Способ изготовления циклических сложных эфиров, содержащих ненасыщенные функциональные группы, и получаемых из них полиэфиров

Способ изготовления циклических сложных эфиров, содержащих ненасыщенные функциональные группы, и получаемых из них полиэфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] Данная заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки США No. 61/288649, поданной 21 декабря 2009 года, и предварительной патентной заявки США No. 61/360148, поданной 30 июня 2010 года, полное содержание каждой из которых включено сюда путем ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Полиэфиры, такие как поли(гликолид), поли(лактид) и поли(капролактон), являются биосовместимыми и биоразлагаемыми полимерами, которые часто находят применение в биомедицине, например, в качестве носителя для доставки лекарственного средства. Гомополимеры гликолида, лактида или капролактона часто могут быть слишком гидрофобными в водных средах и их может быть трудно функционализировать путем образования ковалентных связей, что ограничивает их использование для конкретных применений. С целью преодоления этих ограничений прилагаются усилия для изготовления синтетических аналогов гликолида, лактида и капролактона. Примеры включают циклические сложные эфиры с ненасыщенными функциональными группами, которые могут реагировать с образованием модифицированных циклических сложных эфиров или модифицированных поли(циклических сложных эфиров), обладающих желаемым свойством, что делает их пригодными для применения.

[0003] Способ изготовления циклических сложных эфиров с ненасыщенными функциональными группами раскрыт Baker et at в опубликованной патентной заявке США No. 2009/0054619. В соответствии с данным способом алкинил-замещенную α-гидроксикислоту (алкинил-замещенный гликолид) подвергают конденсации в разбавленном растворе с образованием циклического сложного эфира. Полученный циклический сложный эфир или полимер, полученный из циклического сложного эфира, можно функционализировать, например, путем «click-химии», чтобы получить поли(циклический сложный эфир), имеющий функциональность, предназначенную для конкретного применения. Однако этот способ имеет ограниченное применение, поскольку реакция α-гидроксикислоты с образованием циклического сложного эфира требует большого количества растворителя и протекает с низким выходом, и поэтому способ не является оптимальным для использования в рентабельном или масштабном промышленном производстве.

[0004] Таким образом, существует потребность в более совершенных способах изготовления циклических сложных эфиров с ненасыщенными функциональными группами, которые позволяют преодолеть вышеупомянутые ограничения. Существует также потребность в полиэфирах с улучшенными свойствами, что позволяет эффективно проводить функционализацию, допускаемую для гидрофильных функциональных групп, которые должны быть введены в полимер с целью повышения его гидрофильности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В настоящем документе предлагается способ изготовления циклического сложного эфира, имеющего формулу:

,

где каждый x является одним и тем же и является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; при условии, что каждый R^1a является тем же и каждый R^1b является тем же; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; и где является, в некоторых случаях, связью; способ, включающий нагревание жидкой реакционной среды, содержащей олигомерную α-гидроксикислоту формулы:

или ее соль, где n является целым числом от 2 до 30 и где x, R^1a, R^1b, R² и являются такими, как определено выше, при температуре от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С с образованием циклического сложного эфира, наряду с удалением из жидкой реакционной среды композиции, содержащей циклический сложный эфир.

[0006] Также в этом документе предлагаются сополимеры формулы:

где n и m каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 1 до 10 000; где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1а и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где Q¹ является -СООН или ; и где Q² является -[(СН)СН₃]-, -(СН₂)- или -[(СН₂)₅]-.

[0007] Также предлагаются микрочастицы и мицеллы, содержащие сополимеры.

[0008] Преимущества изобретения будут изложены ниже в разделе описания изобретения и частично будут видны из описания, или могут быть изучены путем практического применения описанных ниже вариантов воплощения изобретения. Преимущества, описанные ниже, реализуются и достигаются посредством элементов и их комбинаций, в частности, указанных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что, как предыдущее общее описание, так и последующее подробное описание носят только иллюстративный и пояснительный характер и не ограничиваются им.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Используемый в этом описании, если контекст не требует иного, слово «включают» или его вариации такие как «включает» или «включающий» подразумевает включение установленного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.

[0010] Следует отметить, что форма единственного числа, как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, включает ссылки на формы множественного числа, если контекст четко не оговаривает иное. Так, например, ссылка на «биологически активный агент» включает смеси двух или более таких агентов и тому подобное.

[0011] «В некоторых случаях» или «необязательно» означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может происходить или может не происходить и что описание включает случаи, где событие или обстоятельство происходит, и случаи, где оно не происходит.

[0012] Диапазоны могут быть выражены в данном документе, как от «приблизительно» одного конкретного значения и/или до «приблизительно» другого конкретного значения. При таком выражении диапазона другой вариант воплощения изобретения включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены как приближенные значения путем использования предшествующего слова «приблизительно», то понятно, что конкретное значение входит в другой вариант воплощения изобретения. Далее будет понятно, что конечные значения каждого из диапазонов являются значимыми как по отношению к другому конечному значению, так и независимо от другого конечного значения.

[0013] «C₁-C₆ алкил» относится к алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например 1-4 или 1-3 атома углерода. C₁-C₆ алкил может быть замещенным или незамещенным. Примеры C₁-C₆ алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил и гексил. Замещенная C₁-C₆ алкильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген, гидрокси или алкокси среди прочих.

[0014] «C₁-C₆ алкокси» относится к алкокси группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например, 1-4 или 1-3 атомов углерода, разделенных одним или более атомами кислорода (то есть эфирной связью). Примеры C₁-C₆ алкокси-групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси и 2-гидроксипропокси. Замещенная C₁-C₆ алкокси группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген, гидрокси или алкокси среди прочих.

[0015] «C₁-C₆ алкилтио» относится к алкилтио группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например 1-4 или 1-3 атомов углерода, отделенных или заканчивающихся одним или более атомом серы. Примеры алкилтио групп включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, гидроксиметилтио, 2-гидроксиэтилтио и 2-гидроксипропилтио. Замещенная C₁-C₆ алкилтио группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген, гидрокси или алкокси среди прочих.

[0016] «C₁-C₆ алкиламино» относится к алкиламино группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например 1-4 или 1-3 атомов углерода, отделенных или заканчивающихся одним или более атомами азота. Примеры алкиламино групп включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, гидроксиметиламино, 2-гидроксиэтиламино и 2-гидроксипропиламино. Замещенная C₁-C₆ алкиамино группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген, гидрокси или алкокси среди прочих.

[0017] «C₁-C₆ гидроксиалкил» относится к алкиламино группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например 1-4 или 1-3 атомов углерода, замещенных одной или более гидроксильными группами. Примеры гидроксиалкил групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Замещенная C₁-C₆ гидроксиалкил группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген или алкокси среди прочих.

[0018] «Соли» α-гидроксикислот или олигомерных α-гидроксикислот относятся к карбоксилатным солям α-гидроксикислоты или олигомерной α-гидроксикислоты, которые могут включать разные катионы, такие как катионы щелочных металлов, например натрий.

[0019] Термин «микрочастица» включает наночастицы, микросферы, наносферы, микрокапсулы, нанокапсулы и частицы в целом. Термин микрочастица, как таковой, относится к частицам, имеющим разнообразную внутреннюю структуру и организации, включая гомогенные матрицы, такие как микросферы (и наносферы), или гетерогенные матрицы ядро-оболочка (такие как микрокапсулы и нанокапсулы), пористые частицы, многослойные частицы среди прочих. Термин «микрочастица» относится обычно к частицам, которые имеют размер в диапазоне от приблизительно 10 нанометров (нм) до приблизительно 2 мм (миллиметров).

[0020] «Биологически активный агент» относится к агенту, который обладает биологической активностью. Биологически активный агент можно использовать для лечения, диагностики, исцеления, облегчения, предупреждения (например, профилактически), улучшения, модулирования или получения иного благоприятного эффекта на заболевание, расстройство, инфекцию и тому подобное. Биологически активные агенты также включают те вещества, которые воздействуют на структуру или функцию субъекта, или пролекарство, которое становится биологически активным или более биологически активным после помещения в заранее определенную физиологическую среду.

[0021] Циклические сложные эфиры настоящего изобретения получают путем деполимеризации, где олигомерную α-гидроксикислоту деполимеризуют с образованием циклического сложного эфира. Циклические сложные эфиры также можно получать двухстадийным способом, при котором олигомерную α-гидроксикислоту вначале получают из соответствующей α-гидроксикислоты посредством полимеризации, а затем деполимеризуют. Двухстадийный способ можно осуществлять в одном реакционном сосуде (однореакторный способ) или более чем одном реакционном сосуде.

[0022] В одном варианте воплощения изобретения способ, предлагаемый в данном изобретении, включает получение циклического сложного эфира нагреванием жидкой реакционной среды, содержащей олигомерную α-гидроксикислоту, при температуре, эффективной для образования циклического сложного эфира, предпочтительно при температуре от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С, наряду с удалением из жидкой реакционной среды композиции, содержащей циклический сложный эфир. Циклический сложный эфир образуется путем реакции деполимеризации (переэтерификации) олигомерной α-гидроксикислоты.

[0023] В период превращения олигомерной α-гидроксикислоты в циклический сложный эфир олигомерная α-гидроксикислота и циклический сложный эфир находятся в равновесии. При проведении реакции в условиях окружающей среды равновесие смещается в сторону олигомерной α-гидроксикислоты. Однако в условиях пониженного давления и/или при высоких температурах равновесие смещается в сторону циклического сложного эфира. Поэтому деполимеризацию проводят при повышенной температуре и/или при пониженном давлении. Температура проведения деполимеризации является, по крайней мере, достаточно высокой, чтобы образовавшиеся циклические сложные эфиры перешли в паровую фазу и, таким образом, циклические сложные эфиры можно было отогнать от жидкой реакционной среды. Как только циклический сложный эфир образуется, циклический сложный эфир отгоняется от жидкой реакционной среды и собирается в виде дистиллята. Циклический сложный эфир предпочтительно отгоняют во время реакции деполимеризации, то есть непрерывно или даже одновременно с реакцией деполимеризации. Быстрая отгонка циклического сложного эфира от жидкой реакционной среды обеспечивает смещение равновесия реакции в сторону образования циклического сложного эфира. Реакцию образования циклического сложного эфира можно проводить в присутствии каталитически эффективного количества катализатора переэтерификации, который способствует данной реакции.

[0024] При проведении деполимеризации жидкую реакционную среду нагревают до температуры от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С, предпочтительно от приблизительно 230°С до приблизительно 300°С и более предпочтительно от приблизительно 230°С до приблизительно 290°С. Деполимеризацию можно проводить при атмосферном или пониженном давлении. В идеале, условия реакции должны быть таковыми, чтобы большая часть, если не полностью, олигомерной α-гидроксикислоты находилась в расплавленном состоянии и/или растворенном состоянии, если деполимеризацию проводят с использованием растворителя. Предпочтительно деполимеризацию проводить при пониженном давлении, то есть меньшим, чем давление окружающей среды, или меньшим, чем приблизительно 760 Торр. В некоторых вариантах воплощения изобретения деполимеризацию проводят при давлении, меньшем, чем приблизительно 50 Торр, например от приблизительно 0,02 Торр до приблизительно 50 Торр. Более предпочтительно осуществлять способ под очень высоким вакуумом, например от приблизительно 0,02 Торр до приблизительно 1 Торр. Такие низкие давления позволяют легко удалять, например путем дистилляции или сублимации, и извлекать циклический сложный эфир по мере его образования.

[0025] Способы деполимеризации можно осуществлять с или без использования растворителя для растворения олигомерной α-гидроксикислоты или α-гидроксикислоты. Предпочтительно осуществлять способ в отсутствие растворителя, то есть олигомерную α-гидроксикислоту деполимеризуют в жидкой реакционной среде, где растворитель отсутствует, то есть в расплаве, или проводят деполимеризацию в массе. В этом случае олигомерную α-гидроксикислоту нагревают до температуры, при которой происходит плавление олигомера, например от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С. Однако в других вариантах воплощения изобретения способ можно осуществлять с использованием растворителя, которым обычно является полярный растворитель, способный практически полностью растворять олигомерную α-гидроксикислоту. Растворитель должен быть высококипящим растворителем, так как деполимеризацию проводят при высокой температуре и/или пониженном давлении. Таким образом, подходящими растворителями являются растворители с температурой кипения в диапазоне от приблизительно 150°С до приблизительно 450°С и более предпочтительно от приблизительно 230°С до приблизительно 450°С.

[0026] Примеры таких высококипящих полярных растворителей включают алкоксиалкиловые сложные эфиры ароматических карбоновых кислот, алкоксиалкиловые сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, полиалкиленгликолевые эфиры и полиалкиленгликолевые сложные эфиры. Например, когда эти высококипящие полярные органические растворители используются одни в пропорции обычно приблизительно в 0,3-50 раз по весу больше веса олигомера, то они способны растворять олигомер при температуре около 230°С, при которой происходит деполимеризация олигомера. Конкретные примеры таких растворителей включают бис(алкоксиалкил)фталаты, такие как ди(2-метоксиэтил)фталат, диалкиленгликольдибензоаты, такие как диэтиленгликольдибензоат, и эфиры полиэтиленгликоля, такие как диметиловый эфир гексаэтиленгликоля. Другие конкретные примеры растворителей включают бензилбутилфталат, дибутилфталат, диамилфталат и дипропилфталат; и сложные эфиры бензойной кислоты, такие как бензилбензоат.Дальнейшие примеры включают сложные эфиры адипиновой кислоты, такие как октиладипат, и сложные эфиры себациновой кислоты, такие как дибутилсебацинат, а также трикрезилфосфат.

[0027] Жидкая реакционная среда до деполимеризации также может содержать примеси, независимо от того, проводят деполимеризацию без растворителя или нет. Например, можно использовать сырую смесь олигомерных α-гидроксикислот, и она может содержать остаточные α-гидроксикислоты, оставшиеся от полимеризации, проводимой с целью получения олигомеров.

[0028] Циклический сложный эфир удаляют из жидкой реакционной среды посредством любого подходящего метода, такого как дистилляция или сублимация. Дистиллят или твердый остаток после сублимации также может содержать другие примеси, такие как α-гидроксикислоты или олигомеры с низким молекулярным весом, которые остались от предыдущей стадии. Таким образом, дистиллят или твердое вещество от сублимации, содержащие циклический сложный эфир, при необходимости, можно подвергнуть дальнейшей очистке, например, путем промывки не растворителем для циклического сложного эфира с целью удаления примесей, путем перекристаллизации циклического сложного эфира или даже путем повторной перегонки циклического сложного эфира. Циклический сложный эфир также можно дополнительно очистить, отделив его от смеси путем центробежного осаждения или декантации. Циклический сложный эфир можно промыть жидкостью, которая не является растворителем для циклического сложного эфира, например циклогексаном или эфиром. Циклический сложный эфир можно перекристаллизовать, используя растворитель, такой как этилацетат или диэтиловый эфир. При использовании сублимации циклический сложный эфир выпаривают из жидкой реакционной среды и собирают в виде твердого вещества в охлаждаемой ловушке. Твердое вещество, собираемое при сублимации, также может содержать другие примеси и может быть очищено соответствующим образом.

[0029] В другом варианте воплощения способа и до, и непрерывно с.и одновременно со стадией деполимеризации, на которой образуется циклический сложный эфир, способ включает полимеризацию α-гидроксикислоты или ее соли путем нагревания жидкой реакционной среды, содержащей, α-гидроксикислоту, при эффективной температуре, предпочтительно, от приблизительно 100°С до приблизительно 300°С для эффективного времени, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 24 часов и предпочтительно под вакуумом, чтобы образовалась олигомерная α-гидроксикислота в жидкой реакционной среде и последовательно, непрерывно или одновременно осуществить стадию деполимеризации в том же или другом реакционном сосуде с образованием циклического сложного эфира, который затем удаляют из жидкой реакционной среды. Эту стадию предпочтительно проводить полимеризацией в расплаве или полимеризацией в массе, когда растворитель не используют.

[0030] В соответствии с этим вариантом способа α-гидроксикислоту можно нагревать при температуре от приблизительно 100°С до приблизительно 250°С, предпочтительно от приблизительно 140°С до приблизительно 230°С и более предпочтительно от приблизительно 140°С до 160°С, под пониженным давлением, атмосферным давлением или достаточным давлением в присутствии, в некоторых случаях, катализатора полимеризации для проведения реакции конденсации. Предпочтительно эту стадию проводят под высоким вакуумом. После образования олигомеров α-гидроксикислоты олигомеры можно подвергать деполимеризации, описанной выше. Реакцию полимеризации можно проводить с или без растворителя. Предпочтительные растворители включают высококипящие полярные растворители, такие как описанные выше. Реакцию полимеризации предпочтительно проводить с небольшим количеством или без добавления растворителя, то есть в расплаве или в массе.

[0031] В некоторых вариантах воплощения изобретения весь способ, включая образование олигомерной α-гидроксикислоты, осуществляют в одном реакционном сосуде, как однореакторный способ. В других вариантах воплощения изобретения олигомерную α-гидроксикислоту можно выделить и/или очистить перед проведением деполимеризации. Можно использовать различные способы очистки олигомеров, такие как осаждение или промывка нерастворителем, таким как бензол или толуол, для удаления непрореагировавших α-гидроксикислоты или нежелательных низкомолекулярных олигомеров.

[0032] Стадии полимеризации и/или деполимеризации способа можно в некоторых случаях проводить, используя каталитически эффективное количество катализатора. Катализатор полимеризации и переэтерификации может быть одним и тем же или разным. Образование олигомерной α-гидроксикислоты можно проводить с любым подходящим катализатором, известным как катализатор полимеризации α-гидроксикислот. Катализатором полимеризации может быть металл или неметалл, включая множество неметаллических органических катализаторов. Подходящие металлические катализаторы включают порошок цинка, порошок олова, алюминий, магний и германий, оксиды металлов, такие как оксид олова(II), оксид сурьмы(III), оксид цинка, оксид алюминия, оксид магния, оксид титана(IV) и оксид германия(IV), галоиды металлов, такие как хлорид олова(II), хлорид олова(IV), бромид олова(II), бромид олова(IV), фторид сурьмы(III), фторид сурьмы(V), оксид цинка, хлорид магния и хлорид алюминия, сульфаты, такие как сульфат олова(II), сульфат цинка и сульфат алюминия, карбонаты, такие как карбонат магния и карбонат цинка, бораты, такие как борат цинка, органические карбоксилаты, такие как ацетат олова(II), октаноат олова(II), лактат олова(II), ацетат цинка и ацетат алюминия, органические сульфонаты, такие как трифторметансульфонат олова(II), трифторметансульфонат цинка, трифторметансульфонат магния, метансульфонат олова(II) и п-толуолсульфонат олова(II). Дилаурат дибутилолова (ДЛДБО), Sb₂O₃, н-бутоксид титана(IV), изобутоксид титана Ti(IV) и другие.

[0033] Катализатор полимеризации также может представлять собой не минеральные кислоты, такую как органическая кислота. Органическая кислота может быть слабой или сильной кислотой. Примеры подходящих органических кислот включают уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 1-пропансульфоновую кислоту, 1-бутансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновуто кислоту, п-ксилол-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1-сульфоновую кислоту и более сильные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, ледяная уксусная кислота и фосфорная кислота.

[0034] Катализатор переэтерификации может быть любым из катализаторов, описанных выше, и предпочтительно одним из катализаторов на основе оксида металла, например оксидом цинка. В предпочтительном варианте воплощения способа настоящего изобретения катализатором полимеризации является серная кислота, и катализатором переэтерификации является оксид цинка (ZnO).

[0035] Катализатор полимеризации или катализатор переэтерификации можно использовать в каталитически эффективных количествах, которые широко варьируют в зависимости от конкретных условий реакции. Оптимальные каталитически эффективные количества для какой-либо конкретной системы можно легко определить путем пробных прогонов. Например, количество катализатора может быть таким, что реакционная масса содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% по весу или больше и предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%, или от приблизительно 0,9 до приблизительно 5%. Например, для реакции деполимеризации повышенные загрузки катализатора могут оказаться желательными, потому что время пребывания олигомера в реакторе можно уменьшить в некоторых вариантах воплощения изобретения при увеличении начальной концентрации катализатора переэтерификации, который таким образом увеличивает скорость получения циклического сложного эфира. Это же может быть справедливо для катализатора полимеризации. Когда катализатором полимеризации является не минеральная кислота, то количество катализатора переэтерификации можно выбирать таким, чтобы катализатор переэтерификации присутствовал в избытке (в пересчете на моль) по отношению к катализатору полимеризации.

[0036] Обычно циклические сложные эфиры имеют формулу:

,

где каждый x является одним и тем же и является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; при условии, что каждый R^1а является тем же и каждый R^1b является тем же; где R² является водородом, гидрокси. амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; и где является в некоторых случаях связью.

[0037] Предпочтительные циклические сложные эфиры имеют формулу:

или ,

где x определен выше. Более предпочтительно x является целым числом от 0 до 6 и более предпочтительно x является целым числом от 1 до 3. В конкретных примерах x является 1 или 2. В конкретном варианте воплощения изобретения циклическим сложным эфиром является 3,6-ди(проп-2-ин-1-ил)-1,4-диоксан-2,5-дион или 3,6-диаллил-1,4-диоксан-2,5-дион.

[0038] Олигомерная α-гидроксикислота, из которой получают циклический сложный эфир, имеет формулу:

или ее соль, где n является целым числом от 2 до 20 и где x, R^1a, R^1b, R² и являются теми же, как определено выше.

[0039] Предпочтительные олигомерные α-гидроксикислоты соответствуют предпочтительным циклическим сложным эфирам, описанным выше, то есть α-гидроксикислотам, имеющим формулу:

или ,

где x определен выше. Более предпочтительно x является целым числом от 0 до 6 и более предпочтительно от 1 до 3. В конкретных примерах x является 1 или 2. В конкретном варианте воплощения изобретения олигомеры являются олигомерами 2-гидрокси-4-пентиноевой кислоты или 2-гидрокси-4-пентеновой кислоты.

[0040] Степень полимеризации (то есть значение n) и конечный молекулярный вес олигомерной α-гидроксикислоты после стадии полимеризации может сильно варьировать, пока олигомер может плавиться и деполимеризоваться при желаемых рабочих температуре и давлении. Например, значение n может быть от приблизительно 2 до приблизительно 30, или от приблизительно 5 до 20 и предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15. Степени полимеризации и молекулярные веса олигомерной α-гидроксикислоты можно определить способами, известными в данной области, такими как ЯМР-спектроскопия или гель-проникающая хроматография (ГПХ). Когда способ настоящего изобретения проводят в одном реакционном сосуде, то образец олигомерной α-гидроксикислоты можно удалить из жидкой реакционной среды до завершения реакции деполимеризации и проанализировать его, чтобы определить молекулярный вес или степень полимеризации.

[0041] Во время реакции деполимеризации значение n может возрастать по мере протекания реакции, так что любой остаток (то есть полимерный остаток), остающийся после завершения реакции деполимеризации имеет более высокую степень полимеризации, чем исходная олигомерная α-гидроксикислота. Однако, в некоторых вариантах воплощения изобретения, олигомерный остаток, извлекаемый после деполимеризации, может иметь достаточно низкое значение n, такое, что остаток можно вернуть сразу в тот же реактор или в следующий раз, чтобы превратить дополнительные количества в циклический сложный эфир.

[0042] α-Гидроксикислота, которую используют для получения олигомерной α-гидроксикислоты, имеет следующую формулу:

или ее соль, где x, R^1a, R^1b, R² и те же, что определены выше.

[0043] Предпочтительные α-гидроксикислоты имеют формулу:

или

где x определен выше. Более предпочтительно x является целым числом от 0 до 6 и более предпочтительно x является целым числом от 0 до 2. В конкретных случаях x является 0 или 1.

[0044] α-Гидроксикислоту можно получить способами, известными в данной области. Например, α-гидроксикислоту можно получить в соответствии со способами, раскрытыми Baker et al., в опубликованной патентной заявке США No. 2009/0054619, которая включена в данный документ путем ссылки в полном объеме, по крайней мере, как руководство по синтезу α-гидроксикислоты.

[0045] Например, α-гидроксикислоту на основе алкина можно получить согласно Схеме 1.

Схема 1.

[0046]В другом варианте воплощения изобретения α-гидроксикислоту на основе алкена можно получить согласно Схеме 2.

Схема 2.

[0047] Конкретные примеры α-гидроксикислот, из которых соответствующие олигомерные α-гидроксикислоты можно получить и далее использовать для изготовления соответствующего циклического сложного эфира включают, без ограничений, 2-гидрокси-4-пентиноевую кислоту и 2-гидрокси-4-пентеновую кислоту или их карбоксилатную соль.

[0048] Циклические сложные эфиры настоящего изобретения можно использовать в различных приложениях, но особенно часто их используют в биомедицине в качестве носителя для доставки лекарственного средства. Многие из полимеров, полученных из циклических сложных эфиров настоящего изобретения, такие как описаны выше, можно использовать как фармацевтические носители в фармацевтических композициях, содержащих биологически активные агенты, которые можно будет доставить субъекту.

[0049] Способ, описанный выше, можно использовать для изготовления сополимеров настоящего изобретения. Обычно сополимеры имеют формулу:

где n и m каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 1 до 10000;

где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где Q¹ является -СООН или ; и где Q² является -[(СН)СН₃]-, -(CH₂)-, или -[(СН₂)₅]-.

[0050] Сополимеры, где Q¹ является -СООН имеют общую формулу:

где n является целым числом в диапазоне от 1 до 10000; где m, y и z каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 0 до 10000, при условии, что, по крайней мере, один из m, y или z больше, чем 0; где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом.

[0051] Более конкретно сополимеры, где Q¹ является -СООН, имеют формулу:

,

, или

где n и m каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 1 до 10 000;

где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C