Улучшенный способ в разбавленной химической реакции со стадией мембранного отделения

Улучшенный способ в разбавленной химической реакции со стадией мембранного отделения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу проведения химической реакции, при которой по меньшей мере по одной причине необходимо взаимодействие субстрата в разбавленной форме, где данная реакция представляет собой реакцию замыкания цикла, реакцию полимеризации, ферментативную реакцию, проявляющую ингибирование субстратом, или реакцию, проявляющую осаждение субстрата или реагента.

Способ согласно настоящему изобретению также относится к применению системы подачи с разбавлением субстрата и к способу подачи субстрата в реакционную среду.

Предшествующий уровень техники

Реакционные системы, а также система разбавления субстрата описанного выше типа, в частности, предназначены для применения при химических реакциях, которые необходимо проводить при высокой степени разбавления субстрата, при этом одновременно избегая низкого выхода продукта и использования больших количеств растворителя.

При промышленном производстве часто сталкиваются с проблемой, состоящей в том, что определенные реакции должны быть проведены при низкой концентрации и/или высокой степени разбавления одного или более субстратов. В одном примере категории реакций высокая степень разбавления субстрата должна сводить к минимуму риск образования нежелательных примесей. Это происходит, например, в случае реакций замыкания цикла, в частности, реакций внутримолекулярной макроциклизации, применяемых при получении активных фармацевтических ингредиентов. Действительно, слишком высокие концентрации субстрата при данном типе реакций способствуют межмолекулярным взаимодействиям и приводят к полимеризации субстрата в реакционной среде или к появлению других нежелательных побочных реакций, что, таким образом, серьезно снижает выход желаемого продукта и чистоту продукта. Чтобы поддерживать селективность в направлении желаемого конечного продукта, а также чистоту конечного продукта на высоком уровне, реакцию обычно проводят при высокой степени разбавления субстрата. Тем не менее, высокая степень разбавления субстрата включает использование больших количеств растворителя. При применении периодических реакций часто используемые степени разбавления растворителем для данного типа реакций, чтобы обеспечить возможность поддержания достаточно низкой концентрации субстрата, возрастают до 100-1000 л/моль субстрата. Иными словами, для получения малых количеств конечного продукта часто требуется использование больших объемов растворителя и применение реакторов большого объема. Это налагает серьезные ограничения на промышленное производство. Подобные нежелательные межмолекулярные побочные взаимодействия наблюдали при некоторых типах реакций полимеризации, например, при синтезе циклических полимеров. Эти реакции также получат очевидную пользу при высокой степени разбавления. Примером другого типа реакций являются ферментативные реакции с ингибированием субстратом, которые предпочтительно проводят при высокой степени разбавления субстрата, поскольку слишком высокая концентрация субстрата часто приводит к ухудшению каталитической активности фермента. При других типах реакций низкая концентрация субстрата или других реагентов необходима, чтобы избежать нежелательного осаждения, в характерном случае происходящего при высоких концентрациях.

Ясно, что способы проведения таких реакций, как известно в данной области техники, требуют высокой степени разбавления субстрата и/или одного или более реагентов в реакционной среде, и, следовательно, неизбежно приходится использовать большие объемы растворителя, вследствие чего применять реакторы большого объема для получения лишь небольших количеств конечного продукта при малых выходах продукта реакции на единицу объема реактора.

В документе US 2004/0220416 A1 раскрыт так называемый способ "периодического действия с подпиткой" для окисления синглетным кислородом органических субстратов, в ходе которого воду селективно удаляют из реакционной смеси посредством мембраны. Органический субстрат, который должен быть растворимым либо в воде, либо в органическом растворителе, смешиваемом с водой, первоначально вводят в реактор вместе с растворителем и катализатором. Затем в реактор медленно или порциями вводят H₂O₂ концентрации 2-90%. Вода вводится вместе с H₂O₂, а также образуется в процессе катализируемого перераспределения H₂O₂. С помощью насоса реакционную смесь пропускают в мембранную установку, где катализатор, непрореагировавший субстрат и уже образовавшийся продукт задерживаются в ретентате и сразу повторно вводятся в реактор. Вода отделяется в виде пермеата через мембрану. Необязательно присутствующий органический растворитель, смешиваемый с водой, может одновременно также отделяться от реакционной смеси, и, таким образом, происходит дистиллятивное отделение воды от органического растворителя, воду отбрасывают, а органический растворитель снова вводят в реактор. Способ по US 2004/0220416 A1 представляет собой так называемый способ "периодического действия с подпиткой", при котором необходимо удалять воду, образовавшуюся в реакции, а также приходящую вместе с реагентом H₂O₂, во избежание все большего разбавления реакционной смеси водой. В результате предотвращают потери в выходе и в эффективности синглетного кислорода ¹O₂, а также отрицательные влияния на растворимость, такие как расслоение. Цель способа по US 2004/0220416 A1 состоит в том, чтобы избежать разбавления субстрата, что составляет противоположность задаче, на которую направлено настоящее изобретение.

В качестве решения обозначенной выше задачи, связанной с повышением эффективности при проведении химических реакций при высоком разбавлении, предложено применение условий реакции с псевдо-высокой степенью разбавления (K. Ziegler in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weil) vol 4/2, E. Müller, Ed. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955). "Условия имитации высокой степени разбавления" включают следующие условия: высоко разбавленный раствор вовлеченного субстрата добавляют при медленной скорости подачи в реактор, содержащий относительно высокую концентрацию других реагентов. В некоторых случаях этот способ позволяет снизить степени разбавления растворителя, в характерном случае используемого в количестве 10-100 л/моль субстрата. Тем не менее, по сравнению с разбавлениями, используемыми в традиционных реакциях, которые в характерном случае варьируют от 0,5 до 5 л/моль, в данный способ все же вовлечено использование относительно больших объемов растворителя, и связанная с этим ограниченная емкость реактора все же обусловливает необходимость применения реакторов большого объема при низкой производительности и малых выходах продукта. Кроме того, существует тенденция, что способ имитации высокой степени разбавления эффективен только для тех реакций, при которых образуется кинетический продукт, и не работает для реакций, являющихся в какой-либо значительной степени обратимыми.

Таким образом, существует потребность в устройстве и в способе, которые особенно подходят для применения при реакциях, которые необходимо проводить при низкой концентрации одного или более субстратов. В частности, существует потребность в устройстве и в способе, которые позволяют проводить реакции, которые нужно проводить при высокой степени разбавления, в реакторах сокращенного объема, используя сниженные количества растворителя, при этом получая достаточно высокий выход реакции и высокую селективность в отношении желаемого продукта реакции. В настоящем изобретении предложено решение, отвечающее эти потребностям.

Сущность изобретения

Данная задача решена согласно настоящему изобретению способом, как определено в первом пункте формулы изобретения.

В воплощении изобретения предложен способ проведения химической реакции субстрата (X) в разбавленной реакционной смеси, содержащей растворитель (S), где реакция выбрана из реакции замыкания цикла, реакции полимеризации, ферментативной реакции, проявляющей ингибирование субстратом, ферментативной реакции, проявляющей ингибирование продуктом, реакции, проявляющей осаждение субстрата или реагента, и их комбинаций, где способ включает следующие стадии:

a) разбавление субстрата растворителем в системе подачи с разбавлением субстрата с образованием разбавленной смеси субстрата и растворителя, и подача разбавленной смеси субстрата и растворителя во впускное отверстие реактора,

b) вызывание взаимодействия реакционной среды в реакторе,

c) выгрузка из выпускного отверстия реактора реакционной смеси, содержащей продукт реакции, растворитель и субстрат, который не прореагировал,

d) проведение реакционной смеси на первую мембрану, имеющую сторону ретентата и сторону пермеата, где первая мембрана проницаема для растворителя (S) и обеспечивает непроницаемость для субстрата (X) и по меньшей мере для одного из группы, состоящей из катализатора, реагентов, вызывающих взаимодействие субстрата, и их комбинаций,

e) возврат растворителя (S), прошедшего через первую мембрану, со стороны пермеата первой мембраны, в систему подачи с разбавлением субстрата для разбавления субстрата в системе подачи с разбавлением субстрата, и

f) возврат ретентата (R), содержащего субстрат (X), который не прореагировал, со стороны ретентата первой мембраны в реактор.

С этой целью устройство, применяемое в способе по данному изобретению, отличается тем, что выпускное отверстие реактора соединено с первой мембраной или фильтрационной мембраной, имеющей сторону ретентата и сторону пермеата; тем, что данная первая мембрана проницаема для растворителя и обеспечивает непроницаемость для субстрата; тем, что сторона пермеата данной первой мембраны соединена с системой подачи с разбавлением субстрата для возврата растворителя, прошедшего через данную первую мембрану в систему подачи с разбавлением субстрата с получением разбавления субстрата в системе подачи с разбавлением субстрата; и тем, что сторона ретентата данной первой мембраны соединена с реактором для возврата в реактор ретентата, содержащего непрореагировавший субстрат.

В настоящем изобретении, таким образом, предложено применение устройства, содержащего следующие компоненты:

- систему подачи с разбавлением субстрата, с помощью которой смесь субстрата и растворителя, имеющую низкую концентрацию субстрата, можно подавать в реактор, начиная с исходного раствора, имеющего высокую концентрацию субстрата в растворителе, и

- мембрану или фильтрационную мембрану, соединенную с выпускным отверстием реактора, для обеспечения непрерывной рекуперации растворителя in-situ и рециркуляции растворителя внутри устройства.

Система подачи с разбавлением субстрата обеспечивает контролируемую подачу смеси субстрата и растворителя, имеющей низкую концентрацию субстрата, почти независимо от концентрации субстрата в исходном растворе, которая может быть значительно выше. Поскольку высокую степень разбавления субстрата применяют только к объему субстрата, который действительно подается в реактор, реакции, требующие высокой степени разбавления одного или более субстратов или реагентов, можно проводить, используя существенно уменьшенные количества растворителя, причем относительно высокие выходы реакций могут быть достигнуты даже в реакторах, имеющих относительно небольшой объем. Таким образом, настоящее изобретение позволяет уменьшить объем растворителя, используемого в данном способе, до 0,5-25 л/моль субстрата, причем, достигаемые выходы продукта в характерном случае столь же высоки, как достигаемые при реакциях, проводимых при высокой степени разбавления в больших объемах реакции, составляющих 100-1000 л/моль субстрата. В характерном случае выход продукта определяется концентрацией субстрата на входе реактора, и он по меньшей мере равен выходу, полученному в стандартной периодической реакции, проводимой при такой же низкой концентрации.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показано схематическое изображение первого предпочтительного воплощения изобретения, где устройство включает систему подачи с разбавлением субстрата на основе смесителя, имеющего высокое отношение растворителя к субстрату.

На фиг. 2 показано схематическое изображение второго предпочтительного воплощения изобретения, где устройство включает систему подачи с разбавлением субстрата, включающую вторую мембрану с высоким отсечением субстрата.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение описано в отношении конкретных воплощений изобретения и со ссылкой на определенные графические материалы, но изобретение не ограничено ими, а ограничено только формулой изобретения. Любые раскрытые графические материалы являются только схематическими и неограничивающими. В графических материалах размер некоторых из элементов может быть завышен и не изображен на шкале в иллюстративных целях. Размеры и относительные размеры необязательно соответствуют действительным сокращениям для практики изобретения.

Кроме того, термины первый, второй, третий и тому подобное в описании и в формуле изобретения используют для различения между сходными элементами, и необязательно для описания последовательного или хронологического порядка. Эти термины в соответствующих обстоятельствах взаимозаменяемы, и воплощения изобретения могут работать в последовательностях, отличающихся от последовательностей, раскрытых или проиллюстрированных в данном описании.

Кроме того, термины верх, низ, над, под и тому подобное в описании и в формуле изобретения используют в описательных целях, и необязательно для описания относительных положений. Термины, используемые таким образом, в соответствующих обстоятельствах взаимозаменяемы, и воплощения изобретения могут работать в ориентациях, отличающихся от ориентаций, раскрытых или проиллюстрированных в данном описании.

Термин "содержащий", используемый в формуле изобретения, не следует интерпретировать как ограниченный средствами, перечисленными после него; этот термин не исключает другие элементы или стадии. Его необходимо интерпретировать как обозначающий присутствие указанных признаков, целых чисел, стадий или компонентов, относящихся к нему, но не исключает присутствие или добавление одного или более из других признаков, целых чисел, стадий или компонентов, либо их групп. Таким образом, объем выражения "устройство, включающее средства А и В", не должен быть ограничен устройствами, состоящими только из компонентов А и В. Это означает, что по отношению к настоящему изобретению релевантными компонентами этого устройства являются только А и В. Соответственно, термины "содержащий" и "включающий" охватывают более ограничивающие термины "состоящий по существу из" и "состоящий из".

В контексте настоящего изобретения термины "мембрана" и "фильтрационная мембрана" используют взаимозаменяемо.

В контексте настоящего изобретения субстрат предпочтительно представляет собой соединение, способное взаимодействовать внутри- и/или межмолекулярным путем. Внутримолекулярная химическая реакция представляет собой взаимодействие конкретной молекулы с самой собой, как, например, при реакции замыкания цикла. Межмолекулярная реакция представляет собой взаимодействие молекулы с другой молекулой. Межмолекулярная реакция может представлять собой гомомежмолекулярную реакцию, где две молекулы представляют собой молекулы одного и того же химического соединения. Межмолекулярная реакция может также представлять собой гетеромежмолекулярную реакцию, где две молекулы представляют собой молекулы различных видов химических соединений. Настоящее изобретение, прежде всего, относится к таким реакциям, и его цель может состоять в снижении встречаемости или даже в избегании одной из этих реакций в пользу конкурирующей и желаемой реакции, которой может способствовать проведение реакции в условиях высокой степени разбавления субстрата.

В воплощении изобретения субстрат представляет собой органическое соединение, что означает, что молекула содержит ряд атомов, ковалентно связанных друг с другом. В воплощении изобретения молекула органического субстрата содержит ряд атомов углерода и водорода, кроме того, могут также присутствовать другие атомы, традиционно называемые "гетероатомами", такие как атомы кислорода, азота, серы. Органическое соединение может также иметь ионную часть, и может быть представлено, например, в виде соли.

Способ согласно настоящему изобретению предпочтительно выполняют с непрерывной подачей свежего субстрата в реактор, предпочтительно таким образом, что количество субстрата, находящегося в реакторе, восполняется по мере его расходования. Этот способ может, таким образом, включать "периодическую работу с подпиткой", при которой субстрат подают медленно или через интервалы времени в одной или более порций в реактор, содержащий другие ингредиенты, необходимые для проведения реакции. Свежий субстрат можно также подавать в реактор непрерывно. Настоящее изобретение также относится к разбавлению субстрата растворителем перед тем, как субстрат можно подвергать воздействию условий, при которых он может взаимодействовать.

При способе согласно настоящему изобретению продукт реакции можно необязательно извлекать из реактора, предпочтительно селективно. Извлечение продукта реакции можно осуществлять непрерывно, либо через интервалы или порциями.

В контексте настоящего изобретения реакции замыкания цикла представляют собой химические реакции, в результате которых образуется по меньшей мере одно кольцо. Кольцо может быть образовано за счет одной части молекулы, химически конденсируемой с другой частью той же молекулы, и в этом случае реакция представляет собой внутримолекулярную реакцию замыкания цикла. Кольцо может быть также образовано первой частью первой молекулы, химически соединенной или конденсированной с первой частью второй молекулы, а затем второй частью второй молекулы, соединенной или конденсированной со второй частью первой молекулы, и в этом случае реакция представляет собой межмолекулярную реакцию замыкания цикла. При такой межмолекулярной реакции замыкания цикла одно кольцо может быть также образовано тремя или более молекул.

Первую фильтрационную мембрану, находящуюся в устройстве способа по настоящему изобретению, используют для отделения или изоляции растворителя от продукта реакции, и при желании от других компонентов, содержащихся в реакционной смеси. Растворитель, изолированный таким образом, можно непрерывно подвергать рециркуляции внутри системы между системой подачи с разбавлением субстрата и реактором, в результате чего сводят к минимуму расход растворителя и отходы. Растворитель, содержащийся в пермеате и возвращаемый из реактора в систему подачи с разбавлением субстрата, пополняет растворитель, подаваемый из системы подачи с разбавлением субстрата в реактор, и способствует достижению предусмотренного разбавления субстрата при подаче субстрата в реактор. После завершения реакции раствор, содержащий продукты, можно извлекать и подвергать классическим методам выделения, либо, в зависимости от ограничений последующих стадий синтеза, использовать непосредственно в следующей реакции. Применение регенерации растворителя с помощью мембраны, таким образом, дает возможность рециркуляции растворителя внутри устройства и способа, и сводить к минимуму количество используемого растворителя, при этом давая возможность подачи субстрата при желаемой концентрации субстрата. Кроме того, это обеспечивает возможность проведения химических реакций в условиях жидкостно-жидкостной обработки, что, в свою очередь, подразумевает ограниченную производительность, приводя в результате к более низкому воздействию на оператора химических веществ и соединений, которые могут быть биологически активными, и к уменьшению числа операций способа. За счет рециркуляции растворителя с мембраны в пределах способа настоящее изобретение дает возможность преодолеть проблемы, связанные с традиционными методами регенерации растворителя, и осуществить значительную экономию способа, как объяснено ниже.

За счет использования фильтрационной мембраны для регенерации растворителя внутри системы потребление энергии, в противном случае необходимое для регенерации растворителя, можно поддерживать на низком уровне. Действительно, известные и традиционные методы, используемые для регенерации растворителей и/или для отделения растворителя от продуктов реакции, либо от субстрата или реагентов, часто являются энергоемкими, как в случае, например, перегонки, выпаривания и кристаллизации. Кроме того, при традиционных методах эффективность регенерации растворителя в характерном случае достаточно низка (только 50-80%), иногда требуется добавление дополнительных химических веществ в качестве азеотропообразователей, и во многих случаях эти операции не подходят для применения при вовлеченной реакции или используемых условиях реакции. Как следствие, эти традиционные операции по регенерации растворителя не подходят для прямого сопряжения с реактором, и могут не обеспечивать непрерывную регенерацию растворителя в ходе процесса, как в случае настоящего изобретения. Кроме того, за счет использования мембраны регенерацию растворителя из реакционной смеси можно выполнять при мягких температурах. Это может представлять особую важность в случае термочувствительных соединений, например, фармацевтически активных ингредиентов и функциональных пищевых ингредиентов, в целях сведения к минимуму риска утраты этими соединениями своей активности, текстуры и/или цвета или того, что они будут претерпевать термическое разложение.

Настоящее изобретение в целом помогает усилиям химической промышленности в направлении большей экологической рациональности. В качестве примера вышесказанного сделана ссылка на фармацевтическую промышленность, которая заинтересована в обеспечении пациентов ключевыми лекарственными средствами при минимальном воздействии на окружающую среду. В последние годы приложены значительные усилия в усовершенствование эффективности, в уменьшение количества отходов и в повышение качества и контроля в фармацевтических исследованиях и разработках, а также производстве. Эти усилия направлены желанием не только снизить затраты, но также повысить экологическую рациональность процесса производства. Оптимизация использования ресурсов является одной из целей экологической рациональности и экологически безопасной химии. Данная основная задача привела в результате к внедрению массовой интенсивности процесса (PMI; от англ. "Process Mass Intensity") в качестве предпочтительного измерения, нацеленного на управление более высокими эффективностями при фармацевтических синтезах. Объяснение того, как было выбрано данное измерение, приведено авторами Jimenez-Gonzalez et. al в статье Org. Process Res. Dev., 15 (2011) 912-917. PMI определяют как общую массу материалов, используемую для получения указанной массы продукта. Материалы включают реактивы, реагенты, растворители, используемые для реакции и очистки, и катализаторы. В идеале эта сумма равна единице, когда отходы не производятся, и все материалы включаются в продукт. В действительности значения PMI в фармацевтической промышленности в характерном случае составляют от 25 до 100. Настоящее изобретение, при разработке решения для реакций высокой степени разбавления, дающее возможность использования значительно более низких количеств растворителя в сочетании с приемлемым выходом продукта, позволяет снизить значения PMI данного типа реакций до значений, предусмотренных в характерном случае.

В недавней статье, опубликованной Sereewatthanawut et. al. в Org. Process Res. Dev 14 (2010) 600-611, раскрыто применение мембранной технологии для очистки растворителя, при которой органический растворитель очищали и подвергали рециркуляции, используя мембрану для нанофильтрации, устойчивую к растворителю. Очистка растворителя предусмотрена в качестве стадии после процесса реакции, которую проводят полностью независимо от реакции. В статье не раскрыто ни применение мембраны для рекуперации растворителя in-situ, ни применение данного признака для достижения контролируемой подачи субстрата в реактор.

На уровне техники фильтрационные мембраны преимущественно применяли в процессах очистки после реакции. Хорошо известными примерами являются мембранные биореакторы (МБР), где ультрафильтрационные мембраны соединены с биореактором для сточной жидкости с целью ее фильтрования и получения очищенной воды. Другие примеры использования устойчивых к растворителю нанофильтрационных мембран можно найти в литературе, исчерпывающий обзор которой приведен в обзорной статье Vankelecom et. al. в Chem. Soc. Rev., 37 (2008) 365-405.

Примеров, где устойчивые к растворителям мембраны соединены с системой реакторов и играют роль в ней, значительно меньше, и среди них преобладают мембраны, используемые при биотрансформациях с использованием биокатализаторов в так называемых "мембранных биореакторах" или МБР, характерные примеры которых приведены в статье Valadez-Blanco et. al. в J. Membr. Sci. 317 (2008) 50-64. Мембранные биореакторы или МБР для биотрансформаций используют в качестве альтернативы двухфазным реакторам прямого контакта. В этих мембранных биореакторах устойчивая к растворителю мембрана разделяет водную (биокатализатор) и органическую (субстрат и продукт) фазы в реакторе. Тем не менее, если такие мембранные биореакторы обладают преимуществом по сравнению с биореакторами прямого контакта по ряду причин, они страдают в результате того факта, что обладают в 2-3 раза более низкой волюметрической производительностью по сравнению с биореактором прямого контакта. Другие примеры, где мембрану используют в качестве барьера между двумя растворителями, включают мембранную кристаллизацию из антирастворителя, пример которой приведен в статье Di Profio et. al., опубликованной в J. Pharma Sci., 98 (2009) 4902-4913. Опять же, кристаллизация происходит отдельно от реакции, и ее используют для контроля кристаллической формы выделяемого продукта.

В Biochem. Eng. J. 12 (2002) 223-229 автором Gan раскрыт способ ферментативного гидролиза кристаллической и полукристаллической целлюлозы грибной целлюлазой в реакторе, объединяющем зону реакции и зону разделения внутри одного устройства, где эти зоны разделены ультрафильтрационной мембраной. Ультрафильтрационная мембрана дает возможность отделения in-situ продукта от реакционной смеси. Реактор дополнен непрерывной подачей в реальном времени и электрокинетической мембранной очисткой in-situ для поддержания разделения и эффективности реактора. Рекуперация растворителя, используемая для подачи в реальном времени, не раскрыта.

Более недавно опубликовано несколько примеров, в которых нанофильтрационные мембраны играют роль в реакторной установке, не представляющей собой биотрансформацию. Эти примеры включают статью Janssen et al., опубликованные в Angew. Chem. Int. Ed. 49 (2010) 7738-7741, и So et al. в Org. Process Res. Dev. 14 (2010) 1313-1325, хотя необходимо отметить, что в последней статье эти мембраны используют для удаления избытка реагентов и проведения обмена растворителей после завершения реакции и, следовательно, в действительности они не объединены с реактором или с процессом реакции. В первой статье вовлечено отделение in-situ катализатора от продуктов реакции с целью увеличения числа оборотов катализатора.

Другие авторы также использовали мембраны для отделения катализаторов от реакционных смесей с целью рециркуляции катализаторов и, следовательно, эффективного увеличения числа их оборотов, хотя необязательно in-situ. Примеры включают статьи авторов Laue et al. в Adv. Synth. Catal. 343 (2001) 711-720 и Nair et al. в Org. Process Res. Dev. 13 (2009) 863-869, обе из которых сосредоточены на катализаторах гидрогенизации. Авторами Plenio et al. продемонстрирована рециркуляция палладиевых катализаторов посредством мембран в Adv. Synth. Catal. 345 (2003) 333-336 и Organometallics 28 (2009) 3922-3927. Авторами Ronde et al. в ChemSusChem 2 (2009) 558-574 и Tsoukala et al. в ChemSusChem 5 (2012) 188-193 также опубликовано разделение на основе мембраны палладиевых катализаторов и продуктов. Рециркуляция катализаторов метатезиса олефинов, в частности, производных катализаторов Граббса и Ховейда - Граббса, продемонстрирована в ряде статей, включающих статьи, опубликованные Keraani et al. в ChemSusChem 1 (2008) 927-933 и Catal. Today 156 (2010) 268-275, Schoeps et al. в Chem. Eur. J. 15 (2009) 2960-2965 и van der Gryp et al. в J. Membr. Sci. 353 (2010) 70-77. Другие металлические катализаторы, которые подвергали рециркуляции, включают осмиевый катализатор дегидроксилирования, опубликованный Branco et. al. в Adv. Synth. Catal. 350 (2008) 2086-2098, и медный катализатор, опубликованный Cano-Odena et. al. в Chem. Eur. J. 16 (2010) 1061-1067.

Во всех обсуждаемых выше литературных примерах роль мембраны ограничена ее применением исключительно в качестве разделительного элемента, то есть для ее разделительной функции. Ни в одном из цитируемых литературных примеров не раскрыто, что мембрана подходила бы для применения при контроле реакции, в частности, подачи в нее субстрата, и результата реакции, в частности, выхода и селективности.

В рамках настоящего изобретения первая фильтрационная мембрана выбрана таким образом, что является непроницаемой для субстрата. Под "непроницаемым" подразумевают, что первая мембрана предпочтительно имеет характерное отсечение от 80 до 100%, предпочтительно более 95% для субстрата. Первая фильтрационная мембрана, кроме того, выбрана таким образом, что является высокопроницаемой для растворителя в целях гарантии адекватного разбавления субстрата растворителем в системе подачи с разбавлением субстрата.

Предпочтительно первая фильтрационная мембрана также непроницаема для одного или более из продукта реакции, катализатора и одного или более реагентов, вызывающих взаимодействие субстрата. Предпочтительно сторона ретентата первой фильтрационной мембраны соединена с реактором для возврата одного или более из этих соединений реакции в реактор. Чтобы дать возможность оптимального использования всех компонентов, содержащихся в реакционной смеси, и свести к минимуму потери, первая мембрана предпочтительно имеет характерное отсечение от 80 до 100%, предпочтительно по меньшей мере при 95% для компонентов реакционной смеси, в частности, для любых реагентов, предоставленных для взаимодействия субстрата, продукта или продуктов реакции и катализаторы, содержащиеся в реакционной смеси. Отсечение первой мембраны для всех этих компонентов может быть одинаковым или разным. Тем не менее, при желании проницаемость для одного или более этих компонентов может быть допущена, и в этом случае может быть допущено более низкое отсечение вовлеченного компонента.

В пределах объема данного изобретения первая фильтрационная мембрана может быть изготовлена из широкого ряда материалов, и можно применять фильтрационные мембраны с варьирующими значениями порога отсечения. Под порогом отсечения или значением порога отсечения, таким образом, подразумевают молекулярную массу молекулы, 90% которой отсекается мембраной. Первая мембрана будет выбрана специалистом в данной области техники с учетом природы растворителя, субстрата или других компонентов реакционной смеси, которые должна отсекать мембрана. В зависимости от природы следующих вовлеченных факторов: реакции, субстрата, реагентов и растворителя, первая мембрана может представлять собой ультрафильтрационную мембрану, имеющую характерный порог отсечения в диапазоне от 2 до 500 кДа, или микрофильтрационную мембрану, имеющую характерный порог отсечения для молекулярных масс выше 500 кДа, что, вероятно, больше подходит в случае ферментативных реакций или реакций полимеризации. Для реакций, в которые вовлечены молекулы меньшего размера, например, реакций макроциклизации, мембрана, вероятнее, представляет собой нанофильтрационную мембрану, имеющую характерные значения порога отсечения в диапазоне от 200 Да до 2 кДа, или даже мембрану обратного осмоса, имеющую характерный порог отсечения 200 Да.

В одном воплощении изобретения система подачи с разбавлением субстрата может включать традиционную смесительную систему для смешивания субстрата и растворителя. Согласно этому воплощению система подачи с разбавлением субстрата включает питающий резервуар субстрата, содержащий концентрированный раствор субстрата, соединенный со смесителем для подачи субстрата в смеситель с целью смешивания субстрата в смесителе с подходящим количеством растворителя с получением подходящего разбавления субстрата, подаваемого в реактор для проведения реакции.

Согласно другому воплощению изобретения система подачи с разбавлением субстрата для подачи субстрата в реактор может включать вторую фильтрационную мембрану, проницаемую для растворителя, где отсечение субстрата второй фильтрационной мембраной должно быть таким, чтобы пермеат второй мембраны имел желаемую концентрацию субстрата, где сторона пермеата второй фильтрационной мембраны соединена с реактором для подачи пермеата желаемой концентрации в реактор. Таким образом, функция вторых фильтрационных мембран состоит в контроле прохождения субстрата, подаваемого в реактор. Путем регулирования отсечения субстрата второй мембраной можно контролировать концентрацию субстрата, подаваемого в реактор.

Вторая мембрана, предназначенная для добавления в реактор субстрата низкой концентрации, обычно выбрана таким образом, что она практически непроницаема для субстрата, или, иными словами, проявляет высокие или очень высокие значения отсечения субстрата. Характерное отсечение субстрата второй мембраны обычно варьирует от 50 до 99,5%, предпочтительно от 60 до 95%. Вторая мембрана обычно также имеет высокое значение отсечения для любых других компонентов, содержащихся в смеси для подачи в реактор, таких как любые другие реагенты или катализатор и т.д., но это не является обязательным. В зависимости от реакции и от вовлеченного субстрата или реагентов подходящая вторая мембрана может представлять собой мембрану для микрофильтрации, ультрафильтрации, нанофильтрации или обратного осмоса.

Во многих случаях, особенно связанных с фармацевтическим производством, первая и вторая фильтрационные мембраны предпочтительно представляют собой нанофильтрационные мембраны, более предпочтительно нанофильтрационные мембраны, устойчивые к растворителю. Нанофильтрация обеспечивает возможность изоляции и/или отделения молекул, обладающих сходными физическими свойствами в молекулярном масштабе, путем простого приложения градиента давления к селективной мембране. Разделение основано на различных молекулярных размерах разделяемых молекул и/или на различном сродстве к мембране. Нанофильтрацию часто можно проводить непосредственно на реакционной среде, при любой температуре, без добавления реагентов, за счет этого сводя к минимуму риск разложения или автореакции молекулы, а также риск изменений активности, цвета или текстуры.

В рамках данного изобретения первая и вторая мембраны могут быть одинаковыми или разными. Тем не менее, обычно они будут разными, поскольку функция первой мембраны состоит в отсечении одного или более из субстрата, реагента, продукта реакции, катализатора и любых других соединений, содержащихся в реакционной смеси, за исключением растворителя, тогда как функция второй мембраны состоит в допущении проникновения небольшого, контролируемого количества субстрата, хотя функция второй мембраны может также состоять в отсечении одного или более реагентов до желаемой степени.

Мембраны для микрофильтрации, ультрафильтрации, нанофильтрации и обратного осмоса и их применение для технологии фильтрования в водной среде хорошо известно в данной области техники. В продаже имеется широкое разнообразие мембран, подходящих для фильтрования в водной среде. Когда фильтрационная среда содержит органический растворитель, как часто бывает в случае многих реакций, где можно применять настоящее изобретение, советуют выбирать мембрану таким образом