Способы лечения с использованием селективных ингибиторов bcl-2

Способы лечения с использованием селективных ингибиторов bcl-2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Информация о родственных заявках

Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки на патент США № 61/416689, поданной 23 ноября 2010, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита и синдрома Шегрена с использованием соединений, которые избирательно ингибируют активность антиапоптозных белков Bcl-2. В частности, настоящее изобретение относится к лечению с использованием соединений, которые избирательно ингибируют активность белков Bcl-2 с более низкой аффинностью, чем для ингибирования активности других белков семейства Bcl-2, включая Bcl-x_L.

Уровень техники

Антиапоптозные белки Bcl-2 ассоциированы с рядом заболеваний. Следовательно, в терапевтических областях имеется существующая потребность в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптозных белков Bcl-2. Семейство белков Bcl-2 является ключевым регулятором зависимого от митохондрий апоптоза ядерных клеток и состоит из антиапоптозных (Bcl-x_L, Bcl-2, Bcl-w, A1, Mcl-1) и проапоптозных (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma) членов.

В общем, экспрессия белка Bcl-1 ассоциирована со многими физиологическими функциями, включая ингибирование апоптоза в организме, приводящего в некоторых случаях к пролиферации клеток, на которые оказывает воздействие ингибирование Bcl-2. По существу, ингибирование белка Bcl-2 может снизить пролиферацию клеток, приводя к улучшенным результатам при лечении и профилактике рака.

Описано участие белков Bcl-2 в развитии рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных новообразований Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака селезенки и тому подобное в одновременно находящейся на рассмотрении PCT заявке на патент США 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Сущность изобретения

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения системной красной волчанки (SLE) или волчаночного нефрита введением терапевтически эффективного количества соединения, которое избирательно ингибирует белки Bcl-2. Селективные ингибиторы Bcl-2 обычно имеют следующую формулу (I):

где

А¹ представляет собой N или CH;

В¹ представляет собой OR¹ или NHR¹;

Y¹ представляет собой CN, NO₂, CF₃, F или Cl;

R¹ представляет собой (CH₂)_nR²;

R² представляет собой циклоалкил или гетероциклил; где гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним или более независимо выбранными R⁴, OR⁴, OH, CN или F;

R³ представляет собой гетероарил; где гетероарил необязательно замещен одним или более независимо выбранными NH₂, Cl или F;

R⁴ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил или спирогетероциклил; где алкил необязательно замещен одним или более F;

R⁵ представляет собой дейтерий;

каждый R⁶ независимо выбран из СН₃, спироциклопропила и ОН;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n равно 0 или 1; и

p равно 0, 1 или 2.

Способ лечения SLE или волчаночного нефрита также может включать введение фармацевтически приемлемой соли селективного ингибитора Bcl-2. Обычно селективный ингибитор Bcl-2 имеет аффинность связывания (K_i) ниже чем примерно 1 нМ для Bcl-2. В еще одном варианте осуществления селективный ингибитор Bcl-2 имеет аффинность связывания (K_i) ниже чем примерно 100 пмоль для Bcl-2. Селективный ингибитор Bcl-2 также может иметь аффинность связывания (K_i) для Bcl-2, которая примерно в 500 раз ниже, чем аффинность связывания для Bcl-x_L. В данном варианте осуществления селективный ингибитор Bcl-2 может включать N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид; N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)- N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил]метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; транс-N-({5-хлор-6-[(4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси]бензамид; N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси]бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-[(3-амино-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил)бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(3-хлор-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид; 4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(²Н₈)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения синдрома Шегрена введением терапевтически эффективного количества соединения, которое избирательно ингибирует белки Bcl-2. Селективные ингибиторы Bcl-2 обычно имеют следующую формулу (I):

где

А¹ представляет собой N или CH;

В¹ представляет собой OR¹ или NHR¹;

Y¹ представляет собой CN, NO₂, CF₃, F или Cl;

R¹ представляет собой (CH₂)_nR²;

R² представляет собой циклоалкил или гетероциклил; где гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним или более независимо выбранными R⁴, OR⁴, OH, CN или F;

R³ представляет собой гетероарил; где гетероарил необязательно замещен одним или более независимо выбранными NH₂, Cl или F;

R⁴ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил или спирогетероциклил; где алкил необязательно замещен одним или более F;

R⁵ представляет собой дейтерий;

каждый R⁶ независимо выбран из СН₃, спироциклопропила и ОН;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n равно 0 или 1; и

p равно 0, 1 или 2.

Способ лечения синдрома Шегрена может также включать введение фармацевтически приемлемой соли селективного ингибитора Bcl-2. Обычно селективный ингибитор Bcl-2 имеет аффинность связывания (K_i) ниже чем примерно 1 нМ для Bcl-2. В еще одном варианте осуществления селективный ингибитор Bcl-2 имеет аффинность связывания (K_i) ниже чем примерно 100 пмоль для Bcl-2. Селективный ингибитор Bcl-2 также может иметь аффинность связывания (K_i) для Bcl-2, которая примерно в 500 раз ниже, чем аффинность связывания (K_i) для Bcl-x_L. В данном варианте осуществления селективный ингибитор Bcl-2 может включать N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-(1Н-бензимидазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид; N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил]метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; транс-N-({5-хлор-6-[(4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси]бензамид; N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси]бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-илокси]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-[(3-амино-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил)бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси]бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(3-хлор-1Н-индазол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид; 4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(²Н₈)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1Н-индазол-4-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 показано (А) влияние обработки неселективным ингибитором Bcl-2 (соединение 2) на число лимфоцитов (слева) и число тромбоцитов (справа), а также влияние (В) обработки селективным ингибитором (соединение 1) на число лимфоцитов (слева) и число тромбоцитов (справа) в периферической крови мышей (NZB×NZW)F₁. Фигуры (C), (D), (E), (F), (G), (H) и (I) дополнительно иллюстрируют влияние соединений 1, 17, 5, 7, 8, 9 и 12, соответственно, на число лимфоцитов (слева) и число тромбоцитов (справа) в периферической крови мышей C57BL/6.

На фигуре 2 показано влияние обработки селективным ингибитором Bcl-2 (соединение 3) у мышей на лимфоциты и тромбоциты. В частности, на фигуре 2 показано влияние обработки мышей NZBWF₁ соединением 3 в дозах 30 мг/кг и 100 мг/кг по сравнению с обработкой носителем phosal, используемым в качестве контроля, и также показана экспозиция соединения 3, которая оценивалась через 24 ч после введения последней дозы.

На фигуре 3 показано снижение числа Т-клеток и В-клеток у мышей, обработанных селективным ингибитором Bcl-2 (соединение 3) в различных дозах, по сравнению с обработкой носителем phosal. В частности, на фигуре 3 показано снижение числа CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток и CD19+ В-клеток у мышей, обработанных соединением 3 в дозах, включающих 30 мг/кг, 100 мг/кг и 300 мг/кг.

На фигуре 4 показана эффективность обработки селективным ингибитором Bcl-2 (соединением 1) на спонтанной мышиной модели (NZB×NZW)F₁ волчанки при оценке по (А) частоте проявления тяжелой протеинурии (PU ≥300 мг/дл) и (В) кумулятивной выживаемости Каплана-Мейера. На фигуре 4 дополнительно показана эффективность обработки селективным ингибитором Bcl-2 (соединением 17) на спонтанной мышиной модели (NZB×NZW)F₁ волчанки при оценке по (С) частоте проявления тяжелой протеинурии (PU ≥300 мг/дл) и (D) кумулятивной выживаемости Каплана-Мейера. Звездочки обозначают статистическую значимость P<0,05.

На фигуре 5 показано влияние обработки селективным ингибитором Bcl-2 (соединением 1), а также обработки микофенолата мофетилом (MMF) на подавление продукции титра анти-дц ДНК-антител на спонтанной модели SLE для соединения 1 в дозах 30 мг/кг и 100 мг/кг, и для MMF в дозе 100 мг/кг по сравнению с контрольными носителями. Звездочки обозначают статистическую значимость P<0,05.

На фигуре 6 приведены репрезентативные снимки, показывающие снижение количества инфильтратов в ткани почек мышей со спонтанным волчаночным нефритом, после введения селективного ингибитора Bcl-2 (соединения 1) по данным гистологической оценки. Увеличение 200×.

На фигуре 7 показаны изменения в баллах гистологической оценки ткани почек, обработанной по одной из трех схем обработки: обработка носителем, обработка соединением 1 в дозе 30 мг/кг и 100 мг/кг, и обработка MMF в дозе 100 мг/кг, по детектированию гистологических признаков гломерулонефрита, изменений канальцев и периваскулярных инфильтратов. В частности, на фигуре 7 показано статистически достоверное ослабление гломерулонефрита, изменений канальцев и периваскулярных инфильтратов у мышей, обработанных соединением 1 в дозах 30 мг/кг и 100 мг/кг.

На фигуре 8 показано отложение иммуноглобулина G (IgG), В-клеток и Т-клеток в ткани почек у мышей со спонтанным волчаночным нефритом, которым вводили носитель phosal, соединение 1 в дозах 30 мг/кг и 100 мг/кг и MMF в дозе 100 мг/кг. В частности, у мышей, обработанных соединением 1, наблюдали снижение отложения IgG, В-клеток и Т-клеток по сравнению с носителем phosal.

На фигуре 9 показана эффективность обработки селективным ингибитором Bcl-2 (соединением 1), MMF и BAFFR3-Ig на модели IFNα-индуцированной SLE, которую оценивали по (А) частоте проявления тяжелой протеинурии (PU ≥300 мг/дл) и (В) кумулятивной выживаемости Каплана-Мейера. Звездочки обозначают статистическую значимость P<0,05.

На фигуре 10 показана продукция анти-дц ДНК-антител у IFNα-индуцированных мышей (NZB×NZW)F₁, обработанных селективным ингибитором Bcl-2 (соединением 1) в пределах доз 3-30 мг/кг, по сравнению с контрольным носителем по данным уровня иммуноглобулина G (IgG).

На фигуре 11 приведены репрезентативные снимки, показывающие снижение количества перидуктулярных инфильтратов в подчелюстной слюнной железе на спонтанной мышиной модели после обработки селективным ингибитором Bcl-2 (соединением 1), увеличение 200×.

На фигуре 12 показаны изменения в баллах гистологических исследований ткани подчелюстной слюнной железы, обработанной по одной из трех схем обработки: обработка носителем phosal, обработка селективным ингибитором Bcl-2 (соединением 1) в дозе 10 мг/кг и обработка соединением 1 в дозе 30 мг/кг и 100 мг/кг.

Подробное описание изобретения

Способы по настоящему изобретению направлены на лечение различных болезненных состояний путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества селективного ингибитора Bcl-2. Экспрессия Bcl-2 может играть роль в развитии и прогрессировании болезненных состояний, ассоциированных с рядом аутоиммунных расстройств. Ингибирование белка Bcl-2 также может оказывать положительное влияние на лечение аутоиммунных заболеваний, включающих системную красную волчанку (SLE), волчаночный нефрит и синдром Шегрена.

Участие белков Bcl-2 в развитии иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в публикациях Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-590; Blood, 2000, 95(4), 1283-1290; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлечение белков Bcl-2 в развитие артрита раскрыто в одновременно находящейся на рассмотрении предварительной заявке на патент США № 60/988479. Участие белков Bcl-2 в отторжении трансплантата костного мозга раскрыто в одновременно находящейся на рассмотрении предварительной заявке на патент США № 11/941196.

Если в настоящем описании не указано иное, то научные и технические термины, использованные в настоящем изобретении, будут иметь значения, которые обычно понимаются специалистами в данной области. Значение и объем терминов должны быть недвусмысленными, однако в случае любой скрытой неопределенности определения, приведенные в настоящем документе, будут иметь преимущества над любым словарным или внешним определением. В настоящей заявке использование «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включенный», не является ограничивающим. При обращении к использованию слов «содержать», или «содержит», или «содержащий» в настоящей патентной заявке (включая формулу изобретения) заявители отмечают, что если по контексту не требуется иное, то данные слова используются на основе и четкого понимания, что они в большей степени интерпретируются как включительно, а не исключительно, и заявители подразумевают интерпретировать каждое из этих слов, таким образом, в толковании настоящей патентной заявки, включая формулу изобретения, приведенную ниже. В отношении переменной, которая имеет место более чем один раз в любом заместителе или в соединении по изобретению, или любых других формулах, приведенных в настоящем документе, то ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в другом случае. Комбинации заместителей допустимы, если только такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые можно выделить с подходящей степенью чистоты из реакционной смеси.

Термины «лечить», «проводить лечение» и «лечение» относятся к способу ослабления или отмены заболевания и/или его сопутствующих симптомов.

Термины «предупреждать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к способу предупреждения начала заболевания и/или его сопутствующих симптомов или к способу защиты субъекта от развития у него заболевания. Используемые в настоящем документе термины «предупреждать», «предупреждение» и «профилактика» также включают замедление начала заболевания и/или его сопутствующих симптомов и снижение риска развития у субъекта заболевания.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения, введения которого достаточно для предупреждения развития или ослабления до некоторой степени одного или более симптомов состояния или расстройства, которое подвергается лечению.

Термин «модулировать» относится к способности соединения повышать или снижать функцию или активность белка Bcl-2.

Используемый в настоящем описании термин «композиция» предназначен для включения продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получен, прямо или опосредованно, из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах. Под выражением «фармацевтически приемлемый» понимается, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать вредного действия на его реципиента.

Термин «субъект» предназначен в настоящем описании для включения животных, таких как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь ими, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и тому подобное. В подходящих вариантах осуществления субъектом является человек.

Болезненные состояния, которые можно лечить способами по настоящему изобретению, включают состояния, которые возникают в результате аутоиммунного и воспалительного процесса, в частности, системной красной волчанки (SLE), волчаночного нефрита, синдрома Шегрена и их комбинаций. SLE представляет собой хроническое системное аутоиммунное заболевание (или аутоиммунное заболевание соединительной ткани), которое оказывает влияние на любую систему организма. Как это имеет место при других аутоиммунных заболеваниях, иммунная система атакует клетки и ткань организма, приводя к воспалению и повреждению ткани. Наиболее часто при SLE поражается сердце, суставы, кожа, легкие, кровеносные сосуды, печень, почки и нервная система. Следовательно, болезненные состояния, при которых SLE поражает почки, можно назвать волчаночным нефритом. Кроме того, синдром Шегрена, также известный как «болезнь Микулича» и «синдром сухого глаза», является системным аутоиммунным заболеванием, при котором иммунные клетки атакуют и разрушают экзокринные железы, которые вырабатывают слезы и слюну. По существу, пациенты, страдающие синдромом Шегрена, как правило, страдают пониженной способностью адекватно продуцировать слюну и слезы, что приводит к неадекватной сухости в ротовой полости и сухости в глазах. Соответственно, в одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению относятся к лечению SLE и волчаночного нефрита. В еще одном варианте осуществления способы по изобретению относятся к лечению синдрома Шегрена.

Как отмечалось, способы по настоящему изобретению включают лечение селективным ингибитором Bcl-2. Важно отметить, что термин «Ki» используется в качестве объективной оценки сравнительной аффинности связывания. Соединение, которое имеет более высокую аффинность связывания для субстрата-мишени по сравнению со вторым субстратом, будет иметь значение Ki для субстрата-мишени, которое ниже, чем для второго субстрата. Это обусловлено тем фактом, что соединение обладает более высокой аффинностью для субстрата-мишени, и меньшая концентрация соединения необходима для связывания и проявления эффекта на субстрате-мишени по сравнению со вторым субстратом. Например, селективные ингибиторы Bcl-2 имеют более высокую аффинность для белков Bcl-2 по сравнению с белками Bcl-xL, означая, что требуется меньшая концентрация селективного ингибитора Bcl-2 для проявления эффекта на ингибиторе Bcl-2 по сравнению с концентрацией, необходимой для проявления эффекта на белках Bcl-xL. Как указывается в настоящем документе, выражение, утверждающее, что соединение имеет аффинность конкурентного связывания (Ki) для Bcl-2 ниже, чем аффинность связывания (Ki) для Bcl-x_L, следует понимать, что соединение имеет более селективную аффинность для Bcl-2, чем для Bcl-x_L, о чем св