Способ производства проантоцианидиновой полимерной композиции

Способ производства проантоцианидиновой полимерной композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке Индии №233/MUM/2011, поданной 27 января 2011; 245/MUM/2011, поданной 28 января 2011; 569/MUM/2011, поданной 1 марта 2011; и предварительной заявке США №61/444,803, поданной 21 февраля 2011; 61/445,046, поданной 22 февраля 2011; 61/452,730 поданной 15 марта 2011, все из которых включены в настоящий документ посредством отсылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу выделения и очистки проантоцианидиновой полимерной композиции, причем композиция имеет высокую чистоту и пригодна для использования в фармацевтически эффективных составах. В частности, изобретение относится к способу производства Крофелемера (Crofelemer), пригодного для применения в фармацевтическом составе и имеющего уровень чистоты и концентрацию, которые позволяют его применение терапевтически эффективным образом.

Настоящее изобретение также относится к проантоцианидиновой полимерной композиции, и, в частности, Крофелемеру, получаемому способом по этому изобретению. Дополнительно, изобретение также обеспечивает проантоцианидиновую полимерную композицию и/или проантоцианидиновые полимеры и, в частности, Крофелемер, полученный (прямо или косвенно) с помощью способа по изобретению.

Уровень техники

Проантоцианидин и проантоцианидиновые полимеры представляют собой фенольные вещества, обнаруженные в виде бесцветных или коричневатых встречающихся в природе веществ в большом числе растений, особенно в растениях с древовидным характером роста (например, Croton species и Calophyllum inophylum). Общая химическая структура полимерного проантоцианидина состоит из линейных цепей 5, 7, 3′, 4′-тетрагидрокси или 5, 7, 3′, 5′-пентагидрокси-флавоноид-3-ольных звеньев, связанных друг с другом посредством общих связей С(4)-(6) и/или С(4)-С(8), как показано ниже

Биосинтетические исследования показали, что проантоцианидиновые полимеры состоят из мономерных звеньев типа, показанного ниже, См. Fletcher et al., 1977, J.C.S. Perkin, 1:1628

Мономерное звено (в общем названное «лейкоантоцианидин») полимерной цепи может быть основано на любой из двух стереохимии С-кольца, в положении 2 и/или 4, обозначенном цис (названном эпикатехинами) или транс (названном катехином). Таким образом, полимерные цепи основаны на различных структурных звеньях, которые создают широкое разнообразие полимерных проантоцианидинов и большое число возможных изомеров.

Проантоцианидины обладают разнообразными биологическими активностями, включая противоопухолевую, противовоспалительную, антивозрастную, антиоксидантную, противоаллергическую, антибактериальную и усиливающую рост волос активности.

Крофелемер является представителем этого класса проантоцианидинов. Он представляет собой фенольный полимер, выделенный из красного и вязкого латекса видов растения Croton lechleri (Euphorbiaceae). Этот латекс, обычно называемый «Sangre de Drago» или «Sangre de Grado» («кровь дракона»), является одним из наиболее распространенных традиционных растительных лекарственных средств в Латинской Америке. Наряду с содержанием Крофелемера, также было обнаружено, что «Sangre de Drado» также содержит алкалоид, идентифицированный как таспин. Таспин (регистрационный номер CAS 602-07-33; 8-диметокси-1-[2-(диметиламино)этил][1]бензопирано[5,4,3cde][1]бензопиран-5,10-дион), как было также показано, имеет различные фармацевтические свойства, такие как бактериостатические свойства, свойства заживления ран, цитотоксичность, иммуносупрессионную активность, ингибирование ацетилхолинэстеразы и ингибирующие эффекты на активность опухолевого ангиогенеза.

Крофелемер представляет собой полимерную композицию с регистрационным номером CAS 148465-45-6 и химически представлен следующей структурной формулой:

где структура мономерных звеньев представляет собой:

В качестве полимерной композиции Крофелемер может дополнительно содержать одну или более примесей, например таспин или другие примеси, такие как ацетон, н-бутанол и диацетоновый спирт.

В патенте США №5211944 было впервые описано выделение водорастворимой проантоцианидиновой полимерной композиции из Croton spp. и применение композиции в качестве противовирусного агента. Проантоцианидиновая полимерная композиция, как было показано, обладает противовирусной активностью против различных вирусов, включая, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы гриппа, парагриппа и герпеса. В последнее время было обнаружено, что Крофелемер является пригодным в лечении диареи, и в настоящее время разрабатывается для лечения секреторной диареи. Секреторные диареи (также известные как водянистые диареи) представляют собой главный источник смертности и заболеваемости по всему миру, особенно в развивающихся странах, и особенно в отношении младенцев и маленьких детей. Секреторная диарея вызывается различными патогенами, включая бактерии, вирусы и простейшие, а также другими неинфекционными этиологиями, такими как аномальная клеточная пролиферация в желудочно-кишечном тракте, например рак. Она характеризуется повышенной секрецией водянистых жидкостей в кишечник, приводящей к потере жидкости и электролитов через желудочно-кишечный тракт. Это может привести к серьезному обезвоживанию.

Разработка Крофелемера в качестве средства для лечения диареи представляет значительный прогресс в лечении ряда состояний, при которых диарея, и в особенности секреторная диарея, является симптомом. Клинические исследования показали, что Крофелемер активен в лечении диареи у людей, живущих с ВИЧ и СПИДом и Синдромом Раздраженного Кишечника (IBS), и связан с острой инфекционной диареей (включая холеру) и диареей у детей. Таким образом, существует значительная медицинская необходимость в Крофелемере и, следовательно, в эффективных, экономически выгодных и экологически чистых способах получения Крофелемера и композиций Крофелемера. Способы выделения проантоцианидиновых полимерных композиций известны в данной области техники. В частности, в Патенте США №5211944 раскрывается подробно способ выделения проантоцианидиновой полимерной композиции. В Патенте США №7323195 также раскрывается способ выделения проантоцианидиновой полимерной композиции. Однако, несмотря на эти раскрытия, крупномасштабное производство проантоцианидиновых полимеров, таких как Крофелемер, и связанных с ними композиций является трудной и сложной задачей с точки зрения экономически выгодного производства, а также в отношении утилизации отходов и выхода. Таким образом, остается необходимость в усовершенствованном способе выделения проантоцианидиновой полимерной композиции, такой как композиция Крофелемера, с высокой чистотой и высоким выходом для применения в фармацевтических составах. Неожиданно авторы смогли улучшить способы предшествующего уровня техники для производства Крофелемера в отношении качества полученного продукта. В способе по настоящему изобретению используется повышенная температура (по сравнению со способами предшествующего уровня техники), и этот способ дает Крофелемер, имеющий улучшенные чистоту и выход.

Цель изобретения

Таким образом, целью этого изобретения является обеспечение способа производства проантоцианидиновой полимерной композиции, такой как Крофелемер, с повышенной чистотой, например, с пониженными уровнями таспина.

Таким образом, также целью этого изобретения является обеспечение способа производства проантоцианидиновой полимерной композиции, такой как Крофелемер, с улучшенным выходом.

Еще другой целью этого изобретения является обеспечение способа производства проантоцианидиновой полимерной композиции, такой как Крофелемер, который является более экологически чистым, чем любой из ранее раскрытых способов.

Дополнительной целью этого изобретения является обеспечение способа производства проантоцианидиновой полимерной композиции, такой как Крофелемер, который является более эффективным, чем любой из ранее раскрытых способов.

Еще другой целью этого изобретения является обеспечение способа производства проантоцианидиновой полимерной композиции, такой как Крофелемер, который является более экономически выгодным, чем любой из ранее раскрытых способов.

Настоящее изобретение относится к способу производства проантоцианидиновой полимерной композиции, такой как Крофелемер, который направлен на каждый из упомянутых выше объектов в отдельности или в любой их комбинации.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к способу выделения и очистки проантоцианидиновой полимерной композиции, причем композиция имеет высокую чистоту и пригодна для использования в фармацевтически эффективных составах. В частности, изобретение относится к эффективному, экономичному и/или экологически чистому способу производства Крофелемера, подходящему для фармацевтических составов и имеющему уровень чистоты и концентрацию, которые позволяют его применение терапевтически эффективным образом.

Настоящее изобретение также относится к проантоцианидиновой полимерной композиции, и, в частности, Крофелемеру, получаемому по способу по изобретению. Дополнительно, изобретение также обеспечивает проантоцианидиновую полимерную композицию и/или проантоцианидиновые полимеры и, в частности, Крофелемер, полученные (либо прямо, либо косвенно) с помощью способа по изобретению.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает Крофелемер, имеющий индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или сублимированного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает Крофелемер, в котором присутствует таспин в количестве менее чем 500 м.д.; получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или сублимированного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.

В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание основного вещества более чем 85%, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или сублимированного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.

В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий менее 0,15% примеси, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или сублимированного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии. В одном варианте выполнения этого аспекта Крофелемер имеет менее чем 0,15% примеси, как измерено при RRT 0,07.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание воды в диапазоне от 7% до 17% (масс.%), получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или сублимированного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии. В одном варианте выполнения этого аспекта содержание воды анализировали методикой KF.

В еще другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ производства Крофелемера, который включает стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ выделения частично очищенного Крофелемера (как описано на стадии (А) вышеупомянутых аспектов изобретения), включающий стадии:

а) перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C;

(б) отделения жидкой фазы;

(в) необязательно, концентрирования жидкой фазы для получения твердого, жидкого или концентрированного сиропа; и

(г) необязательно, добавления воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) к твердому, жидкому или концентрированному сиропу.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки КМ-Сефароза, где отношение CM-Sepharose к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение КМ-Сефароза, к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к подаваемому материалу в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, в котором присутствует таспин в количестве менее чем 500 м.д.; получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки КМ-Сефароза где отношение CM-Sepharose к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение КМ-Сефароза к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к питанию в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание основного вещества более чем 85%, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки КМ-Сефароза, где отношение CM-Sepharose к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение КМ-Сефароза к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к питанию в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий менее чем 0,15% примеси, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки КМ-Сефароза, где отношение CM-Sepharose к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение КМ-Сефароза к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к питанию в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1. В одном варианте выполнения этого аспекта Крофелемер имеет менее чем 0,15% примеси, как измерено при RRT 0,07.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание воды в диапазоне 7-17% (масс.%), получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки CM-Sepharose, где отношение CM-Sepharose к питанию в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение CM-Sepharose к питанию в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к питанию в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1. В одном варианте выполнения этого аспекта содержание воды анализировали по методике KF.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий чистоту более чем около 98%.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание основного вещества более чем около 85%.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, в котором таспин присутствует в количестве менее чем 500 м.д., как измерено с помощью ВЭЖХ.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий менее чем 0,15% примеси. В одном варианте выполнения этого аспекта Крофелемер имеет менее чем 0,15% примеси, как измерено при RRT 0,07.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание воды в диапазоне от 7% до 17% (масс.%). Предпочтительно содержание воды анализировали по способу KF.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание воды от около 7 до около 17 процентов по массе и имеющий общее содержание примеси органических соединений менее чем около 1%, как измерено с помощью ВЭЖХ.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, содержащий менее чем 1000 м.д. любого из ацетона, н-бутанола, диацетонового спирта и любых их комбинаций.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает аморфный Крофелемер, имеющий формулу

где структура мономерных звеньев представляет собой

Еще другой аспект настоящего изобретения обеспечивает аморфный Крофелемер, имеющий содержание воды от 7 до 17 процентов по массе (предпочтительно проанализированное по способу KF).

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается аморфный Крофелемер, имеющий:

i) индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2;

ii) таспин, присутствующий в количестве менее чем 500 м.д.;

in) содержание основного вещества более чем 85%;

iv) менее чем 0,15% примеси (предпочтительно измеренное при RRT 0.07);

v) содержание воды в диапазоне от 7% до 17% (масс.%) (предпочтительно, как проанализировано по способу KF);

получаемый способом, включающем стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки КМ-Сефароза, где отношение CM-Sepharose к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение КМ-Сефароза к подаваемому в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к питанию в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.

Настоящее изобретение также относится к способу производства очищенных проантоцианидиновых полимерных композиций для применения в фармацевтически эффективных составах. В частности, представленные в настоящем документе способы производства чистого Крофелемера, используют методику колоночной очистки.

В одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий:

i) индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2;

ii) таспин, присутствующий в количестве менее чем 500 м.д.;

iii) содержание основного вещества более чем 85%;

iv) менее чем 0,15% примеси (предпочтительно измеренное при RRT 0.07);

v) содержание воды в диапазоне от 7% до 17% (масс.%) (предпочтительно проанализированное по способу KF);

vi) в аморфной форме, получаемый по способу, включающему стадии:

(а) обеспечения раствора сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения;

(б) экстрагирования раствора сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения органическим растворителем;

(в) отделения органического растворителя и (г) концентрирования водного слоя для получения твердого вещества; альтернативно отделения водного слоя и (г) концентрирования органического растворителя для получения твердого, жидкого или концентрированного сиропа;

(д) растворения твердого, жидкого или концентрированного сиропа в воде или смешивающихся с водой растворителях и удаления нерастворимых частиц, если присутствуют, из раствора;

(е) очистки раствора с использованием одной колонки CM-Sepharose, где отношение CM-Sepharose к питанию в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок, выбранных из CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение CM-Sepharose к питанию в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к питанию в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1;

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ производства Крофелемера, включающий стадии:

(а) обеспечения раствора сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения;

(б) экстрагирования раствора сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения с органическим растворителем;

(в) отделения органического растворителя и (г) концентрирования водного слоя для получения твердого вещества; альтернативно отделения водного слоя и (г) концентрирования органического растворителя для получения твердого, жидкого или концентрированного сиропа;

(д) растворения твердого, жидкого или концентрированного сиропа в воде или смешивающихся с водой растворителях и удаления нерастворимых частиц, если присутствуют, из раствора;

(е) очистки раствора с использованием одной колонки CM-Sepharose, где отношение CM-Sepharose к питанию в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок, выбранных из CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение CM-Sepharose к питанию в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к питанию в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1;

Подробное описание изобретения

В Патенте США №5211944 (патент US′944) подробно раскрывается способ выделения проантоцианидиновой полимерной композиции. В патенте US′944 описано выделение водорастворимой проантоцианидиновой полимерной композиции из Croton spp. и применение композиции в качестве противовирусного агента. В соответствии со способом, раскрытым в патенте US′944, желаемую проантоцианидиновую полимерную композицию получают из различных растений, включая, но не ограничиваясь, классы Filices, Coniferae, Monocotyledoneae и Dicotyledonae. Они могут быть получены с использованием целого дерева или растения, коры, стеблей, корней или латекса. Пример раскрывает проантоцианидиновую полимерную композицию, полученную из латекса Croton lechleri.

В патенте США №7325195 (US′195) раскрывается способ выделения проантоцианидиновой полимерной композиции из растения Croton lechleri.

К сожалению, эти известные способы не позволяют удобно, в больших масштабах, эффективно и экономично получать проантоцианидиновую полимерную композицию, такую как Крофелемер. Утилизация отходов в настоящее время также является важным фактором, поскольку она стала неотъемлемой и основной частью нормативных вопросов, связанных с фармацевтической и/или химической промышленностью во всем мире. Это создает необходимость в экологически чистых способах получения того же самого.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что лиофилизация сырого латекса или добавление воды к латексу растительного происхождения в ходе выделения частично очищенного Крофелемера помогает увеличить выход и снизить необходимость в стадиях обработки, которые в конечном итоге снижают затраты на производство Крофелемера.

Исходный материал, использованный для получения в настоящем документе, представлял собой латекс растительного происхождения, полученный из деревьев Croton lechleri. Деревья С. lechleri были подсочены и вырублены около деревни San Pablo de Cuyana на реке Nanay в 100 километрах от Iquitos, Peru. Латекс получали в течение 24 часов нанесением зарубок на деревья. Природное происхождение и источник исходного материала, использованного в настоящем документе, является важным фактором в отношении затрат на производство. Латексный материал должен быть доставлен в различные страны и в пределах различных стран (например, Индию) для крупномасштабного производства для фармацевтического применения. Таким образом, латекс замораживают для получения вымороженного твердого вещества (порошка), который можно более удобно транспортировать, или может быть использован сырой латекс растительного происхождения для производства Крофелемера.

Исходный материал, использованный в настоящем документе, представляет собой латекс растительного происхождения, который получен из коры Croton lechleri. Сырой латекс растительного происхождения, частично очищенный латекс растительного происхождения, концентрированный сырой латекс растительного происхождения или концентрированный частично очищенный латекс растительного происхождения может содержать загрязнение или может представлять собой лиофилизированный порошок, полученный из латекса растительного происхождения.

Как используется в настоящем документе, «загрязнение» означает осадок, образованный при хранении. Сырой латекс растительного происхождения может быть получен из коры Croton lechleri. Этот латекс собирают и хранят в бочках. При хранении выделенный осадок называется «загрязнением». Это загрязнение обычно отделяют.

Как используется в настоящем документе, «сублимационная сушка» или «лиофилизация» включает замораживание растворов или суспензии термочувствительных материалов с последующей первичной и вторичной сушкой. Методика основана на сублимации воды при температуре ниже нуля в вакууме без плавления раствора.

Настоящее изобретение относится к способу выделения и очистки проантоцианидиновой полимерной композиции, причем композиция имеет высокую чистоту и пригодна для использования в фармацевтически эффективных составах. В частности, изобретение относится к эффективному, экономичному и/или экологически чистому способу производства Крофелемера, подходящему для фармацевтических составов и имеющему уровень чистоты и концентрацию, которые позволяет его применение терапевтически эффективным образом.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает Крофелемер, имеющий индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает Крофелемер, в котором присутствует таспин в количестве менее чем 500 м.д.; получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание основного вещества более чем 85%, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий менее чем 0,15% примеси, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии. В одном варианте выполнения этого аспекта Крофелемер имеет менее чем 0,15% примеси, как измерено при RRT 0,07.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание воды в диапазоне от 7% до 17% (масс.%), получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии. В одном варианте выполнения этого аспекта содержание воды анализировали методикой KF.

В еще другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает Крофелемер, имеющий индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки СМ-Sepharose, где отношение CM-Sepharose к питанию в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение CM-Sepharose к питанию в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к питанию в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, в котором присутствует таспин в количестве менее чем 500 м.д.; получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизиро ванного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки КМ-Сефароза, где отношение CM-Sepharose к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение КМ-Сефароза к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к подаваемому материалу в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание основного вещества более чем 85%, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки КМ-Сефароза, где отношение CM-Sepharose к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение КМ-Сефароза к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к подаваемому материалу в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий менее чем 0,15%, получаемый способом, включающим стадии:

А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или лиофилизированного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 15°C до 60°C; и

Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки КМ-Сефароза, где отношение CM-Sepharose к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, или с использованием набора из двух колонок CM-Sepharose и Sephadex LH-20, где отношение КМ-Сефароза к подаваемому материалу в колонке CM-Sepharose находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Sephadex LH-20 к подаваемому материалу в колонке Sephadex LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1. В одном варианте выполнения этого аспекта Крофелемер имеет менее чем 0,15% примеси, как измерено при RRT 0,07.

В еще другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается Крофелемер, имеющий содержание в