Новые способы направленного воздействия на раковые стволовые клетки

Новые способы направленного воздействия на раковые стволовые клетки

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/315886, поданной 19 марта 2010 года; предварительной заявки США № 61/315890, поданной 19 марта 2010 года, и предварительной заявки США № 61/325814, поданной 19 апреля 2010 года. Таким образом, содержание каждой из этих заявок полностью включено путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Изобретение относится к нафтофурановым соединениям, полиморфам нафтофурановых соединений, нафтофурановым соединениям в форме частиц, очищенным композициям, содержащим одно или несколько нафтофурановых соединений, очищенным композициям, содержащим одно или несколько нафтофурановых соединений в форме частиц, способам получения этих нафтофурановых соединений, полиморфов, очищенных композиций и/или форм в виде частиц и к способам применения этих нафтофурановых соединений, полиморфов, очищенных композиций и/или форм в виде частиц для лечения нуждающихся в этом индивидуумов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

[0003] Смертельные исходы вследствие рака только в Соединенных Штатах Америки насчитывают сотни тысяч ежегодно. Несмотря на успехи в лечении конкретных форм рака посредством хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, множество типов рака по существу являются неизлечимыми. Даже когда эффективное лечение для конкретного рака доступно, побочные эффекты такого лечения могут являться тяжелыми и приводить к значительному ухудшению качества жизни.

[0004] Большинство общепринятых химиотерапевтических средств обладают токсичностью и ограниченной эффективностью, в частности, для пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях. Химиотерапевтические средства вызывают разрушение нераковых клеток, а также раковых клеток. Терапевтический индекс таких соединений (мера способности лечения к различению раковых и нормальных клеток) может являться очень низким. Часто доза химиотерапевтического лекарственного средства, которая является эффективной для уничтожения раковых клеток, также может уничтожать нормальные клетки, особенно те нормальные клетки (такие как эпителиальные клетки), которые часто претерпевают деление клеток. Когда терапия действует на нормальные клетки, могут возникать такие побочные эффекты как выпадение волос, подавление гемопоэза и тошнота. В зависимости от общего состояния здоровья пациента, такие побочные эффекты могут препятствовать проведению химиотерапии, или, по меньшей мере, могут являться крайне неприятными и некомфортабельными для пациента и существенно снижать качество жизни пациентов с раком. Даже для пациентов с раком, поддающимися химиотерапии с регрессией опухоли, такой ответ опухоли часто не сопровождается продлением выживаемости без прогрессирования (PFS) или продлением общей выживаемости (OS). Фактически, рак после начального ответа на химиотерапию часто быстро прогрессирует и образует больше метастазов. Такой рецидивирующий рак становится высоко устойчивым или невосприимчивым к химиотерапевтическим средствам. Полагают, что такие быстрые рецидивы и невосприимчивость после химиотерапии обусловлены раковыми стволовыми клетками.

[0005] Недавние исследования позволили выявить существование раковых стволовых клеток (CSC, также называемых инициирующими опухоли клетками или раковыми стволоподобными клетками), обладающих способностью к самоподдержанию, и, полагают, что они в основном ответственны за рост, рецидивы и метастазирование. Важным является то, что CSC по существу устойчивы к общепринятым лекарственным средствам. Таким образом, направленное средство с активностью против раковых стволовых клеток дает большие перспективы для пациентов с раком (J. Clin. Oncol. 2008 Jun 10;26(17)). Таким образом, общепринятые химиотерапевтические средства могут уничтожать основную массу раковых клеток, но не затрагивают раковые стволовые клетки. Раковые стволовые клетки после снижения количества не стволовых, обычных раковых клеток посредством химиотерапии могут расти быстрее, что рассматривают в качестве механизма быстрого рецидивирования после химиотерапии.

[0006] STAT3 представляет собой онкоген, активируемый в ответ на цитокины и/или факторы роста для стимуляции пролиферации, выживаемости и других биологических процессов. STAT3 активируется посредством фосфорилирования ответственного остатка тирозина, опосредуемого рецепторными тирозинкиназами факторов роста, Янус-киназами или киназами семейства Src. После фосфорилирования тирозина, STAT3 образует гомодимеры и перемещается в ядро, связывается со специфическими отвечающими элементами ДНК в промоторах генов-мишеней и индуцирует экспрессию генов. STAT3 активирует гены, вовлеченные в образование, инвазию и метастазирование, включая Bcl-xl, Akt, c-Myc, циклин D1, VEGF и сурвивин. STAT3 обладает нарушенной активностью в широком спектре рака человека, включая все основные карциномы, а также некоторые гематологические опухоли. Постоянно активный STAT3 образуется более чем в половине видов рака груди и легких, колоректального рака, рака яичников, печеночно-клеточной карциномы и множественной миеломы и т.д.; и более чем в 95% видов рака головы/шеи. Полагают, что STAT3 является одним из основных механизмов устойчивости раковых клеток к лекарственным средствам. Однако доказано, что STAT3 является трудной мишенью для выявления фармацевтического ингибитора. До настоящего времени после десятилетий усилий в этой области прямого ингибитора STAT3 с клинически значимой активностью не идентифицировано.

[0007] Таким образом, существует необходимость выявления соединений и фармацевтических композиций для избирательного направленного воздействия на раковые клетки, для направленного воздействия на раковые стволовые клетки и для ингибирования STAT3, и в способах получения этих соединений и фармацевтических композиций для клинического применения.

[0008] Цитируемые в настоящем документе ссылки не считают известным уровнем техники для описываемого в заявке изобретения.

СУЩНОСТЬ

[0009] Изобретение относится к нафтофурановым соединениям, полиморфам нафтофурановых соединений, очищенным композициям, содержащим одно или несколько нафтофурановых соединений, и к нафтофурановым соединениям в форме частиц. Эти нафтофурановые соединения (включая нафтофурановые соединения в форме частиц), полиморфы и очищенные композиции являются избирательными ингибиторами раковых стволовых клеток и STAT3. В WO 2009/036099 и WO 2009/036101 описано, что мишенью нафтофурановых соединений являются раковые стволовые клетки. Они также ингибируют нестволовые раковые клетки, ингибируя STAT3. Эти соединения способны уничтожать множество различных типов раковых клеток, не вызывая повреждения нормальных клеток в конкретных условиях воздействия. Таким образом, эти соединения можно использовать для лечения рака, особенно для лечения и предотвращения рефрактерных, рецидивирующих, метастатических раков или экспрессирующих STAT3 раков. В публикациях также описаны способы получения нафтофурановых соединений, их производных и промежуточных соединений, и фармацевтическая композиция соответствующих соединений.

[0010] Эти нафтофурановые соединения (включая нафтофурановые соединения в форме частиц), полиморфы и очищенные композиции, описываемые в настоящем документе, пригодны при множестве показаний, включая, например, лечение, задержку прогрессирования, предотвращение рецидива или ослабления симптомов нарушения клеточной пролиферации. Например, нафтофурановые соединения (включая нафтофурановые соединения в форме частиц), полиморфы и очищенные композиции являются пригодными для лечения, задержки прогрессирования, предотвращения рецидива, ослабления симптомов или иным образом улучшения состояния при раке.

[0011] В некоторых вариантах осуществления нафтофурановое соединение представляет собой полиморф приведенного ниже соединения, обозначаемого в настоящем документе как "соединение 1",

[0012] Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 1. Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенный на фигуре 1, проводили с использованием дифрактометра Philips PW1800 с использованием излучения Cu при 40 кВ/30мА в диапазоне от 5° до 70° с длиной шага 0,03° и временем подсчета 3 часа. Анализ проводили в диапазоне 2-тэта 2-45° с использованием следующих условий: щель расходимости: 0,6 мм, антирассеивающая щель: 0,6 мм, приемная щель: 0,1 мм, щель детектора: 0,6 мм, длина шага: 0,02°, время шага: 5 секунд. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 2. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 3. Анализ дифракция рентгеновских лучей на порошке, приведенный на фигурах 2 и 3, проводили с использованием дифрактометра Bruker D8 Advance. Анализ проводили в диапазоне 2-тэта 2-45° с использованием следующих условий: щель расходимости: 0,6 мм, антирассеивающая щель: 0,6 мм, приемная щель: 0,1 мм, щель детектора: 0,6 мм, длина шага: 0,02°, время шага: 5 секунд.

[0013] Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,4, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 21,0, 22,2, 24,0, 26,0 и 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 22,2, и/или 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей два или более пика из пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градусов, пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градусов, пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градусов, пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градусов, пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градусов, пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градусов и пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градусов и любые их комбинации.

[0014] Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 11,4, 12,3, 15,0, 23,0, 23,3, 24,1, 24,6, 25,0, 26,1, 27,0 и 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 12,3, 15, 23,0, 23,3, 24,6 и/или 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей два или более пика из пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,0 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градусов и пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градусов и любые их комбинации.

[0015] Настоящее изобретение также относится к нафтофурановым соединениям в форме частиц. Например, нафтофурановое соединение в форме частиц представляет собой частицу соединения формулы I, представленной ниже, которая является активной, т.е., обладает эффективностью и/или противоопухолевой активностью in vivo. У эффективных частицы или частиц существуют определенные требования к размеру частиц, например, их диаметр является меньшим или равным приблизительно 200 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 40 мкм или приблизительно 20 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 0,5 мкм или приблизительно 0,2 мкм. Частица или частицы, превышающие определенный размер частиц, являются или неактивными, или менее активными.

[0016] В некоторых вариантах осуществления нафтофурановое соединение в форме частиц представляет собой частицы соединения формулы I или его соли или сольвата,

где диаметр частиц является меньшим или равным приблизительно 200 мкм; где каждый (R₁) независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, фтора, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкила, метила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, OR_a, SR_a и NH₂, где n представляет собой 4; где R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, фтора, циано, CF₃, OCF₃, алкила, метила, замещенного алкила, галоген-замещенного алкила, гидроксил-замещенного алкила, амин-замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, OR_a, SR_a и NR_bR_c; где R_a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила и замещенного арила; и где R_b и R_c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила и замещенного арила, или R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, формируют гетероцикл или замещенный гетероцикл.

[0017] В некоторых вариантах осуществления каждый (R₁) независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, F (фтора), Cl, Br, I, OH и NH₂; R₃ выбран из группы, состоящей из метила и C(R₈)₃, и каждый (R₈) независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, F (фтора), Cl, Br, I, OH и NH₂. В некоторых вариантах осуществления не более двух из (R₁) и (R₈) представляют собой F (фтор), а оставшиеся представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой метил. В дополнительном варианте осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из 2-(1-гидроксиэтил)нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, 2-ацетил-7-хлорнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, 2-ацетил-7-фторнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, 2-этилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров и солей или сольватов.

[0018] В некоторых вариантах осуществления нафтофурановое соединение в форме частиц представляет собой частицу соединения 1.

[0019] В некоторых вариантах осуществления нафтофурановое соединение в форме частиц представляет собой частицу полиморфа соединения 1. Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 1. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 2. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 3.

[0020] Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,4, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 21,0, 22,2, 24,0, 26,0 и 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 22,2, и/или 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей два или более пика из пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градусов и пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градусов и любые их комбинации.

[0021] Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 11,4, 12,3, 15,0, 23,0, 23,3, 24,1, 24,6, 25,0, 26,1, 27,0 и 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 12,3, 15, 23,0, 23,3, 24,6 и/или 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей два или более пика из пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,0 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градусов и пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градусов и любые их комбинации.

[0022] В некоторых вариантах осуществления диаметр частиц является меньшим или равным приблизительно 160 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 120 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 40 мкм, или приблизительно 20 мкм. В дополнительном варианте осуществления диаметр частиц является меньшим или равным приблизительно 10 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 0,5 мкм, приблизительно 0,2 мкм или приблизительно 0,1 мкм.

[0023] Настоящее изобретение относится к частице или частицам нафтофуранового соединения, например, соединения формулы I, которые являются активными, т.е., обладают эффективностью и/или противоопухолевой активностью. Активная частица или частицы обладают определенным размером, например, их диаметр является меньшим или равным приблизительно 200 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 40 мкм, или приблизительно 20 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 0,5 мкм, приблизительно 0,2 мкм или приблизительно 0,1 мкм. Частица или частицы, превышающие определенный размер, являются неактивными или менее активными, чем частицы, описываемые в настоящем документе.

[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит частицы соединения, например, нафтофурана формулы I или его соли или сольвата. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит частицы соединения 1. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит частицы полиморфа соединения 1. Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 1. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 2. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, в значительной степени сходной с дифракционной рентгенограммой, приведенной на фигуре 3.

[0025] Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,4, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 21,0, 22,2, 24,0, 26,0 и 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 22,2, и/или 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей два или более пика из пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градусов и пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градусов и любые их комбинации.

[0026] Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 11,4, 12,3, 15,0, 23,0, 23,3, 24,1, 24,6, 25,0, 26,1, 27,0 и 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько пиков при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 12,3, 15, 23,0, 23,3, 24,6 и/или 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризуемый дифракционной рентгенограммой, содержащей два или более пика из пика при 2Θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,0 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градусов, пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градусов и пик при 2Θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градусов и любые их комбинации.

[0027] Диаметр фракции суммарной совокупности частиц может быть меньшим или равным приблизительно 200 мкм. В некоторых вариантах осуществления фракция совокупности частиц может составлять по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20% или по меньшей мере приблизительно 30% от общего количества частиц в совокупности. В некоторых вариантах осуществления фракция представляет собой значительную фракцию. Например, "значительная фракция" совокупности частиц может составлять по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 60% или по меньшей мере приблизительно 50% от общего количества частиц в совокупности. Каждый (R₁) можно независимо выбирать из группы, состоящей из водорода, галогена, фтора, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкила, метила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, OR_a, SR_a и NH₂. n может представлять собой положительное целое число; например, n может представлять собой 4. R₃ можно выбирать из группы, состоящей из водорода, галогена, фтора, циано, CF₃, OCF₃, алкила, метила, замещенного алкила, галоген-замещенного алкила, гидроксил-замещенного алкила, амин-замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, OR_a, SR_a и NR_bR_c. R_a можно независимо выбирать из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, заме