Замещенные n-(1h-индазол-4-ил) имидазол [1,2-а]пиридин-3- карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы iii типа

Замещенные n-(1h-индазол-4-ил) имидазол [1,2-а]пиридин-3- карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы iii типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам получения этих соединений и к применению этих соединений в лечении. В частности, изобретение относится к некоторым замещенным N-(1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидным соединениям, которые являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ III типа, таких как PDGFR и/или cFMS, и/или cKIT, которые являются полезными для лечения фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, боли и ожогов.

Уровень техники

PDGFR экспрессируется на ранних стволовых клетках, тучных клетках, миелоидных клетках, мезенхимальных клетках и клетках гладких мышц. PDGFR-β вовлечена в миелоидную лейкемию. Недавно было показано, что активирующие мутации в PDGFR-α киназном домене присутствуют в желудочно-кишечных стромальных опухолях (GIST) (Wong et al, 2007, Histopathology 51(6): 758-762).

PDGFR, как было показано, является сильным митогеном для миофибробластного формирования, признака фиброзных состояний, и участвует в развитии фиброза (Bonner, J. et al., 1998, American Journal Physiology 274 (lPtl): L72-L80).

Кроме того, было продемонстрировано, что блокада PDGF сигнализации снижает развитие фиброза в различных экспериментальных моделях (Yoshiji, et al., 2006, Int. J. Mol. Med. 17: 899-904). Иматиниб, например, известный ингибитор PDGF сигнализации, продемонстрировал антифиброзную активность в нескольких животных моделях фиброза (Akhmetshina, А., et al., 2009, Arthritis Rheumatism 60(1): 219-224; Vuorinen, K., et al., 2007, Experimental Lung Research 33(7): 357-373; Aono, Y., et al., 2005, American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11); 1279-1285). Существует несколько сообщений о случаях пациентов с фиброзными состояниями, которым помогло лечение иматинибом (Kау, J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2543-2548; Distler J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2538-2542; Hirose, Y., et al., 2002 International Journal Hematology 76(4): 349-353). Для иматиниба недавно завершили рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование II фазы у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (IPF).

Рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R), тирозинкиназный рецептор, также известный как cFMS, представляет собой рецептор для колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1), также известный как M-CSF. CSF-1 является важным фактором роста костных клеток-предшественников, моноцитов, макрофагов и клеток линий макрофагов, таких как остеокласты и дендритные клетки. Связывание CSF-1 с внеклеточным доменом cFMS вызывает димеризацию cFMS и транс-аутофосфорилирование внутриклеточного киназного домена cFMS. После фосфорилирования, cFMS служит докинг-сайтом для нескольких цитоплазматических сигнальных молекул, активация которых приводит к новой экспрессии генов и пролиферации. Устойчивая экспрессия cFMS ограничивается моноцитами, тканевыми макрофагами и остеокластами, и, следовательно, ингибиторы cFMS могут быть полезны при лечении заболеваний, при которых остеокласты, дендритные клетки и макрофаги являются патогенными, таких как аутоиммунные/воспалительные заболевания, рак и костные заболевания.

Кость является динамичной тканью, которая подвергается постоянному процессу ремоделирования, который работает для поддержания скелетной прочности и здоровья. Этот процесс ремоделирования влечет за собой две фазы: фазу остеолиза и фазу остеогенеза. В остеолизе остеокластные клетки проникают в кости и разрушают их, высвобождая кислоты и ферменты, которые растворяют коллаген и минералы. Это создает небольшую полость в кости. В остеогенезе клетки-остеобласты откладывают новый коллаген и минералы в полости. Когда остеолиз и остеогенез находятся в равновесии, отсутствует чистое изменение костной массы. Однако при некоторых болезненных состояниях остеолиз более активен, чем остеогенез, что приводит к чистой потере костной массы.

Одной из наиболее серьезных причин локализованного чрезмерного остеолиза являются раковые метастазы в кости. Раковые клетки часто секретируют факторы, такие как M-CSF, которые способствуют развитию и активности остеокластов. Когда такой рак образуется в кости, он способствует обширным остеолитическим повреждениям и может привести, например, к перелому кости и компрессии позвоночника. Такой ассоциированный с опухолью остеолиз совпадает со многими типами злокачественных опухолей, включая гематологические злокачественные новообразования (например, миелома и лимфома) и солидные опухоли (например, рак груди, простаты, легких, почек и щитовидной железы). Соответственно, остается потребность в терапии, которая снижает или задерживает осложнения, которые возникают из-за распространения рака в костях.

Если чрезмерный остеолиз происходит в обширных областях скелета, он подпадает под общее описание остеопороза. Общие типы остеопороза включают возрастной, постменопаузальный, потерю костной массы, вызванную лечением (например, в результате лечения глюкокортикоидами, ингибиторами ароматазы или антиандрогенной терапии), связанный с диабетом остеопороз и остеопороз, связанный с бездействием. В одних только Соединенных Штатах, миллионы людей страдают от этой болезни и сопутствующих болей, деформации и изнурительных переломов.

Остеокласты представляют собой многоядерные клетки, которые получены из моноцитарных предшественников и функционируют под контролем многочисленных цитокинов и факторов роста. Дифференциация моноцитарных предшественников в остеокласты представляет собой сложный процесс, который требует как M-CSF, так и RANKL (лиганда рецептора-активатора NF-каппа-В). Ингибирование развития и функций остеокластов является желательным подходом к лечению чрезмерного остеолиза. Тем не менее, существующие в настоящее время вещества, которые действуют таким образом, имеют ограниченное применение и часто приводят к серьезным побочным эффектам. Таким образом, существует потребность в эффективном и практическом лечении чрезмерных остеолитических состояний.

Макрофаги, которые связаны с остеокластами, играют важную роль в воспалительных заболеваниях, раке и заболеваниях костей. Например, макрофаги, которые связаны с остеокластами, являются основным компонентом, принимающим клеточный ответ на рак, и могут способствовать росту опухоли. В частности, макрофаги, а также опухолевые клетки секретируют M-CSF, ключевой цитокин для развития остеокластов из предшественников моноцитов. Макрофаги, а также моноциты и некоторые опухолевые клетки также экспрессируют M-CSF рецепторы.

Солидные опухоли включают несколько типов клеток, включая макрофаги. Эти ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ), как полагают, играют несколько ролей для ускорения прогрессирования опухоли и метастазов (Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4: 71; Lewis, C.E. and Pollard, J.W., Cancer Res., 2006, 66: 605). После сбора в опухолевую среду макрофаги высвобождают факторы, участвующие в росте и подвижности клеток опухоли. Развитие и пролиферация моноцитов/макрофагов зависят от сигнального пути CSF-1R и его лиганда CSF-1. Недавние исследования истощения в модели рака показали роль M-CSF в развитии роста опухоли и прогрессирования метастазов (Chitu, V. and Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol, 2006, 18: 39-48; Pollard, J.W., Nature Rev. Cancer, 2004, 80: 59-65; Paulus, P., et al., Cancer Res. 2006, 66: 4349-4356). Ингибирование этого маршрута, следовательно, может уменьшать уровни ТАМ, что приведет к нескольким воздействиям на типы опухоли, в которых значительно присутствуют макрофаги.

Макрофаги также являются основным источником фактора некроза опухоли (TNF) и интерлейкина-1 (IL-1) в деструктивном паннусе ревматоидного артрита. TNF и IL-1 активируют стромальную экспрессию гемопоэтических факторов, включая CSF-1. В свою очередь, CSF-1 набирает моноциты и способствует выживанию, функциональной активации, а в некоторых условиях, пролиферации макрофагов. Таким образом, TNF и CSF-1 взаимодействуют в нескончаемом цикле, что приводит к воспалению и разрушению сустава. Количество макрофагов также повышено в атеросклеротических бляшках (Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109: 445-449), где они, предположительно, способствуют прогрессированию болезни.

Воспалительные механизмы также, предположительно, играют важную роль в гипералгезии в результате повреждения нерва. Повреждение нервов может стимулировать инфильтрацию макрофагов и увеличение числа активированных Т-клеток (Abbadie, С., 2005, Trends Immunol. 26(1): 529-534). В этих условиях, нейровоспалительные и иммунные реакции так же способствуют развитию и сохранению боли, как и само первоначальное повреждение. Роль циркулирующих моноцитов/макрофагов в развитии нейропатической гипералгезии и вторичной дегенерации нервных волокон из-за частичного повреждения нерва была подтверждена в животной модели (Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32), в которой макрофаги были истощены после перевязки седалищного нерва. В этом исследовании лечение крыс с повреждением нерва липосомами с инкапсулированным Cl₂MDP (дихлорметилен дифосфонат), который, по сообщениям, эффективно уменьшает количество макрофагов в месте нервных трансакций, облегчает тепловую гипералгезию и снижает дегенерацию миелинизированных и немиелинизированных аксонов. Дополнительно, во многих случаях невропатическая боль связана с воспалением нерва (невритом) при отсутствии повреждения нерва. На основе животной модели неврита (Tal М., Curr. Rev. Pain 1999, 3(6): 440-446) было высказано предположение, что некоторые цитокины играют роль в ноцицепции и гипералгезии, вызывая периферийную сенсибилизацию, при которой не наблюдается травма и классическое воспаление ткани. Таким образом, макрофаговое истощение путем введения ингибитора cFMS может иметь клинический потенциал в лечении или профилактике нейропатической боли, возникшей в результате повреждения нерва или при отсутствии повреждения нерва.

Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов cFMS, указанных как применимые для лечения рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott, D.A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700).

C-KIT рецептор, называемый также CD 117, экспрессируется на поверхности различных типов клеток, в том числе гемопоэтических стволовых клеток. Этот цитокиновый рецептор связан с определенными формами рака желудка (Novak, С. et al., 2010 Mini Rev. Med. Chem. 10(7): 624-634). Иматиниб и сунитиниб оба являются ингибиторами cKIT и, как правило, эффективны в лечении пациентов с GIST. В конце концов, однако, у пациентов развивается устойчивость к обоим агентам, и альтернативные варианты остаются ограниченными.

Существует доказательство того, что cKIT и тучные клетки играют вредную роль в регулировании фиброза. Например, тучные клетки сосредоточены в поврежденных малых дыхательных путях в субэпителии при облитерирующем бронхиолите (Fuehrer, N. et al., 2009, Archives Pathology Laboratory Medicine 133(9): 1420-1425). Кроме того, есть свидетельства, что cKIT положительные клетки участвуют в патогенезе обструкции прохода почечной лоханки в мочеточник (Ozel, S. et al., 2009, Journal Pediatric Urology, August 27^th).

Легочная артериальная гипертензия (РАН) включает увеличение кровяного давления в легочной артерии, и существуют доказательства того, что дисфункциональные эндотелиальные предшественники, сверхэкспрессирующие cKIT, вносят вклад в патологию РАН (Toshner, M., et al., 2009, American Journal Critical Care Medicine 180(8): 780-787).

Раскрытие изобретения

Было обнаружено, что определенные замещенные N-(1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидные соединения являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ III типа, таких как PDGFR, cFMS и/или cKIT, и могут быть полезными для лечения расстройств и заболеваний, чувствительных к ингибированию таких киназ.

Соответственно, в одном осуществлении настоящего изобретения представлено соединение общей формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как описано в данной заявке.

В другом аспекте изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I и носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом аспекте изобретения, представлен способ ингибирования рецепторных тирозинкиназ III типа, таких как PGDFR, cFMS и/или cKIT, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом аспекте изобретения, представлен способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, боли и ожогов, у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения, представлен способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения, представлено применение соединения формулы I при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, боли и ожогов, у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения, представлено применение соединения формулы I при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения, представлено применение соединения формулы I при лечении заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего.

В другом аспекте изобретения, представлено соединение формулы I для применения при лечении заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, боли и ожогов, у млекопитающего.

В другом аспекте изобретения, представлено соединение формулы I для применения при лечении заболевания или расстройства, выбранного из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и боли, у млекопитающего.

В другом аспекте представлены промежуточные соединения для получения соединений формулы I. В одном осуществлении, некоторые соединения формулы I могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения других соединений формулы I.

Другой аспект включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений, описанных в данной заявке.

Осуществление изобретения

В соответствии с одним осуществлением настоящего изобретения представлено соединение общей формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой hetAr¹(CH₂)_m-, hetAr²CH₂-, hetAr³CH₂-, (3-6С циклоалкил)-СН₂-, hetCyc¹CH₂-, Ar¹(CH₂)_n- или (N-1-3C алкил)пиридинонил-СН₂-;

hetAr¹ представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, CF₃ или (3-6С)циклоалкила;

m означает 0, 1 или 2;

hetAr² представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и S, при этом, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;

hetAr³ представляет собой бициклическое 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, содержащее два кольцевых атома азота;

hetCyc¹ представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное -С(=O)(1-6С алкил) или -С(=O)О(1-6С алкил);

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, CN, CF₃, ОН, (1-6С)алкокси, -С(=O)ОН, -С(=O)O(1-6С алкил), -C(=O)NR^aR^b или бензилокси;

R^a и R^b независимо представляют собой Н или (1-6С)алкил;

n означает 0, 1 или 2;

R² представляет собой Н, F, Cl или СН₃;

R³ представляет собой Н, F или Cl;

R⁴ представляет собой Н, CN, F, Cl, Br, -ОМе, -OCF₃, -CF₃, -СН(ОН)CH₂OH или -C(=O)NH₂;

R⁵ выбран из:

Н,

галогена,

CN,

ОН,

hetAr⁴,

hetAr⁵,

hetCyc²,

hetCyc³(1-4Салкил)-,

hetCyc⁴(1-4С)алкокси,

hetCyc⁵(1-4С)алкокси,

(1-3С алкокси)(1-4С)алкокси,

гидрокси(1-6С)алкокси,

дигидрокси(2-6С)алкокси,

(1-6С)алкокси,

[гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкила,

[(1-4С алкокси)(1-4Салкил)амино](1-4С)алкила,

[ди(1-4Салкил)амино](1-4С)алкила,

(1-4Салкил)С(=O)-,

гидрокси(1-6С)алкила,

дигидрокси(2-6С)алкила,

[ди(1-3С алкил)амино](1-4С)алкокси,

N-(1-3С алкил)пиридинона,

hetAr⁶,

hetCyc⁶C(=O)-,

(hetCyc⁷)-O-,

hetCyc⁸(1-4С)алкокси,

дифторамино(1-4С)алкокси,

[(1-4С алкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси,

(1-4Салкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-,

(1-4Салкил)ОС(=O)-, и

R^cR^dNC(=O)-;

hetAr⁴ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и [ди(1-3С алкил)амино]СН₂-;

hetAr⁵ представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;

hetAr⁶ представляет собой 9-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 3 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;

hetCyc² представляет собой 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, ОН и оксо, при условии, что указанный оксо находится на атоме углерода;

hetCyc³ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и галогена;

hetCyc⁴ представляет собой 4-7 членный гетероцикл, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом один из указанных кольцевых атомов азота необязательно окислен до N(O), и при этом указанный кольцевой атом S необязательно окислен до SO или SO₂, причем hetCyc⁴ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила, (1-4С)алкил-ОС(=O)- и (1-6С)алкокси;

hetCyc⁵ представляет собой спирогетероцикл, содержащий 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, при этом hetCyc⁵ необязательно замещен группой, выбранной из (1-6С)алкила;

hetCyc⁶ представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;

hetCyc⁷ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и ОН;

hetCyc⁸ представляет собой мостиковое 8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 кольцевых атома, выбранных из N и О, при этом, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, причем указанное кольцо необязательно замещено (1-6С)алкилом;

R^c представляет собой Н или (1-4С)алкил;

R^d представляет собой (1-4С)алкил, hetCyc¹⁰-, амино(1-4С)алкил или [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкил;

hetCyc¹⁰ представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий кольцевой атом N и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила; и

R⁶ представляет собой Н или Cl.

Соединения формулы I являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ III типа, таких как PDGFR, cFMS и cKIT, и являются полезными при лечении заболеваний и расстройств, выбранных из фиброза, костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и боли, у млекопитающего, которое в этом нуждается.

В одном осуществлении, R¹ представляет собой hetAr¹(CH₂)_m-, hetAr²CH₂- или hetAr³CH₂-.

В одном осуществлении, R¹ представляет собой hetAr¹(СН₂)_m-, где hetAr¹ представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, CF₃ или (3-6С)циклоалкила. В одном осуществлении, hetAr¹ представляет собой пиридил или пиримидил. В одном осуществлении, hetAr¹ представляет собой пиридил.

Примеры (1-6С)алкильных заместителей для hetAr¹ включают (1-4С)алкильные заместители, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Конкретные примеры (1-4С)алкокси заместителей для hetAr¹ включают метокси и этокси.

Конкретный пример галогенового заместителя для hetAr¹ представляет собой фтор.

Конкретные примеры (3-6С)циклоалкильных заместителей для hetAr¹ включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В некоторых осуществлениях, R¹ представляет собой hetAr¹(СН₂)_m-, где hetAr¹ представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома азота и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, фтора, CF₃, циклопропила, циклобутила или циклопентила. В некоторых осуществлениях, hetAr¹ необязательно замещен одним или двумя указанными заместителями. В некоторых осуществлениях, hetAr¹ представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, фтора, CF₃, циклопропила, циклобутила или циклопентила. В некоторых осуществлениях, m означает 0. В некоторых осуществлениях, m означает 1. В некоторых осуществлениях, m означает 2.

Конкретные значения для R¹, когда он представлен hetAr¹(CH₂)_m-, включают структуры:

В одном осуществлении, R¹ представляет собой hetAr²CH₂-, где hetAr² представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и S, при этом, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. В одном осуществлении, hetAr² представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и S, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов представляет собой N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Конкретные примеры hetAr² колец включают тиазолил, пиразолил и имидазолил. Примеры (1-6С)алкильных заместителей для hetAr² включают (1-4С)алкильные группы, например, метил, этил, пропил и изопропил. В одном осуществлении, hetAr² необязательно замещен одним или двумя указанными заместителями.

Конкретные примеры R¹, когда он представлен hetAr²CH₂, включают структуры:

В одном осуществлении, R¹ представляет собой hetAr³CH₂-, где hetAr³ представляет собой бициклическое 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, содержащее два кольцевых атома азота. Конкретный пример hetAr³CH₂- представляет собой группу, имеющую структуру:

В одном осуществлении, R¹ представляет собой (3-6С циклоалкил)-СН₂-. Конкретный пример включает циклопропилметил и циклогексилметил, имеющие структуры:

соответственно.

В одном осуществлении, R¹ представляет собой (3-6С циклоалкил)-СН₂-, hetCyc¹CH₂-, Ar¹(CH₂)_n- или (N-1-3C алкил)пиридинонил-СН₂-.

В одном осуществлении, R¹ представляет собой hetCyc¹CH₂-, где hetCyc¹ представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное -С(=O)(1-6С алкил) или -С(=O)O(1-6С алкил). Примеры hetCyc¹ включают тетрагидропиранильное, пиперидинильное и морфолинильное кольца. В одном осуществлении, hetCyc¹ необязательно замещен -С(=O)СН₃ или -С(=O)ОС(СН₃)₃.

Конкретные примеры R¹, когда он представлен hetCyc¹CH₂-, включают структуры:

В одном осуществлении, R¹ представляет собой Ar¹(CH₂)_n-, где Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, CN, CF₃, ОН, (1-6С)алкокси, -С(=O)ОН, -С(=O)O(1-6С алкил), -C(=O)NR^aR^b или бензилокси.

В одном осуществлении, R¹ представляет собой Ar¹(CH₂)_n-, где Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, метила, CN, CF₃, ОН, метокси, -С(=O)ОН, -С(=O)ОСН₃, -C(=O)NH₂, -С(=O)NHCH₃, -С(=O)N(СН₃)₂ или бензилокси.

В одном осуществлении, n означает 0. В одном осуществлении, n означает 1. В одном осуществлении, n означает 2.

Конкретные примеры R¹, когда он представлен Ar¹(СН₂)_n-, включают структуры:

В одном осуществлении, R¹ представляет собой N-(1-3С алкил)пиридинонил-СН₂-, то есть пиридинонил-СН₂- заместитель, где кольцевой атом азота пиридинонила замещен (1-3С)алкилом. Конкретный пример R¹ представляет собой структуру:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой Н.

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой галоген. В одном осуществлении, R⁵ представляет собой F или Br.

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой CN.

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой ОН.

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetAr⁴, где hetAr⁴ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и [ди(1-3С алкил)амино]СН₂-. В одном осуществлении, по меньшей мере, один из указанных кольцевых гетероатомов представляет собой азот. В осуществлениях, где, по меньшей мере, один из указанных кольцевых гетероатомов представляет собой азот, hetAr⁴ может быть азотным радикалом (то есть hetAr⁴ присоединен к имидазопиридиновому кольцу формулы I через кольцевой атом азота hetAr⁴) или углеродным радикалом (то есть hetAr⁴ присоединен к имидазопиридиновому кольцу формулы I через кольцевой атом углерода hetAr⁴). Примеры hetAr⁴ включают пиразолильное, триазолильное, тиадиазолильное, оксадиазолильное и фуранильное кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и [ди(1-3С алкил)амино]СН₂-. В некоторых осуществлениях hetAr⁴ необязательно замещен одним или двумя указанными заместителями. В некоторых осуществлениях hetAr⁴ необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила и Me₂NCH₂-. Конкретные примеры R⁵, когда он представлен hetAr⁴, включают структуры:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetAr⁴, где hetAr⁴ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 кольцевых атома азота, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, например, одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, такими как метил. В одном осуществлении, hetAr⁴ выбран из:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetAr⁵, где hetAr⁵ представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Примеры hetAr⁵ включают пиримидильное и пиридильное кольца, необязательно замещенные заместителем, выбранным из (1-6С алкил), например, одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, например, метила или этила. Конкретные примеры R⁵, когда он представлен hetAr⁵, включают структуры:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetAr⁵, где hetAr⁵ представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, например, одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, такими как метил или этил. В одном осуществлении, hetAr⁵ представляет собой пиридил, необязательно замещенный метилом. В одном осуществлении, hetAr⁵ представляет собой:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetCyc², где hetCyc² представляет собой 5-7 членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, ОН и оксо, при условии, что указанный оксо находится на атоме углерода. В одном осуществлении, по меньшей мере, один из указанных кольцевых гетероатомов hetCyc² представляет собой N. В одном осуществлении, когда hetCyc² включает, по меньшей мере, один кольцевой атом N, hetCyc² представляет собой азотный радикал, то есть hetCyc² присоединен к имидазопиридиновому кольцу формулы I через кольцевой атом азота hetCyc². В одном осуществлении, когда hetCyc² включает, по меньшей мере, один кольцевой атом N, hetCyc² представляет собой углеродный радикал, то есть hetCyc² присоединен к имидазопиридиновому кольцу формулы I через кольцевой атом углерода hetCyc². Примеры hetCyc² включают пирролидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, морфолинильное, тетрагидропиридинильное и диазепанильное кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, ОН и оксо. В некоторых осуществлениях, hetCyc² замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, ОН, НОСН₂СН₂- и оксо. В одном осуществлении, hetCyc² необязательно замещен одним или двумя указанными заместителями.

В одном осуществлении, примеры R⁵, когда он представлен hetCyc², включают структуры:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetCyc², где hetCyc² представляет собой 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 кольцевых атома азота. В одном осуществлении, hetCyc² выбран из структур:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetCyc³(1-4С алкил)-, где hetCyc³ представляет собой 4-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома N и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и галогена. Примеры hetCyc³ включают азетидинильное, пирролидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное и морфолинильное кольца, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и галогена. В одном осуществлении, hetCyc³ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, (1-6С)алкокси и галогена. В некоторых осуществлениях, hetCyc³ замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, этила, фтора и метокси. В некоторых осуществлениях, hetCyc³ замещен одним или двумя указанными заместителями. В некоторых осуществлениях, R⁵ представляет собой hetCyc³(1-3C)алкил. Конкретные примеры R⁵, когда он представлен hetCyc³(1-4С алкил)-, включают структуры:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetCyc³(1-4С алкил)-, где hetCyc³ представляет собой 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, где hetCyc³ необязательно замещен заместителем, выбранным из (1-6С)алкила. В одном осуществлении, hetCyc³(1-4С алкил)- выбран из структур:

В одном осуществлении, R⁵ представляет собой hetCyc⁴(1-4C)алкокси, то есть (1-4С)алкокси группу, как описано в данной заявке, в которой один из атомов углерода замещен hetCyc⁴, где hetCyc⁴ представляет собой 4-7 членный гетероцикл, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом один из указанных кольцевых атомов азота необязательно окислен до N(O), и при этом указанный кольцевой атом S необязательно окислен до SO или SO₂, причем hetCyc⁴ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила, (1-4С)алкил-ОС(=O)- и (1-6С)алкокси. Примеры hetCyc⁴ включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил, 1-метил-пиперазинил-1-оксид и тиоморфолинил-1,1-ди