Применение сигма-лигандов при индуцированной опиоидами гипералгезии

Применение сигма-лигандов при индуцированной опиоидами гипералгезии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению лигандов сигма-рецепторов при профилактике и/или лечении индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH), связанной с опиоидной терапией, включающему комбинацию опиоидов с лигандом сигма-рецепторов для лечения и/или профилактики OIH.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Опиоиды и опиаты представляют собой эффективные анальгетики, широко используемые в клинической практике. Опиаты представляют собой алкалоиды, экстрагируемые из маковых головок (опиумный мак; Papaver Somniferum) и их полусинтетические аналоги, которые связываются с опиоидными рецепторами. Вообще, чтобы называться опиатом, соединение должно быть или природным агонистом опиоидного рецептора или должно начинать процесс преобразования одной из молекул природного алкалоида. После того как произошла химическая модификация, такая как процесс превращения морфина в героин, указанное лекарственное средство обозначают как полусинтетический опиат или полусинтетический опиоид - причем указанные термины можно использовать взаимозаменяемо. Полусинтетические опиаты (или полусинтетические опиоиды) включают героин (диаморфин), оксикодон, гидрокодон, дигидрокодеин, гидроморфон, оксиморфон, бупренорфин и эторфин. Напротив, термин опиоид представляет собой используемый общий термин, который используют для любого лекарственного средства, которое связывается с опиоидными рецепторами. Опиоиды включают все опиаты, также как любые синтезированные лекарственные средства, которые связываются с опиоидными рецепторами. Синтетические опиоиды включают метадон, петидин, фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил, карфентанил, трамадол, тапентадол и лоперамид.

Опиоидные и опиатные лекарственные средства обычно классифицируют по селективности их связывания с рецепторами клеток и дифференцированных тканей, с которыми специфические лекарственные средства связываются в качестве лигандов. Существуют 3 хорошо определенных или "классических" типа опиоидных рецепторов: мю (μ), дельта (δ) и каппа (κ). Недавно была идентифицирована кДНК, кодирующая "рецептор-сироту", названный ORL1 (подобный опиоидному рецептору), который обладает высокой степенью гомологичности в отношении "классических" опиоидных рецепторов. Все опиоидные рецепторы представляют собой связанные с G-белком рецепторы и обладают одинаковой общей структурой: содержат внеклеточный N-концевой участок, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную C-концевую часть структуры. Были также постулированы фармакологические доказательства, поддерживающие или субтипирующие каждый рецептор и другие типы новых, менее хорошо охарактеризованных опиоидных рецепторов. Хорошо известные опиоидные анальгетики связываются с опиоидными мю рецепторами и селективно их активируют; то есть, они действуют как агонисты мю опиоидных рецепторов. Однако сигма-рецептор не рассматривают как опиоидный рецептор.

Опиоидные анальгетики рекомендуют или используют при умеренной до сильной боли, включая боли, которые возникают после хирургических операций и травм и наблюдаются у многих пациентов больных раком. Помимо облегчения боли опиоидные анальгетики также обладают рядом хорошо известных побочных эффектов (например, успокаивающим, рвотным, констипационным, подавляющим дыхательную систему, вызывающим зависимость).

Кроме вышеуказанных побочных эффектов недавно было признано, что опиоидные анальгетики могут также активировать про-ноцицептивный механизм, приводящий к такому явлению, как индуцированная опиоидами гипералгезия (OIH) [называемая также индуцированной опиоидами анормальной болевой чувствительностью]. OIH представляет собой известное осложнение опиоидной терапии, характеризующееся повышенной болевой чувствительностью. Несколько парадоксален тот факт, что опиоидная терапия, ставящая своей целью облегчение боли, может сделать пациентов более чувствительными к боли и потенциально может усилить у них существовавшую ранее боль. Действительно, OIH следует рассматривать в качестве альтернативы, если опиоидная терапия терпит неудачу. Следовательно, любое видимое снижение опиоидной анальгезирующей эффективности может быть связано, по меньшей мере частично, скорее с наличием OIH, нежели как отражающее ухудшение болезненного состояния и/или развитие фармакологической толерантности.

Как обсуждалось в данной области знаний (Sandford, M. et al.; Pain Physician 2009; 12:679-684) существование OIH доказано базовыми научными доказательствами (Mao, J.; Pain 2002; 100:213-217) и клиническими исследованиями (Guignard, B. et al.; Anesthesiology 2000; 93:409-417 и Angst, M.S. et al.; Anesthesiology 2006; 104:570-587). Кроме того, существует обсуждаемый нейробиологический механизм для OIH, включающий центральную глутаминергическую систему, спинальные динорфины или уменьшение облегчения.

OIH наблюдается у индивидуумов, которые принимают опиоиды, что может развить повышенную чувствительность к гибельным воздействиям (гипералгезия), даже включая болевые реакции на ранее невредные воздействия (аллодиния). Причиной усиления боли при OIH может служить один из следующих вариантов: боль в отсутствие вредоносных стимулов (спонтанная боль), увеличение длительности боли в ответ на короткую стимуляцию (непрерывная боль или гиперпатия), снижение болевого порога (аллодиния), повышенная чувствительность к сверхпороговой стимуляции (гипералгезия), распространение боли и гипералгезии в неповрежденные ткани (называемая болью и вторичной гипералгезией), и анормальная чувствительность (например, дизестезия, парестезия).

OIH представляет собой явление, которое часто ассоциируется с длительным применением опиоидов, но несколько исследований продемонстрировали, что указанный эффект может также возникать после всего единственной дозы опиоидов (E. Celerier et al., J. Neurosci. 21, 4074-4080 (2001)). Так, OIH возникает как после однократного, так и постоянного введения опиоида. Таким образом, OIH представляет собой менее распознаваемый побочный эффект длительной опиоидной терапии. Однако он становится более общепризнанным по мере роста числа пациентов, принимающих опиоиды, или пациентов с хронической болью (Trescot, A.M. et al.; Pain Physician 2008; 11:S12-S16).

Повышение интенсивности боли может происходить после прекращения опиоидной терапии, но такая анормальная возрастающая болевая чувствительность, включающая гипералгезию или аллодинию, может также происходить в отсутствие явного отказа от опиоидов субъектами, которым вводили опиоидные лекарственные средства.

Предполагают, что клеточные механизмы, лежащие в основе OIH, являются общими с механизмами невропатической боли и анальгетической толерантности, включающими дополнительную глутаматергическую сигнальную систему и постоянную активацию сигнального каскада N-метил-D-аспартата (NMDA) - синтаза оксида азота (NOS) - оксид азота (NO).

Другой механизм, предложенный для подкрепления индуцированной опиоидами возбудительной сигнальной системы, включает стимуляцию образования аденилатциклазы через связанные с G₅ опиоидные рецепторы, что препятствует ингибированию образования аденилатциклазы через связанные с G_i/o опиоидные рецепторы, чтобы понизить уровни облегчения боли (Smith, M.T.; Acute Pain 2008; 10:199-200).

Известно, что комбинация опиоидных анальгетиков с агентами, которые блокируют возбуждающие опиоидные сигнальные пути, может усилить облегчение от боли. Некоторые стратегии включают комбинирование опиоидных анальгетиков с антагонистами NMDA-рецепторов, такими как низкие дозы кетамина, и недавно в клинических испытаниях исследовали комбинации ультра-низких доз налтрексона (неселективного антагониста опиоидных рецепторов) и агонистов опиоидных рецепторов, таких как морфин и оксикодон, для селективного блокирования сигнальной системы через связанные с G₅ опиоидные рецепторы (Smith, M.T.; Acute Pain; 2008; 10; 199-200), которые полезны для профилактики и/или лечения индуцированной опиоидами гипералгезии.

Сигма-рецепторы представляют собой неопиоидные рецепторы, представляющие большой интерес в фармакологии. Сайты связывания сигма обладают предпочтительной аффинностью в отношении правовращающих изомеров некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, и также в отношении некоторых нарколептиков, таких как галоперидол. Указанный сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые можно различить по стереоселективным изомерам указанных фармакоактивных лекарственных средств. SKF 10047 обладает наномолярной аффинностью в отношении сигма 1 (σ-1) сайтов, и обладает микромолярной аффинностью в отношении сигма 2 (σ-2) сайтов. Галоперидол обладает аналогичными аффинностями в отношении обоих подтипов.

Имеются сообщения о том, что некоторые лиганды сигма-рецепторов (т.е. галоперидол) в комбинации с опиоидами способны модулировать анальгетический эффект опиоидов (как каппа, так и мю опиоидов) в моделях острых термических ноцицептивных тестов (например, в тесте радиантного термического воздействия на хвост) на мышах (Mei J and Pasternak GW, Sigma 1 receptor modulation of opoid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther. 2002, 300(3): 1070-1074) и крысах (Chien CC and Pasternak GW, Sigma antagonists potentiate opoid analgesia in rats, Neurosci Lett. 1995, 190(2): 137-139). Недавно было продемонстрировано, что некоторые антагонисты сигма-1 рецептора потенциируют опиоидную аналгезию в моделях острой термической ноцицептивной боли, и что указанное потенцирование аналгезии не сопровождается потенцированием опиоидных побочных эффектов (т.е. зависимости) (WO 2009/130310). Однако информация относительно ингибирования OIH лигандами сигма-1 рецепторов отсутствует.

Лечение OIH может быть длительным и иногда непрактичным. Пациентам, которым прекращают давать высокие дозы опиоидов, обычно требуется время и терпение. При снижении дозы опиоидов, пациенты могут испытывать кратковременные усиления боли или обострения боли, и указанный гипералгезический эффект может не уменьшаться до достижения некоторой критической дозы опиоида.

Нарушение цикла OIH представляет собой привлекательный путь действия для интервенционного специалиста в области боли. Поэтому все еще существует необходимость в веществах, которые можно было бы использовать в качестве адъювантов к опиоидной терапии для профилактики и/или лечения проблем, связанных с OIH.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению сигма-лигандов в качестве адъювантов при опиоидной терапии боли для профилактики и/или лечения OIH, связанной с указанной опиоидной терапией. Указанное преимущество настоящего изобретения становится более очевидным, если лиганд сигма-рецептора представляет собой специфический антагонист сигма-1 рецептора, предпочтительно в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

Поэтому один аспект настоящего изобретения относится к лиганду сигма-рецептора для применения при профилактике и/или лечении OIH, связанной с опиоидной терапией.

В предпочтительном варианте указанный лиганд сигма-рецептора имеет общую формулу (I):

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(О)OR₈, - C(О)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(О)R₈, -S(О)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(О)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена;

R₂ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкил, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(О)OR₈, -C(О)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(О)R₈, -S(О)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(О)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена;

R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(О)OR₈, - C(О)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(О)R₈, -S(О)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(О)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена, или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;

R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(О)OR₈, -C(О)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(О)R₈, -S(О)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(О)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;

n выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

t представляет собой 1, 2 или 3;

R₈ и R₉, каждый независимо, выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси и галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению лиганда сигма-рецептора, как определено выше, или к получению лекарственного средства для профилактики и/или лечения OIH, связанной с опиоидной терапией.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего OIH, связанной с опиоидной терапией, который включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике пациенту терапевтически эффективного количества лиганда сигма-рецептора, как определено выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации по меньшей мере одного лиганда сигма-рецептора, как определено выше, и по меньшей мере одного опиоидного или опиатного соединения, для одновременного, раздельного или последовательного введения, или применения при профилактике и/или лечении вызванной опиоидами гипералгезии, связанной с опиоидной терапией.

Указанные аспекты и их предпочтительные варианты дополнительно также определены в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг. 1: Схематическое представление экспериментального протокола № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период), демонстрирующее зависимость от времени оценки механической сенсибилизации, вызванной плантарным порезом. Лиганд опиоидного рецептора вводят немедленно после операции в виде трех последовательных внутрибрюшинных инъекций (каждые 15 минут). Способ 1 соответствует одному введению лиганда сигма-рецептора непосредственно перед операцией и, следовательно, до введения опиоида, тогда как способ 2 соответствует одному введению лиганда сигма-рецептора сразу после последнего введения опиоида. Экспериментальный протокол № 1 представляет собой превентивный подход, когда лиганд сигма-рецептора вводят в предоперационный период (до - способ 1, или сразу после введения опиоида - способ 2), задолго до развития гипералгезии.

Фиг. 2: Демонстрирует действие ремифентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагонист сигма-рецептора) по способу 1 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период).

Фиг. 3: Демонстрирует действие ремифентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период).

Фиг. 2 и 3 демонстрируют тот факт, что введение лиганда сигма-рецептора в предоперационный период ингибирует развитие механической аллодинии при введении как до (способ 1), так и после (способ 2) введения опиоида. В дозах 40 и 80 мг/кг лиганд сигма-рецептора (соединение № 63) ингибирует аллодинию, вторичную как в отношении проводимой операции, так и в отношении введения опиоида (ремифентанил) (то есть, OIH). Если соединение № 63 вводят в дозе 20 мг/кг, OIH селективно блокируется.

Фиг. 4: Демонстрирует действие морфина (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагонист сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период). Аналогично приведенным ранее фигурам, демонстрирующим эффект использования ремифентанила, лиганд сигма-рецептора (соединение № 63) также ингибирует аллодинию вторичную в отношении операции и OIH, если используют морфин.

Фиг. 5: Демонстрирует действие морфина (агониста опиоидного рецептора) и BD-1063 (антагонист сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период). Лиганд сигма-рецептора BD-1063 в дозе 80 мг/кг также ингибирует развитие OIH, если используют морфин.

Фиг. 6: Схематическое представление экспериментального протокола № 3 (исследования совместного введения интактным крысам) демонстрирующее зависимость от времени для оценки механической сенсибилизации (то есть, OIH), вызванной опиоидами.

Фиг. 7: Демонстрирует действие ремифентанила (лиганд опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагонист сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 3 (исследования совместного введения интактным крысам). Фиг. 7 демонстрирует ингибирующее действие соединения № 63 на индуцированную ремифентанилом гипералгезию. Ингибирующее действие в отношении OIH проявляется в дозах 20 и 40 мг/кг.

Фиг. 8: Демонстрирует действие ремифентанила (лиганда опиоидного рецептора) и соединения BD-1063 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 3 (исследования совместного введения интактным крысам). Аналогично соединению № 63, BD-1063 способно ингибировать OIH (то есть, вызванную ремифентанилом гипералгезию) при введении в дозе 40 мг/кг.

Фиг. 9: Демонстрирует действие морфина (лиганда опиоидного рецептора) и соединения BD-1063 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 3 (исследования совместного введения интактным крысам). Индуцированная не только ремифентанилом, но также и морфином гипералгезия ингибируется сигма-лигандом BD-1063 при совместном введении интактным крысам в дозе 40 мг/кг вместе с опиоидом.

Фиг. 10: Демонстрирует действие фентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период).

Фиг. 11: Демонстрирует действие суфентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагонист сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период).

Фиг. 12: Схематическое представление экспериментального протокола № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

Фиг. 13: Демонстрирует действие ремифентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

Фиг. 14: Демонстрирует действие морфина (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

Фиг. 15: Демонстрирует действие фентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

Фиг. 16: Демонстрирует действие суфентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют указанные далее значения.

Термин "алкил" относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 12 атомов углерода, не содержащему ненасыщенности и присоединенному к остальной части молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Алкильный радикал может необязательно быть замещен одним или более заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и т.д. Предпочтительные алкильные радикалы содержат от 1 до 6 атомов углерода. Если алкильный радикал замещен арилом, он соответствует "арилалкильному" радикалу, такому как бензил или фенетил. Если алкильный радикал замещен гетероциклилом, он соответствует "гетероциклилалкильному" радикалу.

Термин "алкенил" относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 12 атомов углерода, содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную связь и присоединенному к остальной части молекулы простой связью. Алкенильные радикалы необязательно могут быть замещены одним или более из заместителей, таких как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио, и т.д. Предпочтительные алкенильные радикалы содержат от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к стабильному, 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, насыщенному или частично насыщенному, и состоящему только из атомов углерода и водорода, такому как циклогексил или адамантил. Если в описании нет других конкретных указаний, подразумевают, что термин "циклоалкил" включает циклоалкильные радикалы, которые необязательно замещены одним или более из заместителей, таких как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, и т.д.

Термин "арил" относится к отдельному или нескольким ароматическим радикалам, включая ароматические кольцевые радикалы, содержащие несколько колец, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец, и от 6 до около 18 атомов углерода в кольце, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикалы. Арильные радикалы необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил, и т.д.

Термин "гетероциклил" относится к стабильному 3-15-членному циклическому радикалу, который состоит из атомов углерода и содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно, 4-8-членному кольцу, содержащему один или более гетероатомов, более предпочтительно 5- или 6-членному кольцу, содержащему один или более гетероатомов. Гетероциклил может быть ароматическим или неароматическим. Для целей настоящего изобретения гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота необязательно может быть кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклилов включают, но ими не ограничиваются, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин, пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.

Термин "алкокси" относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, как определено выше, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.

Термин "амино" относится к радикалу формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно кватернизованному, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и т.д.

Термины "галоген", "гало" или "гал" относятся к брому, хлору, йоду или фтору.

Имеющиеся в описании ссылки на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к конкретному фрагменту, который может быть замещен по одному или более из доступных положений одной или более из стабильных групп, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; алканоилом, таким как С_1-6 алканоильная группа, такая как ацил и т.п.; карбоксамидо; алкильными группами, включая группы, содержащие от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильными и алкинильными группами, включая группы, содержащие одну или более из ненасыщенных связей и от 2 до около 12 атомов углерода, или от 2 до около 6 атомов углерода; алкоксигруппами, содержащими одну или более из кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или от 1 до около 6 атомов углерода; арилокси такими как фенокси; алкилтиогруппами, включая фрагменты, содержащие одну или более из тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая фрагменты, содержащие одну или более из сульфинильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфонильными группами, включая фрагменты, содержащие одну или более из сульфонильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, содержащие один или более из N атомов и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; карбоциклическими арилами, содержащими 6 или более атомов углерода, особенно фенилом, нафтилом или аралкилом, таким как бензил. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом подходящем положении указанной группы, и каждый из заместителей не зависит от других заместителей.

Термин "соль" следует понимать как любую форму активного соединения, используемого в соответствии с настоящим изобретением, где указанное соединение существует в ионной форме или заряжено и соединено с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Такое определение включает также четвертичные аммониевые соли и комплексы активных молекул с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. Указанные определения включают в частности физиологически приемлемые соли; указанный термин следует понимать как эквивалент термина "фармакологически приемлемые соли" или "фармацевтически приемлемые соли".

Термин "фармацевтически приемлемые соли" в контексте настоящего изобретения означает любую соль, которая является толерантной физиологически (что обычно означает, что она не является токсичной, в частности из-за противоиона), когда ее используют соответствующим образом для лечения, нанесения или использования, в частности, в применении к людям и/или млекопитающим. Указанные физиологически приемлемые соли могут быть образованы катионами или основаниями и, в контексте настоящего изобретения, следует понимать, что это соли, образованные по меньшей мере одним соединением, которое используют в соответствии с настоящим изобретением - обычно кислотой (депротонированной) - такой как анион и по меньшей мере одним физиологически толерантным катионом, предпочтительно неорганическим, особенно если используют в применении к людям и/или млекопитающим. В частности, предпочтительны соли щелочных или щелочноземельных металлов, также как и те, которые образованы аммоний-катионами (NH₄ ⁺). Предпочтительными солями являются те, которые образованы (моно) или (ди)натрием, (моно) или (ди)калием, магнием или кальцием. Указанные физиологически приемлемые соли могут также быть образованы анионами или кислотами и, в контексте настоящего изобретения, их следует рассматривать как соли, образованные по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с настоящим изобретением - обычно кислотой (депротонированной), такой как катион, и по меньшей мере одним физиологически приемлемым анионом, особенно, если их используют в применении к людям и/или млекопитающим. Указанное определение специфически включает в контексте настоящего изобретения соли, образованные физиологически приемлемой кислотой, т.е. соли специфически активного соединения с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами - особенно, когда их используют в применении к людям и/или млекопитающим. Примерами такого типа солей являются соли, образованные хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

Термин "сольват" в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с настоящим изобретением, где указанное соединение связано нековалентной связью с другой молекулой (обычно полярным растворителем), включая, главным образом, гидраты и алкоголяты, подобные, например метанолату. Предпочтительным сольватом является гидрат.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство лиганда сигма-рецептора, особенно пролекарство соединения формулы (I), также включено в объем настоящего изобретения. Термин "пролекарство" используют в его широком смысле, и он включает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения настоящего изобретения. Примеры пролекарств включают, но ими не ограничиваются, производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые молекулы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Предпочтительно, чтобы пролекарства соединений с карбоксильными группами представляли собой низшие алкиловые эфиры карбоновых кислот. Карбоксилатные эфиры обычно образуются в результате этерификации любого из фрагментов карбоновой кислоты, присутствующего у молекулы. Пролекарства обычно можно получить, используя хорошо известные способы, такие как те, что раскрыты Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) и Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002).

Предполагается, что любое из указанных в описании соединений предназначено представлять такое специфическое соединение, так же как некоторые его варианты или формы. В частности, указанные в описании соединения могут иметь асимметричные центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных или диастереоизомерных формах. Так, любое указанное в описании соединение предназначено представлять каждый из рацематов, одну или более из энантиомерных форм, одну или более из диастереоизомерных форм и их смеси. Аналогично, возможен также стереоизомеризм или геометрический изомеризм вокруг двойной связи, поэтому в некоторых случаях молекула может существовать в виде (E)-изомера или (Z)-изомера (транс и цис изомеры). Если молекула содержит несколько двойных связей, каждая двойная связь будет обладать собственным стереоизомеризмом, причем указанный изомеризм может быть таким же или может отличаться от стереоизомеризма других двойных связей в указанной молекуле. Кроме того, указанные в описании соединения могут существовать как атропизомеры. Все указанные стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры и атропизомеры указанных в описании соединений и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, любые указанные в описании соединения могут существовать как таутомеры. Более конкретно термин таутомер относится к одному из двух или более из структурных изомеров соединений, которые существуют в равновесии, и легко происходит превращение одной изомерной формы в другую. Обычными таутомерными парами являются амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и т.д.

Если не указано иначе, подразумевают, что соединения настоящего изобретения также включают меченные изотопами формы, т.е. соединения, которые отличаются только присутствием одного или более из изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, обладающие представленными в описании структурами, за исключением замены по меньшей мере одного атома водорода дейтерием или тритием, или замены по меньшей мере одного углерода на ¹³C- или ¹⁴C-обогащенный углерод, или замены по меньшей мере одного азота на ¹⁵N-обогащенный азот, включены в объем настоящего изобретения.

Сигма-лиганды, в частности, соединения формулы (I), или их соли или сольваты существуют, предпочтительно, в фармацевтически приемлемой или практически чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, среди прочего, формы с фармацевтически приемлемым уровнем степени чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включающие материалы, считающиеся токсичными при нормальных уровнях доз. Степень чистоты лекарственного вещества должна быть предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте она составляет 95% соединения формулы (I), или его солей, сольватов или пролекарств.

Как было указано выше, термин "фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства" относится к любой соли, сольвату, или любому другому соединению, которое после введения реципиенту способно обеспечить образование (прямо или косвенно) соединения, как раскрыто в изобретении. Однако следует понимать, что фармацевтически неприемлемые соли, сольваты и пролекарства также попадают в объем настоящего изобретения, так как они могут быть полезны при получении фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Получение солей, сольватов и пролекарств можно осуществить известными специалистам способами.

В том смысле, как здесь использованы термины "лечить", "лечение" и "обработка" включают прекращение, излечение, реверсию, облегчение, модификацию или регулирование индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH).

В том смысле, как здесь использованы термины "предотвращение", "предотвращать", "превентивный" "предохранять" и профилактика относятся к способности терапевтического средства избежать, минимизировать или затруднить возникновение или развитие заболевания или состояния до его возникновения в случае индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH).

Поэтому под терминами "процесс лечения" или "лечение" и "предотвращение" или "профилактика", в целом подразумевают по меньшей мере подавление или облегчение симптомов, связанных с болезненным состоянием субъекта, где термины подавление и облегчение используют в широком смысле для определения по меньшей мере уменьше