Ингибиторы типа erbb

Ингибиторы типа erbb

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США №60/736289, зарегистрированной 15 ноября 2005, и заявки на патент США №60/817019, зарегистрированной 28 июня 2006, каждая из которых включена здесь в качестве ссылки во всей их полноте.

Уровень техники

1. Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Данное изобретение относится к новым ингибиторам рецепторных тирозинкиназ типа I и родственных киназ, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и способам получения этих ингибиторов. Ингибиторы являются пригодными для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих и, особенно, у людей.

2. Описание уровня техники

[0003] Семейство рецепторных тирозинкиназ типа I состоит из четырех близкородственных рецепторов: EGFR (ErbB1 или HER1), ErB2 (HER2), ErbB3 (HER) и ErbB4 (HER4) (Reviewed in Riese and Stern, Bioessays (1998) 20:41-48;

Olayioye et al., EMBO Journal (2000) 19:3159-3167; and Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Это однопроходные трансмембранные гликопротеиновые рецепторы, содержащие внеклеточную лигандсвязывающую область и внутриклеточный домен передачи сигнала. Кроме того, все рецепторы содержат внутриклеточный активный домен тирозинкиназы, за исключением ErB3, домен киназы которого не проявляет ферментативную активность. Эти рецепторы передают внеклеточные сигналы посредством цитозола к ядру при активации. Процесс активации инициируется связыванием лиганда с внеклеточным доменом рецептора одним из ряда различных гормонов. При связывании лиганда индуцируется гомо- или гетеродимеризация, которая приводит к активации доменов тирозинкиназы и фосфорилированию тирозинов на внутриклеточных доменах передачи сигналов. Поскольку никакой известный лиганд для ErbB2 не описан и у ErbB3 отсутствует активный домен киназы, эти рецепторы должны гетеродимеризоваться, чтобы вызвать реакцию. Фосфотирозины затем вызывают рекрутинг необходимых кофакторов для инициации нескольких различных каскадов передачи сигналов, включая каскады ras/raf/MEK/MAPK и PI3K/AKT. Вызванный точный сигнал будет зависеть от того, какие лиганды присутствуют, поскольку внутриклеточные домены передачи сигналов различаются тем, какие пути передачи сигналов активируются. Эти пути передачи сигналов приводят как пролиферации клеток, так и выживанию клеток посредством ингибирования апоптоза.

[0004] Некоторые исследователи показали роль EGFR и ErbB2 в развитии ракового заболевания (reviewed in Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232; Klapper, et al, Adv. Cancer Res. (2000) 77:25-79; and Hynes and Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184). Плоскоклеточные раковые заболевания головы, шеи и легких экспрессируют высокие уровни EGFR. Кроме того, констуитивно активный EGFR обнаружен в глиомах, раковой опухоли молочной железы и раковой опухоли легких. Сверхэкспрессия ErbB2 имеет место у приблизительно 30% всех раковых заболеваний молочной железы. Она принимала участие также в других раковых заболеваниях человека, включая рак толстой кишки, яичников, мочевого пузыря, желудка, пищевода, легких, матки и простаты. Сверхэкспрессия ErbB2 коррелировала также с плохим прогнозом при раковом заболевании человека, включая метастазы и ранний рецидив.

[0005] Семейству рецепторов тирозинкиназ типа I уделялось особое внимание и это семейство входило в активную сферу противораковых исследований (Reviewed in Mendelsohn and Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565; and Normanno et al., Endocrine-Related Cancer (2003) 10:1-21). Например, в патенте США №6828320 описаны некоторые замещенные хинолины и хиназолины в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ.

[0006] Несколько ингибиторов пути передачи сигналов EGFR и ErbB2 показали клиническую эффективность при лечении рака. ГЕРЦЕПТИН® (HERCEPTIN), гуманизированная версия моноклонального антитела против ErbB2, был одобрен для применения при раке молочной железы в Соединенных Штатах в 1998. HPECCA® (IRESSA) и ТАРЦЕВА® (TARCEVA) являются имеющими малые молекулы, коммерчески доступными ингибиторами EGFR. Кроме того, несколько других антител и малых молекул, которые направлены на прерывание путей передачи сигналов тирозинкиназного рецептора типа I, находятся в клинической и доклинической разработке. Например, ЭРБИТУКС® (ERBITUX), человеческое-мышиное химерное моноклональное антитело против EGFR, является доступным для лечения иринотекан-резистентного колоректального рака.

Сущность изобретения

[0007] Данное изобретение предлагает соединения, которые ингибируют рецепторные тирозинкиназы типа I. Такие соединения имеют применение в качестве терапевтических агентов для заболеваний, которые можно лечить ингибированием рецепторных тирозинкиназ типа I. Они могут также действовать в качестве ингибиторов серинкиназы, треонинкиназы и ингибиторов киназ с двойной специфичностью. В общем, изобретение относится к соединениям формулы 1

[0008] и их сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам, где В, G, А, Е, R¹, R², R³, m и n имеют указанные здесь значения, где, когда указанное соединение формулы I представлено формулой

[0009] и R³ является другим, чем Q или Z, где Q и Z имеют указанные здесь значения, то Е не является бензофуранильным, индолильным, хиназолинильным, хинолинильным или изохинолинильным кольцом.

[0010] В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения заболеваний или медицинских состояний, опосредуемых рецепторными тирозинкиназами типа I, который включает в себя введение теплокровному животному эффективного количества соединения формулы I или его метаболита, сольвата или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

[0011] В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает способ ингибирования продуцирования рецепторных киназ типа I, который включает в себя введение теплокровному животному эффективного количества соединения формулы I или его метаболита, сольвата или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства (prodrug).

[0012] В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает способ обеспечения ингибирующего действия в отношении рецепторной киназы типа I, включающий в себя введение теплокровному животному эффективного количества соединения формулы I или его метаболита, сольвата или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

[0013] В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I, включающий в себя введение количества соединения, эффективного для лечения или профилактики состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I, или фармацевтической композиции, включающей в себя такое соединение, человеку или животному, нуждающемуся в этом, где указанное соединение является соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или расщепляемым in vivo пролекарством. Состояния, опосредуемые рецепторной киназой типа I, которые можно лечить согласно способам данного изобретения, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, гиперпролиферативные нарушения, такие как рак головы и шеи, легких, молочной железы, толстой кишки, яичников, мочевого пузыря, желудка, почек, кожи поджелудочной железы, лейкозы, лимфомы, рак пищевода, матки или простаты, среди других типов гиперпролиферативных нарушений.

[0014] Соединения формулы I можно применять преимущественно в комбинации с другими известными терапевтическими агентами.

[0015]Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в себя эффективное количество агента, выбранного из соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого пролекарства, фармацевтически активного метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

[0016] Изобретение предлагает также применение соединения формулы I в качестве лекарственного средства при лечении или профилактике состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I.

[0017] Дополнительным аспектом изобретения является применение соединения формулы I при получении лекарственного средства для лечения или профилактики состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I.

[0018] Данное изобретение далее предлагает наборы для лечения или профилактики состояния, опосредуемого рецепторной киназой типа I, причем такой набор включает в себя соединение формулы I или его сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, контейнер и необязательно листовку-вкладыш в упаковке или этикетку, содержащую информацию о лечении. Наборы могут дополнительно включать в себя второе соединение или препарат, включающий в себя второй фармацевтический агент, пригодный для лечения указанного заболевания или нарушения.

[0019] Данное изобретение далее включает в себя способы получения, способы разделения и способы очистки соединений данного изобретения.

[0020] Дополнительные преимущества и новые признаки данного изобретения будут изложены частично в описании, которое следует ниже, и отчасти станут очевидны специалисту в данной области при рассмотрении нижеследующего описания или будут изучены на практике изобретения. Преимущества изобретения могут быть реализованы и достигнуты при помощи средств, комбинаций, композиций и способов, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.

Подробное описание изобретения

[0021] Теперь будут даны подробные ссылки на некоторые варианты осуществления изобретения, примеры которых иллюстрируются в сопровождающих их структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано в связи с перечисленными вариантами осуществления, должно быть понятно, что эти варианты осуществления, как предполагается, не ограничивают данное изобретение. Наоборот, предполагается, что изобретение включает в себя все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определяемого формулой изобретения. Специалист в данной области может знать многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описанным здесь способам и веществам, которые можно применять на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными здесь способами и веществами. В случае, если одно или несколько включенных литературных и подобных веществ отличаются от данного применения или противоречат ему, включая, но не ограничиваясь перечисленным, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобное, данная заявка регулирует их.

[0022] Определения

[0023] Термин "алкил" применяемый здесь, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, где алкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными ниже заместителями. Примеры алкильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (изо-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -СН (СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН (СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН (СН₃)СН(СН₂)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН (СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН (СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С (СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-триметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-триметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1-октил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

[0024] Термин "алкил" включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода (например, C₁-С₆алкил), где алкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными ниже заместителями.

[0025] Термин "алкенил" применяемый здесь, относится в одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и, по меньшей мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную sp²-двойную связь, где алкенильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь заместителями и включает в себя радикалы с "цис"- и "транс"-ориентациями или, альтернативно, "Е"- и "Z"-ориентациями. Примеры его включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, 5-гексенил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил и 1-циклогекс-3-енил.

[0026] Термин "алкинил", применяемый здесь, относится к одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и, по меньшей мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную sp²-тройную связь, где алкинильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь заместителями. Примеры его включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этинил (-С=СН) и пропинил (пропаргил, -СН₂С=СН).

[0027] Термины "циклоалкил," "карбоциклил," и "карбоцикл" применяемые здесь, являются взаимозаменяемыми и относятся к одновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, имеющему от трех до десяти атомов углерода. Примеры моноциклических карбоциклических радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Циклоалкил может быть необязательно замещен независимо в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами. Термин "циклоалкил" включает в себя также полициклические (например, бициклические и трициклические) циклоалкильные структуры, где полициклические структуры необязательно включают в себя насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, конденсированный с насыщенным или частично ненасыщенным циклоалкильным или гетероциклильным кольцом или арильным или гетероарильным кольцом. Бициклические карбоциклы, имеющие 7-12 атомов, можно классифицировать, например, как бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]систему или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан.

[0028] Термин "гетероалкил", применяемый здесь, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, где, по меньшей мере, один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О или S, и где радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце радикала). Гетероалкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь заместителями.

[0029] Термин "гетероалкенил", применяемый здесь, относится к одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и содержащему, по меньшей мере, одну двойную связь, например этенилу, пропенилу и тому подобное, у которого, по меньшей мере, один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О, или S, и где радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце радикала). Гетероалкенильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь радикалами и включает в себя радикалы, имеющие "цис"- и "транс"-ориентации или, альтернативно, "Е"- и "Z"-ориентации.

[0030] Термин "гетероалкинил", применяемый здесь, относится к одновалентному углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и содержащему, по меньшей мере, одну тройную связь. Примеры его включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этинил, пропинил и тому подобное, у которых, по меньшей мере, один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О, или S, и где радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце радикала). Гетероалкинильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими описанными здесь радикалами.

[0031] Термины "гетероцикл" и "гетероциклил" применяемые здесь взаимозаменяемым образом, относятся к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому радикалу с 3-8 атомами в кольце, из которых, по меньшей мере, один атом кольца является гетероатомом, независимо выбранным из атома азота, кислорода и серы, причем остальные атомы кольца являются атомами С, где один или несколько атомов кольца могут быть необязательно замещены независимо одним или несколькими описанными ниже заместителями. Радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом. Термин "гетероциклил" включает в себя гетероциклоалкокси. "Гетероциклил" включает в себя также радикалы, где гетероциклильные радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным (т.е. ароматическим) карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклильных колец включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3H-индолил, хинолизинил и N-пиридилмочевины. В объем данного определения включены также спирорадикалы. Гетероциклильный радикал может быть С-присоединенным или N-присоединенным, когда это возможно. Например, группа, образованная из пиррола, может быть пиррол-1-илом (N-присоединенной) или пиррол-3-илом (C-присоединенной). Кроме того, группа, образованная из имидазола, может быть имидазол-1-илом (N-присоединенной) или имидазол-3-илом (C-присоединенной). Примерами гетероциклических групп, у которых 2 атома углерода кольца замещены оксогруппами (=O), являются изоиндолин-1,3-дионил 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы здесь являются незамещенными или, как указывается, замещены в одном или нескольких замещаемых положениях различными группами.

[0032] В качестве примера, но без ограничения указанным, присоединенные через атом углерода гетероциклы присоединены в положении 2, 3, 4, 5 или 6 в случае пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 в случае пиридазина, положении 2, 4, 5 или в случае пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 в случае пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 в случае фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 в случае оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 в случае изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 в случае азиридина, положении 2, 3 или 4 в случае азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 в случае хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 в случае изохинолина. Следующие примеры связанных через атом углерода гетероциклов включают в себя 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

[0033] В качестве примера, но без ограничения указанным, присоединенные через атом азота гетероциклы присоединены в положении 1 в случае азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, IH-индазола, в положении 2 в случае изоиндола или изоиндолина, в положении 4 в случае морфолина и в положении 9 в случае карбазола или β-карболина. Еще более типично, связанные через атом азота гетероциклы включают в себя 1-азиридил, 1-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил,1-пиразолил и 1-пиперидинил.

[0034] Термин "арилалкил", применяемый здесь, означает алкильную часть (имеет значения, указанные выше), замещенную одной или несколькими арильными частями (также имеют значения, указанные выше). Примеры арилалкильных радикалов включают в себя арил-С_1-3-алкилы, такие как, но без ограничения перечисленным, бензил, фенилэтил и тому подобное.

[0035] Термин "гетероарилалкил", применяемый здесь, означает алкильную часть (имеет значения, указанные выше), замещенную гетероарильной частью (также имеет значения, указанные выше) Примеры гетероарилалкильных радикалов включают в себя 5- или 6-членный гетероарил-C_1-3-алкилы, такие как, но без ограничения перечисленным, оксазолилметил, пиридилэтил и тому подобное.

[0036] Термин "гетероциклилалкил", применяемый здесь, означает алкильную часть (имеет значения, указанные выше), замещенную гетероциклильной частью (также имеет значения, указанные выше). Примеры гетероциклилалкильных радикалов включают в себя 5- или 6-членный гетероциклил-С_1-3-алкилы, такие как, но без ограничения указанным, тетрагидропиранилметил.

[0037] Термин "циклоалкилалкил", применяемый здесь, означает алкильную часть (имеет значения, указанные выше), замещенную циклоалкильной частью (также имеет значения, указанные выше). Примеры циклоалкилалкильных радикалов включают в себя 5- или 6-членный циклоалкил-С_1-3-алкилы, такие как, но без ограничения указанным, циклопропилметил.

[0038] Термин "замещенный алкил", применяемый здесь, относится к алкилу, у которого один или несколько атомов водорода независимо заменены заместителем. Типичные заместители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, OR, R, =O, =S, =NR, =N⁺(O)(R), =N(OR), =N⁺(O)(OR), =N-NRR', -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR', -NRR', -N'RR'R", -N(R)C(=O)R', -N(R)C(=O)OR', -N(R)C(=O)NR'R", -SR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -ОС(=O)NRR', -OS(O)₂(OR), -OP(=O)(OR)₂, -OP(OR)₂, -P(=O)(OR)₂, -P(=O)(OR)NR'R", -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)₂NR, -S(O)(OR), -S(O)₂(OR), -SC(=O)R, -SC(O)OR, =O и -SC(=O)NRR'; где каждый из R, R' и R" независимо выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероциклила. Алкенильная, алкинильная, аллильная, насыщенная или частично ненасыщенная циклоалкильная, гетероалкильная, гетероциклильная, арилалкильная, гетероарилалкильная, гетероциклилалкильная, циклоалкилалкильная, арильная и гетероарильная группы, описываемые выше, могут быть также аналогично замещены.

[0039] Термин "галоген", применяемый здесь, включает в себя фтор (F), бром (Br), хлор (Cl) и иод (I).

[0040] Символ "а" применяемый здесь, означает число один или больше.

[0041] В соединениях настоящего изобретения, где применяют такой символ, как (CR¹³R¹⁴)_q, значения R¹³ и R¹⁴ могут варьировать в каждом случае, когда q больше 1. Например, когда q равно 2, группа (CR¹³R¹⁴)_q может быть группой -СН₂СН₂- или -СН(СН₃)С(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)- или любому числу аналогичных групп, находящихся в пределах объема определений R¹³ и R¹⁴.

[0042] Ингибиторы ErbB

[0043] Данное изобретение относится к соединениям, которые являются применимыми для ингибирования рецепторных тирозинкиназ типа I, таких как EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4), VEGFR2, Flt3 и FGFR. Соединения данного изобретения можно также применять в качестве ингибиторов серин-, треонинкиназ и киназ двойной специфичности, таких как Raf, MEK и р38. Такие соединения имеют применение в качестве терапевтических агентов для заболеваний, которые можно лечить ингибированием пути передачи сигналов рецепторных тирозинкиназ типа I и пути передачи сигналов серин-, треонинкиназ и киназы двойной специфичности.

[0044] В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к соединениям, которые являются пригодными для ингибирования рецепторных тирозинкиназ типа I, таких как EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) и ErbB4 (HER4).

[0045] В одном варианте осуществления данное изобретение включает в себя соединения формулы I

[0046] и их сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, где [0047] А представляет собой О, С(=O), S, SO или SO₂;

[0048] G представляет собой N или C-CN;

[0049] В представляет собой конденсированное 6-членное арильное кольцо или конденсированное 5-6-членное гетероарильное кольцо;

[0050] Е представляет собой

,

, ,

[0051] Х представляет собой N или СН;

[0052] D¹, D² и D³ представляют собой независимо N или CR¹⁹;

[0053] D⁴ и D⁵ представляют собой независимо N или CR¹⁹ и D⁶ представляет собой О, S или NR²⁰, где, по меньшей мере один из D⁴ и D⁵ не может быть CR¹⁹;

[0054] D⁷, D⁸, D⁹ и D¹⁰ представляют собой независимо N или CR¹⁹, где, по меньшей мере, один из D⁷, D⁸, D⁹ и D¹⁰ представляет собой N;

[0055] R¹ представляет собой Н или алкил;

[0056] каждый R² представляет собой независимо галоген, циано, нитро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SR¹⁸, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -NR¹⁴C(O)OR¹⁸, -ОС (O)R¹⁵, -NR¹⁴SO₂R¹⁸, -SO₂NR¹⁵R¹⁴, - NR¹⁴C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁴, -NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁴, -NR¹³C(NCN)NR¹⁵R¹⁴, -NR¹⁵R¹⁴, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, циклоалкилалкил, -S(O)_р(алкил), -S (O)_p(CR¹³R¹⁴)_q-арил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, гетероциклилалкил, -O(CR¹³R¹⁴)_q-арил, -NR¹⁵(CR¹³R¹⁴)_q-арил, -O(CR¹³R¹⁴)_q-гетероарил, -NR¹³(CR¹³R¹⁴)_q-гетероарил, -О (CR¹³R¹⁴)_q-гетероциклил или -NR¹⁵(CR¹³R¹⁴)_q-гетероциклил, где указанная алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклильная и гетероциклилалкильная части необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR¹³SO₂R¹⁸, -SO₂NR¹⁵R¹³, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹⁵, -NR¹³C(O)OR¹⁸, -NR³C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹³, -NR¹⁵R¹³, -NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹³, -NR¹⁴C(NCN)NR¹⁵R¹³, -OR¹⁵, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила и гетероциклилалкила, и где указанные арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, гетероциклильные или гетероциклилалкильные кольца могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, азидо, фторметила, дифторметила, трифторметила, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, NR¹⁵R¹³ и OR¹⁵;

[0057] каждый R³ представляет собой независимо Q, Z, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трифторметил, дифторметил, фторметил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵OR¹⁶, NR¹⁵C(=O)OR¹⁸, NR¹⁵C(=O)COR¹⁶, SO₂NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, SOR¹⁵, SO₂R¹⁵, C(=O)R¹⁵, C(=O)OR¹⁵, OC(=O)R¹⁵, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵C(=O)NR¹⁶R¹⁷, NR¹⁵C(=NCN)NR¹⁶R¹⁷ или NR¹⁵C(=NCN)R¹⁶,

[0058] где указанные алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, циано, нитро, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трифторметила, дифторметила, фторметила, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵OR¹⁶, NR¹⁵C(=O)OR¹⁸, NR¹⁵C(=O)R¹⁶, SO₂NR¹³R¹⁶, SR¹⁵, SOR¹⁵, SO₂R¹⁵, C(=O)R¹⁵, C(=O)OR¹⁵, OC(=O)R¹⁵, C(=O)NR¹⁵R¹⁸, NR¹⁵C(=O)NR¹⁶R¹⁷, NR¹⁵C(=NCN)NR¹⁶R¹⁷, NR¹⁵C(=NCN)R¹⁶, (C_1-4алкил)NR^aR^b и NR¹⁵C(O)CH₂OR^a,

[0059] или R³ представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO и SO₂, и замещенное -M¹-M²-M³-M⁴ или -M¹-M⁵, где М¹ представляет собой С₁-С₄алкил, у которого СН₂ необязательно замещен группой С(=O); М² представляет собой NR^e или CR^eR^f; М³ представляет собой C₁-C₄алкил; М⁴ представляет собой CN, NR^eS(O)_0-2R^f, S(O)_0-2NR^gR^h, COR^gR^h, S(O)_0-2R^f или CO₂R^f и М⁵ представляет собой NR^gR^h, где R^e, R^f, R^g и R^h представляют собой независимо Н или С₁-С₄алкил или R^g и R^h вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранные из N, О, S, SO и SO₂, причем любой присутствующий в кольце атом азота необязательно замещен С₁-С₄алкильной группой и кольцо может необязательно иметь один или два оксо или тиооксозаместителя;

[0060] Q представляет собой

[0061] Z выбран из

, , , ,

[0062] и их таутомеров;

[0063] W и V представляют собой независимо О, NR⁶, S, SO, SO₂, CR⁷R⁸, CR⁸R⁹ или С=0;

[0064] W² представляет собой О или S;

[0065] Y представляет собой S, SO, SO₂, CR⁷R⁸ или CR⁸R⁹,

[0066] при условии, что, когда W представляет собой О, NR⁶, S, SO или SO₂, то V представляет собой CR⁸R⁹,

[0067] и когда V представляет собой О, NR⁶, S, SO или SO₂, то каждый из W и Y представляет собой CR⁸R⁹;

[0068] R^8b представляет собой Н или C₁-С₆алкил;

[0069] каждый из R⁶, R⁸, R^8a и R⁹ представляет собой независимо водород, трифторметил, алкил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, S(=O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила,

[0070] или R⁸ и R^8a вместе с атомом, к которому присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо;

[0071] R⁷ представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, -NR¹⁵SO₂R¹⁶, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹⁵, -NR¹⁵C(O)OR¹⁸, -NR¹⁵C(O)R¹⁶, -C (O)NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷, -OR¹⁵, -S(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵ или SR¹⁵, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR¹⁵SO₂R¹⁶, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -ОС (O)R¹⁵, -NR¹⁵C(O)OR¹⁸, -NR¹⁵C(O)R¹⁶, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷, -OR¹⁵, -S(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, SR¹⁵, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;

[0072] R¹⁰ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, -NR¹⁵C(O)OR¹⁸, -NR¹⁵C(O)R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶ или -OR¹⁵, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного и частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного и частично ненасыщенного гетероциклила, циклоалкилалкила, циано, нитро, трифторметила, дифторметила, фторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR¹⁵SO₂R¹⁶, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -ОС (O)R¹⁵, -NR¹⁵C(O)OR¹⁸, -NR¹⁵C(O)R¹⁶, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷, -OR¹⁵, -S(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, SR¹⁵, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила;

[0073] или R⁶ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO, SO₂ и NR⁶, где указанные карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикли