбонила, в частности как описано ниже, и цианогруппы.

Комплексные соединения железа(III), в которых R₁, R₂, R₃ и/или R₄ представляют собой арил- или гетероарил-замещенные алкильные группы, менее предпочтительны по настоящему изобретению.

Галогены включают, в данном случае и в контексте настоящего изобретения, фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор или хлор.

В описанных выше алкильных группах, при необходимости один или больше, более предпочтительно 1-3 атомов углерода, могут быть заменены на гетероаналогичные группы, содержащие азот, кислород или серу. Это означает, в частности, что, например, один или больше, предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно одна (1) метиленовая группа (-СН₂-) в составе алкильных групп может быть заменена на -NH-, -NR₅-, -О- или -S-, где R₅ представляет собой необязательно замещенный алкил, определение которому дано выше, предпочтительно С1-С6 алкил, такой как метил или этил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, такими как фтор, хлор, гидроксигруппа, алкоксигруппа.

Примеры алкильных остатков, содержащих 1-8 атомов углерода, включают следующие: метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изо-пропильная группа, н-бутильная группа, изо-бутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изо-пентильная группа, втор-пентильная группа, трет-пентильная группа, 2-метилбутильная группа, н-гексильная группа, 1-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 4-метилпентильная группа, 1-этилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 3-этилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 1-этил-1-метилпропильная группа, н-гептильная группа, 1-метилгексильная группа, 2-метилгексильная группа, 3-метилгексильная группа, 4-метилгексильная группа, 5-метилгексильная группа, 1-этилпентильная группа, 2-этилпентильная группа, 3-этилпентильная группа, 4-этилпентильная группа, 1,1-диметилпентильная группа, 2,2-диметилпентильная группа, 3,3-диметилпентильная группа, 4,4-диметилпентильная группа, 1-пропилбутильная группа, н-октильная группа, 1-метилгептильная группа, 2-метилгептильная группа, 3-метилгептильная группа, 4-метилгептильная группа, 5-метилгептильная группа, 6-метилгептильная группа, 1-этилгексильная группа, 2-этилгексильная группа, 3-этилгексильная группа, 4-этилгексильная группа, 5-этилгексильная группа, 1,1-диметилгексильная группа, 2,2-диметилгексильная группа, 3,3-диметилгексильная группа, 4,4-диметилгексильная группа, 5,5-диметилгексильная группа, 1-пропилпентильная группа, 2-пропилпентильная группа и т.д. Предпочтительными являются группы, содержащие 1-6 атомов углерода. Наиболее предпочтительны метил, этил, н-пропил и н-бутил.

Примерами алкильных групп, получаемых заменой на одну или больше гетеро-аналогичные группы, такие как -O-, -S-, -NH- или -N(R₅)-, предпочтительно являются такие группы, в которых одна или больше метиленовых групп (-СН₂-) заменены на -О- с образованием простоэфирной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил и т.п. Поэтому определение алкила также включает, например, алкоксиалкильные группы, определение которых дано ниже, которые получаются из описанных выше алкильных групп заменой метиленовой группы на -O-. Если в соответствии с настоящим изобретением алкоксигруппа дополнительно допускается в качестве заместителя для алкила, таким образом могут формироваться несколько простоэфирных групп (такие как -СН₂-O-СН₂-ОСН₃-группа). Таким образом, по настоящему изобретению поли-простоэфирные группы также входят в определение алкила.

Примерами тио-содержащих алкильных радикалов, особенно в качестве R4, являются:

(* = точка связывания).

Циклоалкильные группы, содержащие 3-8 атомов углерода, предпочтительно включают следующие: циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.п. Предпочтительны циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещены, предпочтительно 1-2 заместителями, такими как гидроксил, как например в случае 4-гидроксициклогексила, или C1-С6-алкоксикарбонил, как например в случае следующих радикалов:

(* = точка связывания),

(* = точка связывания), или

(* = точка связывания),

Определение необязательно замещенного алкила также включает алкильные группы, которые замещены описанными выше циклоалкильными группами, такими как циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил.

Гетероциклические алкильные группы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой группы, образующиеся из циклоалкила при замене метилена на гетеро-аналогичные группы, и включают, например, насыщенные 5- или 6-членные гетероциклические остатки, которые могут быть присоединены через атом углерода или атом азота, и которые предпочтительно могут иметь 1-3, предпочтительно 2, гетероатома, особенно О, N, такие как тетрагидрофурил, азетидин-1-ил, замещенный азетидинил, такой как 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролидинил, такой как пирролидин-1-ил, замещенный пирролидинил, такой как 3-гидроксипирролидин-1-ил, 2-гидроксипирролидин-1-ил 2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-метоксипирролидин-1-ил, 2-этоксипирролидин-1-ил, 3-метоксикарбонилпирролидин-1-ил, 3-этоксикарбонилпирролидин-1-ил, 3-метоксипирролидин-1-ил, 3-этоксипирролидин-1-ил, пиперидинил, такой как пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, замещенный пиперидинил, такой как 4-метил-1-пиперидил, 4-гидрокси-1-пиперидил, 4-метокси-1-пиперидил, 4-этокси-1-пиперидил, 4-метоксикарбонил-1-пиперидил, 4-этоксикарбонил-1-пиперидил, 4-карбокси-1-пиперидил, 4-ацетил-1-пиперидил, 4-формил-1-пиперидил, 1-метил-4-пиперидил, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидил, 4-(диметиламино)-1-пиперидил, 4-(диэтиламино)-1-пиперидил, 4-амино-1-пиперидил, 2-(гидроксиметил)-1-пиперидил, 3-(гидроксиметил)-1-пиперидил, 4-(гидроксиметил)-1-пиперидил, 2-гидрокси-1-пиперидил, 3-гидрокси-1-пиперидил, 4-гидрокси-1-пиперидил, морфолин-4-ил, замещенный морфолинил, такой как 2,6-диметил-морфолин-4-ил, пиперазинил, такой как пиперазин-1-ил, замещенный пиперазинил, такой как 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил, 4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил или тетрагидропиранил, такой как тетрагидропиран-4-ил, и которые при необходимости могут быть конденсированы с ароматическими кольцами, и которые при необходимости могут быть замещены, например 1-2 заместителями, такими как гидроксигруппа, галоген, С₁-С₆-алкил и т.д. Таким образом, определение необязательно замещенных алкильных групп включает также алкильные группы, замещенные описанными выше гетероциклическими группами, такие как 3-(1-пиперидил)пропил, 3-пирролидин-1-илпропил, 3-морфолинопропил, 2-морфолиноэтил, 2-тетрагидропиран-4-илэтил, 3-тетрагидропиран-4-илпропил, 3-(азетидин-1-ил)пропил и т.п.

Примеры линейных или разветвленных алкильных групп, замещенных галогеном и содержащих 1-8 атомов углерода, включают, в частности, следующие: фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, хлорметильная группа, дихлорметильная группа, трихлорметильная группа, бромметильная группа, дибромметильная группа, трибромметильная группа, 1-фторэтильная группа, 1-хлорэтильная группа, 1-бромэтильная группа, 2-фторэтильная группа, 2-хлорэтильная группа, 2-бромэтильная группа, 1,2-дифторэтильная группа, 1,2-дихлорэтильная группа, 1,2-дибромэтильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, гептафторэтильная группа, 1-фторпропильная группа, 1-хлорпропильная группа, 1-бромпропильная группа, 2-фторпропильная группа, 2-хлорпропильная группа, 2-бромпропильная группа, 3-фторпропильная группа, 3-хлорпропильная группа, 3-бромпропильная группа, 1,2-дифторпропильная группа, 1,2-дихлорпропильная группа, 1,2-дибромпропильная группа, 2,3-дифторпропильная группа, 2,3-дихлорпропильная группа, 2,3-дибромпропильная группа, 3,3,3-трифторпропильная группа, 2,2,3,3,3-пентафторпропильная группа, 2-фторбутильная группа, 2-хлорбутильная группа, 2-бромбутильная группа, 4-фторбутильная группа, 4-хлорбутильная группа, 4-бромбутильная группа, 4,4,4-трифторбутильная группа, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутильная группа, перфторбутильная группа, 2-фторпентильная группа, 2-хлорпентильная группа, 2-бромпентильная группа, 5-фторпентильная группа, 5-хлорпентильная группа, 5-бромпентильная группа, перфторпентильная группа, 2-фторгексильная группа, 2-хлоргексильная группа, 2-бромгексильная группа, 6-фторгексильная группа, 6-хлоргексильная группа, 6-бромгексильная группа, перфторгексильная группа, 2-фторгептильная группа, 2-хлоргептильная группа, 2-бромгептильная группа, 7-фторгептильная группа, 7-хлоргептильная группа, 7-бромгептильная группа, перфторгептильная группа и т.д.

Примеры алкильной группы, замещенной гидроксигруппой, включают перечисленные выше алкильные остатки, содержащие 1-3 гидроксильных фрагментов, такие как, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил и т.п., и которые могут также содержать другие заместители, такие как алкоксикарбонил или могут содержать гетероатомы, такие как сера, такие как, например:

(* = точка связывания),

(* = точка связывания),

(* = точка связывания),

(*= точка связывания),