Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов

Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 61/234969, зарегистрированной 18 августа 2009, и предварительной заявки на патент США № 61/235586, зарегистрированной 20 августа 2009. Указанные заявки включены в данное описание в качестве ссылок.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам и композициям для модуляции иммунной функции. Конкретнее, данное изобретение относится к способам и композициям для модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредуемой передачи сигнала.

Описание уровня техники

Стимуляция иммунной системы, которая включает стимуляцию или врожденного иммунитета или приобретенного иммунитета или того и другого, представляет собой сложное явление, которое может привести или к защитным или к вредным физиологическим последствиям для хозяина. В последние годы возрос интерес к механизмам, лежащим в основе врожденного иммунитета, который, как полагают, инициирует и поддерживает приобретенный иммунитет. Такой интерес частично подогревается недавним открытием семейства высококонсервативных белков рецепторов узнавания структуры, известных как Toll-подобные рецепторы (TLR), которые, как полагают, вовлекаются во врожденный иммунитет как рецепторы для патогенассоциированных молекулярных структур (РАМР). Поэтому композиции и способы, применимые для модуляции врожденного иммунитета, представляют большой интерес, так как они могут влиять на терапевтические подходы к состояниям, включая аутоиммунитет, воспаление, аллергию, астму, отторжение трансплантата, заболевание трансплантат против хозяина (CvHD), инфекцию, рак и иммунодефицит.

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой трансмембранные белки, которые позволяют организмам (в том числе, млекопитающим) обнаруживать микробы и инициировать иммунную реакцию (Beutler B., Nature, 2004, 430: 257-263). Они содержат гомологичные цитоплазматические домены и богатые лейцином внеклеточные домены и типично образуют гомодимеры, которые воспринимают внеклеточные (или интернализованные) сигналы и затем инициируют каскад сигнальной трансдукции через адаптерные молекулы, такие как MyD88 (миелоидный фактор дифференцировки 88). В цитоплазматических доменах такая высокая гомология, что сначала полагали, что подобные пути передачи сигнала существуют во всех TLR (Re F., Strominger J.L., Immunobiology, 2004, 209: 191-198). Действительно, все TLR могут активировать NF-kB и МАР-киназы; однако профили высвобождения цитокинов/хемокинов, полученные при активации TLR, оказываются уникальными для каждого TLR. Кроме того, путь передачи сигналов, который стимулируют TLR, очень схож с путем, который индуцирует цитокиновый рецептор IL-1R. Это может иметь место из-за гомологии, которую разделяют указанные рецепторы, т.е., домены TIR (гомология Toll/IL-1R). Как только TIR домен в TLR активируется и рекрутируется MyD88, происходит активация семейства IRAK серин/треонин-киназ, которая в конечном счете промотирует разрушение Ik-B и активацию NF-kB (Means T.K. et al., Life Sci., 2000, 68: 241-258). Хотя кажется, что такой каскад создается для возможности внеклеточной стимуляции для промотирования внутриклеточных событий, имеются данные, что некоторые TLR мигрируют в эндосомы, где также может инициироваться передача сигнала. Такой процесс может создать возможность для тесного контакта с поглощаемыми микробами и соответствует роли, которую указанные рецепторы играют во врожденной иммунной реакции (Underhill D.M. et al., Nature, 1999, 401: 811-815). Такой процесс также может давать возможность нуклеиновым кислотам хозяина, высвобождаемым поврежденными тканями (например, при воспалительном заболевании) или апоптозом, запускать реакцию через представление эндосом. У млекопитающих имеются 11 TLR, которые координируют такую быструю реакцию. Гипотеза, выдвинутая несколько лет назад (Janeway C.A., Jr., Cold Spring Harb. Syrup. Quant. Biol., 1989, 54: 1-13), что врожденная иммунная реакция инициирует адаптивную иммунную реакцию по образцу активации TLR, вызванной микробами, теперь обоснована. Таким образом, патогенассоциированные молекулярные структуры (РАМР), представленные смешанной группой вызывающих заражение микроорганизмов, приводят к врожденной иммунной реакции с участием некоторых цитокинов, хемокинов и факторов роста с последующей точной адаптивной иммунной реакцией, предназначенной для вызывающего заражение микроорганизма, через представление антигена, что приводит к выработке антител и генерации цитотоксичных Т-клеток.

Грамотрицательный бактериальный липополисахарид (ЛПС) давно признан как адъювант и иммуностимулятор и как фармакологический инструмент для индукции воспалительной реакции у млекопитающих, схожей с септическим шоком. С использованием генетического подхода идентифицирован TLR4 как рецептор ЛПС. Открытие того, что ЛПС является агонистом TLR4, иллюстрирует полезность модуляции TLR для вакцин и лечения болезней у человека (Aderem A., Ulevitch R.J., Nature, 2000, 406: 782-787). Теперь признано, что различные агонисты TLR могут активировать В-клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, эндотелиальные клетки и некоторые типы эпителия в дополнение к регуляции пролиферации и апоптоза некоторых типов клеток.

На сегодняшний день TLR7 и TLR8, которые до некоторой степени похожи, характеризуются как рецепторы для одноцепочечной РНК, обнаруженной в эндосомных компартментах, и таким образом, как полагают, являются важными для иммунной реакции на заражение вирусами. Одобренное местное противовирусное/противораковое лекарственное средство имиквимод недавно описано как агонист TLR7, который показывает клиническую эффективность при некоторых кожных расстройствах (Miller R.L. et al., Int. J. Immunopharm., 1999, 21: 1-14). Это низкомолекулярное лекарственное средство описано как структурный миметик ссРНК. TLR8 впервые описан в 2000 (Du X. et al., European Cytokine Network, 2000 (Sept.), 11(3): 362-371), и вскоре ему было приписано участие во врожденной иммунной реакции на заражение вирусом (Miettinen M. et al., Genes and Immunity, 2001 (Oct.), 2(6): 349-355).

Недавно появилось сообщение, что некоторые имидазохинолиновые производные, обладающие противовирусной активностью, представляют собой лиганды TLR7 и TLR8 (Hemmi H. et al. (2002), Nat. Immunol., 3: 196-200; Jurk M. et al. (2002), Nat. Immunol., 3: 499). Имидазохинолины являются сильными синтетическими активаторами иммуноцитов с противовирусными и противоопухолевыми свойствами. На основании использования макрофагов от мышей дикого типа и с дефицитом MyD88 Hemmi H. et al. недавно сообщили, что два имидазохинолина имиквимод и резиквимод (R848) индуцируют фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-12 (IL-12) и активируют NF-icB только в клетках дикого типа, сообразно с активацией через TLR (Hemmi H. et al. (2002), Nat. Immunol., 3: 196-200). Макрофаги от мышей с дефицитом по TLR7, но не по другим TLR, не вырабатывают детектируемые цитокины в ответ на указанные имидазохинолины. Кроме того, имидазохинолины индуцируют зависимую от дозы пролиферацию селезеночных В-клеток и активацию внутриклеточных каскадов передачи сигналов в клетках мышей дикого типа, но не TLR7-/-. Анализ на люциферазу показывает, что экспрессия человеческого TLR7, но не TLR2 или TLR4, в человеческих эмбриональных клетках почки приводит к активации NF-KB в ответ на резиквимод. Таким образом, данные, полученные Hemmi H. et al., предполагают, что указанные производные имидазохинолина являются неприродными лигандами TLR7, которые могут индуцировать передачу сигнала через TLR7. Недавно появилось сообщение, что R848 также является лигандом TLR8 (Jurk M. et al. (2002), Nat. Immunol., 3: 499).

С учетом большого терапевтического потенциала соединений, которые модулируют Toll-подобные рецепторы, и несмотря на работу, которая уже сделана, существует значительная постоянная потребность в расширении их применения и терапевтического благоприятного действия.

Сущность изобретения

Композиции, описанные в данном описании, применимы для модуляции иммунных реакций in vitro и in vivo. Такие композиции найдут использование в ряде клинических применений, таких как способы лечения или предупреждения состояний с участием нежелательной иммунной активности, включая воспалительные и аутоиммунные расстройства.

Конкретно, изобретение относится к соединению формулы I

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле

Y представляет собой -(O)_x(CH₂)_yR¹¹;

х выбирают из 0 и 1;

у выбирают из 0, 1, 2 и 3;

R¹¹ выбирают из арила, гетероарила и насыщенного или частично насыщенного гетероцикла, при этом когда х равен 0, указанный арил или гетероарил замещен -C(O)NR¹R² или Т;

R¹ и R² выбирают независимо из водорода и алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен -C(O)О(CH₂)_tR¹², или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный гетероцикл;

t выбирают из 0, 1, 2 и 3;

R¹² выбирают из циклоалкила и арила;

Т выбирают из гетроцикла, -(CHR⁷)_zOR⁹, -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸, -OSO₂R¹³ и -СН(ОН)СН₂ОН;

R⁷ выбирают из Н или -ОН;

R⁸ выбирают из -OR¹⁰ и алкила;

R⁹ выбирают из алкила и Н;

R¹⁰ выбирают из алкила, -(CH₂)R¹² и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном, амином, алкиламином или диалкиламином;

R¹³ выбирают из -ОН, алкила, CF₃, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила;

u выбирают из 0 и 1;

z выбирают из 1, 2 и 3;

s выбирают из 1 и 2;

R⁵ выбирают из -NR³R⁴ и -OR¹⁰;

R³ и R⁴ выбирают независимо из Н, алкила, -(O)_q(CH₂)_rP; при этом указанный алкил необязательно замещен одним или несколькими -ОН;

q выбирают из 0 и 1;

r выбирают из 0, 1, 2 и 3;

Р выбирают из арила, -SO₂R⁶, -C(O)NH₂ и гетероцикла; и

R⁶ выбирают из -NH₂, -NH(алкила), -N(алкил)₂,

при условии, что когда R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, тогда

а) x+y≥1;

или

b) R¹¹ замещен Т;

или

с) R⁵ представляет собой NR³R⁴, и, по меньшей мере, один из R³ или R⁴ представляет собой [(O)_q(CH₂)_rP], и q+r≥1;

или

d) по меньшей мере, один из R¹ или R² представляет собой алкил, замещенный -C(O)О(CH₂)R¹².

Изобретение также относится к соединению формулы II

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле

W выбирают из N, C-T и СН; и Т и R⁵ имеют значения, указанные для формулы I.

Изобретение также относится к соединению формулы III

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле х, у, R¹¹ и R⁵ имеют значения, указанные для формулы I;

при условии, что когда R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, тогда x+y≥1.

Изобретение также относится к соединению формулы IV

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле Y, R⁴, q, r и Р имеют значения, указанные для формулы I, и q+r≥1.

Изобретение также относится к соединению формулы V

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле R¹, R² и R⁵ имеют значения, указанные для формулы I; и, по меньшей мере, один из R¹ или R² представляет собой алкил, замещенный -C(O)О(CH₂)R¹².

Изобретение также относится к соединению формулы VI

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле

R¹¹ выбирают из арила и насыщенного или частично насыщенного гетероцикла, при этом указанный арил замещен Т;

Т выбирают из гетроцикла, -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸ и -СН(ОН)СН₂ОН;

R⁸ выбирают из -OR¹⁰ и алкила;

R¹⁰ выбирают из алкила, -(CH₂)R¹² и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном, амином, алкиламином или диалкиламином;

R¹² выбирают из циклоалкила и арила;

u выбирают из 0 и 1;

s выбирают из 1 и 2; и

R³ и R⁴ представляют собой независимо алкилы; при этом указанные алкилы необязательно замещены одним или несколькими -ОН.

Соединения по изобретению можно использовать в комбинации с другими известными терапевтическими средствами. Соответственно, данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его соли в комбинации со вторым терапевтическим средством.

Данное изобретение также относится к способам TLR7- и/или TLR8-опосредуемой модуляции передачи сигнала, включающим приведение в контакт клетки, экспрессирующей TLR7 и/или TLR8, с эффективным количеством соединения по изобретению или его соли. В одном аспекте способ ингибирует TLR7- и/или TLR8-опосредуемую передачу сигнала иммуностимуляции.

Данное изобретение также относится к способам модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредуемой иммуностимуляции у субъекта, включающим введение пациенту, имеющему или находящемуся в опасности развития TLR7- и/или TLR8-опосредуемой иммуностимуляции, соединения по изобретению или его соли в количестве, эффективном для ингибирования TLR7- и/или TLR8-опосредуемой иммуностимуляции у субъекта.

Данное изобретение также относится к способам модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредуемой иммуностимуляции у субъекта, включающим введение пациенту, имеющему или находящемуся в опасности развития TLR7- и/или TLR8-опосредуемой иммуностимуляции, соединения по изобретению или его соли в количестве, эффективном для промотирования TLR7- и/или TLR8-опосредуемой иммуностимуляции у субъекта.

Данное изобретение также относится к способам лечения или предупреждения заболевания или состояния путем модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредуемых клеточных активностей, включающим введение теплокровному животному, такому как млекопитающее, например, человеку, имеющему или находящемуся в опасности развития указанного заболевания или состояния, соединения по изобретению или его соли.

Данное изобретение также относится к способам модуляции иммунной системы млекопитающего, включающим введение млекопитающему соединения по изобретению или его соли в количестве, эффективном для модуляции указанной иммунной системы.

Изобретение также относится к соединению или его соли для применения в качестве лекарственного средства при лечении заболеваний или состояний, описанных в данном описании (например, рака, аутоиммунного заболевания, инфекционного заболевания, воспалительного расстройства, отторжения трансплантата и болезни трансплантат против хозяина), у млекопитающего, например, человека, страдающего от такого заболевания или состояния. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или его соли при получении лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, описанных в данном описании (например, рака, аутоиммунного заболевания, инфекционного заболевания, воспалительного расстройства, отторжения трансплантата и болезни трансплантат против хозяина), у млекопитающего, например, человека, страдающего от такого заболевания или состояния.

Изобретение также относится к соединению или его соли для применения в качестве лекарственного средства при предупреждении заболеваний или состояний, описанных в данном описании (например, рака, аутоиммунного заболевания, инфекционного заболевания, воспалительного расстройства, отторжения трансплантата и болезни трансплантат против хозяина), у млекопитающего, например, человека, подверженного или предрасположенного к заболеванию или состоянию, но пока не испытывающего или не отображающего симптомы такого заболевания или состояния. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или его соли при получении лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, описанных в данном описании (например, рака, аутоиммунного заболевания, инфекционного заболевания, воспалительного расстройства, отторжения трансплантата и болезни трансплантат против хозяина), у млекопитающего, например, человека, страдающего от такого заболевания или состояния.

Заболевание или состояние выбирают из, например, рака, аутоиммунного заболевания, инфекционного заболевания, воспалительного расстройства, отторжения трансплантата и болезни трансплантат против хозяина.

Данное изобретение также относится к наборам, включающим одно или несколько соединений по изобретению или их солей. Набор также может включать второе соединение или препарат, включающий второе фармацевтическое средство.

Дополнительные преимущества и новые особенности данного изобретения будут частично представлены в описании, которое следует далее, и частично станут очевидными для специалистов в данной области техники после изучения последующего описания или могут быть выяснены путем практического осуществления изобретения. Преимущества изобретения могут быть реализованы и достигнуты посредством средств, комбинаций, композиций и способов, в особенности, указанных в прилагаемой формуле изобретения.

Подробное описание изобретения

В некоторых аспектах изобретение относится к композициям и способам, применимым для модуляции TLR7- и/или TLR8-опосредуемой передачи сигнала. Конкретнее, в одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле

Y представляет собой -(O)_x(CH₂)_yR¹¹;

х выбирают из 0 и 1;

у выбирают из 0, 1, 2 и 3;

R¹¹ выбирают из арила, гетероарила и насыщенного или частично насыщенного гетероцикла, при этом когда х равен 0, указанный арил или гетероарил замещен -C(O)NR¹R² или Т;

R¹ и R² выбирают независимо из водорода и алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен -C(O)О(CH₂)_tR¹², или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный гетероцикл;

t выбирают из 0, 1, 2 и 3;

R¹² выбирают из циклоалкила и арила;

Т выбирают из гетроцикла, -(CHR⁷)_zOR⁹, -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸, -OSO₂R¹³ и -СН(ОН)СН₂ОН;

R⁷ выбирают из Н или -ОН;

R⁸ выбирают из -OR¹⁰ и алкила;

R⁹ выбирают из алкила и Н;

R¹⁰ выбирают из алкила, -(CH₂)R¹² и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном, амином, алкиламином или диалкиламином;

R¹³ выбирают из -ОН, алкила, CF₃, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила;

u выбирают из 0 и 1;

z выбирают из 1, 2 и 3;

s выбирают из 1 и 2;

R⁵ выбирают из -NR³R⁴ и -OR¹⁰;

R³ и R⁴ выбирают независимо из Н, алкила, -(O)_q(CH₂)_rP; при этом указанный алкил необязательно замещен одним или несколькими -ОН;

q выбирают из 0 и 1;

r выбирают из 0, 1, 2 и 3;

Р выбирают из арила, -SO₂R⁶, -C(O)NH₂ и гетероцикла; и

R⁶ выбирают из -NH₂, -NH(алкила), -N(алкил)₂,

при условии, что когда R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, тогда

а) x+y≥1;

или

b) R¹¹ замещен Т;

или

с) R⁵ представляет собой NR³R⁴, и, по меньшей мере, один из R³ или R⁴ представляет собой [(O)_q(CH₂)_rP], и q+r≥1;

или

d) по меньшей мере, один из R¹ или R² представляет собой алкил, замещенный -C(O)О(CH₂)R¹².

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, и x+y≥1.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, и R¹¹ замещен Т.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, и R⁵ представляет собой NR³R⁴, и, по меньшей мере, один из R³ или R⁴ представляет собой [(O)_q(CH₂)_rP], и q+r≥1.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, и, по меньшей мере, один из R¹ или R² представляет собой алкил, замещенный -C(O)О(CH₂)R¹².

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, R¹¹ замещен Т, Т представляет собой -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸, и u+s≥2.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, R¹¹ замещен Т, и Т выбирают из гетероцикла, -(CHR⁷)_zOR⁹, -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸ и -OSO₂R¹³.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹¹ выбирают из (С₆-С₁₀)-арила, гетероарила, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, и насыщенного или частично насыщенного гетероцикла, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, при этом когда х равен 0, указанный (С₆-С₁₀)-арил или гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, замещен -C(O)NR¹R² или Т.

Один аспект изобретения относится к соединению формулы II

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле

W выбирают из N, C-T и СН; и Т и R⁵ имеют значения, указанные выше для формулы I.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIa

или его таутомеру, энантиомеру или соли. В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы IIb

или его таутомеру, энантиомеру или соли, при этом

W выбирают из N, C-T и СН; и Т и R⁵ имеют значения, указанные выше для формулы I.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы II, IIa или IIb или его соли, при этом W представляет собой СН.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, II, IIa или IIb или его соли, при этом Т представляет собой -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом u равен 1, и s равен 1. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом u равен 0, и s равен 1. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом u равен 0, и s равен 2. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R⁸ представляет собой -О-алкил. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R⁸ представляет собой -О-алкил, и алкил выбирают из метила, этила, изопропила и изобутила.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, II, IIa или IIb или его соли, при этом Т представляет собой гетероцикл. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом гетероцикл выбирают из дигидрофуранона и диоксоланона. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом гетероцикл выбирают из и .

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, II, IIa или IIb или его соли, при этом Т представляет собой -(CHR⁷)_zOR⁹.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы I, II, IIa или IIb или его соли, при этом Т представляет собой -OSO₂R¹³. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R¹³ представляет собой -CF₃.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы II, IIa или IIb или его соли, при этом W представляет собой N. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом Т представляет собой -(CHR⁷)_zOR⁹. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом z равен 1, и R⁷ и R⁹, оба, представляют собой атомы водорода. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом z равен 2, и R⁷ представляет собой ОН или Н, и R⁹ представляет собой Н.

Другой аспект изобретения относится к соединению формулы III

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле R⁵, R¹¹, х и у имеют значения, указанные выше для формулы I; при условии, что когда R¹¹ представляет собой арил или гетероарил, тогда x+y≥1.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIIa

или его таутомеру, энантиомеру или соли.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIIb

или его таутомеру, энантиомеру или соли, при этом у равен 1, 2 или 3.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIIc

или его таутомеру, энантиомеру или соли, при этом R¹¹ представляет собой насыщенный или частично насыщенный гетероцикл.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, III, IIIa или IIIb или его соли, при этом х=0, и у=3.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, III, IIIa или IIIb или его соли, при этом R¹¹ представляет собой фенил.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, III, IIIa или IIIb или его соли, при этом R¹¹ представляет собой гетероцикл. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанный гетероцикл частично замещен насыщенным гетероциклом. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанный гетероцикл представляет собой морфолин. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанный гетероцикл представляет собой изобензофуранон. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанный изобензофуранон выбирают из и .

Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I, II, IIa, IIb, III, IIIa или IIIb или его соли, при этом R⁵ представляет собой -OR¹⁰. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R¹⁰ представляет собой алкил. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R¹⁰ представляет собой этил.

Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I, II, IIa, IIb, III, IIIa или IIIb или его соли, при этом R⁵ представляет собой -NR³R⁴. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R³ и R⁴, оба, представляют собой алкилы. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R³ и R⁴, оба, представляют собой пропил. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом, по меньшей мере, один из R³ и R⁴ представляет собой алкил, замещенный одним -ОН. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом, по меньшей мере, один из R³ и R⁴ представляет собой . В другом воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом один из R³ и R⁴ представляет собой , и оставшийся R³ или R⁴ представляет собой пропил.

Другой аспект изобретения относится к соединению формулы IV

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле Y, R⁴, Р, q, r и имеют значения, указанные выше для формулы I, и q+r≥1.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IVa

или его таутомеру, энантиомеру или соли, при этом r выбирают из 1, 2 или 3.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IVb

или его таутомеру, энантиомеру или соли.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I или IV или его соли, при этом t=3.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, IV, IVa или IVb или его соли, при этом Р выбирают из арила, гетероцикла и -SO₂R⁶.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, IV, IVa или IVb или его соли, при этом Р представляет собой гетероцикл. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом Р выбирают из пиперидина и пирролидина.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, IV, IVa или IVb или его соли, при этом Р представляет собой арил.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, IV, IVa или IVb или его соли, при этом Р представляет собой -SO₂R⁶. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанный R⁶ представляет собой -NH₂.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I, IV, IVa или IVb или его соли, при этом х=0, и у=0. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R¹¹ представляет собой арил. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанный арил замещен -C(O)NR¹R². В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанные R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный гетероцикл. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанный насыщенный гетероцикл представляет собой пирролидиновый цикл.

Другой аспект изобретения относится к соединению формулы V

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле R¹, R² и R⁵ имеют значения, указанные выше для формулы I; и при этом также, по меньшей мере, один из R¹ или R² представляет собой алкил, замещенный -C(O)О(CH₂)_tR¹².

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы V или его соли, при этом, по меньшей мере, один из R¹ или R² представляет собой алкил, замещенный -C(O)О(CH₂)_tR¹². В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом указанный R¹² представляет собой арил. В одном воплощении изобретение относится к соединению или его соли, при этом R¹ или R² представляет собой Н.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы VI

или его таутомеру, энантиомеру или соли, где в указанной формуле

R¹¹ выбирают из арила и насыщенного или частично насыщенного гетероцикла, при этом указанный арил замещен Т;

Т выбирают из гетроцикла, -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸ и -СН(ОН)СН₂ОН;

R⁸ выбирают из -OR¹⁰ и алкила;

R¹⁰ выбирают из алкила, -(CH₂)R¹² и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном, амином, алкиламином или диалкиламином;

R¹² выбирают из циклоалкила и арила;

u выбирают из 0 и 1;

s выбирают из 1 и 2; и

R³ и R⁴ представляют собой независимо алкилы; при этом указанные алкилы необязательно замещены одним или несколькими -ОН.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы VI или его соли, при этом R¹¹ представляет собой арил, замещенный -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸. В другом воплощении указанный R⁸ представляет собой -OR¹⁰.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы VI, при этом

R¹¹ выбирают из арила и насыщенного или частично насыщенного гетероцикла, при этом указанный арил замещен Т;

Т выбирают из гетероцикла и -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸;

R⁸ выбирают из -OR¹⁰ и алкила;

R¹⁰ выбирают из алкила, -(CH₂)R¹² и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном, амином, алкиламином или диалкиламином;

R¹² выбирают из циклоалкила и арила;

u выбирают из 0 и 1;

s выбирают из 1 и 2; и

R³ и R⁴ представляют собой независимо алкилы; при этом указанные алкилы необязательно замещены одним или несколькими -ОН.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы VI, при этом

R¹¹ представляет собой арил, замещенный Т;

Т выбирают из -(O)_u(CH₂)_sC(O)R⁸ и -СН(ОН)СН₂ОН;

R⁸ выбирают из -OR¹⁰ и алкила;

R¹⁰ выбирают из алкила, -(CH₂)R¹² и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном, амином, алкиламином или диалкиламином;

R¹² выбирают из циклоалкила и арила;

u выбирают из 0 и 1;

s выбирают из 1 и 2; и

R³ и R⁴ представляют собой независимо алкилы; при этом указанные алкилы необязательно замещены одним или несколькими -ОН.

В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы VI, при этом R³ и R⁴ представляют собой независимо алкилы; и также при этом один из R³ и R⁴ замещен одним или несколькими -ОН, в то время как другой является незамещенным. В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы VI, при этом R³ и R⁴ представляют собой независимо незамещенные алкилы. В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы VI, при этом R¹¹ представляет собой арил. В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы VI, при этом R¹¹ представляет собой фенил. В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы VI, при этом R¹¹ представляет собой насыщенный или частично насыщенный гетероцикл.

Другой аспект изобретения относится к соединению или его соли, выбранному из соединений в таблице 1. В одном воплощении изобретения относится к соединению, выбранному из соединений 196, 197, 183, 191, 192, 193, 199, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 223, 224, 226 и 225, или его соли. В одном воплощении изобретение относится к соединению, выбранному из соединений 113, 175, 116, 118 и 177, или его соли. В одном воплощении изобретение относится к соединению, выбранному из соединений 148, 185, 184, 200, 198, 221 и 222, или его соли. В одном воплощении изобретение относится к соединению, выбранному из соединений 198, 225, 191, 192, 193, 196, 197, 221, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 222, 223 и 224, или его соли. В одном воплощении изобретение относится к соединению, выбранному из соединений 198, 225, 191, 192, 193, 197, 221, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 222 и 223, или его соли. В одном воплощении изобретение относится к соединению, выбранному из соединений 191, 196 и 224, или его соли.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы I. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы II. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIa. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIb. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы III. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIIa. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIIb. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IIIc. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IV. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IVa. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы IVb. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы V. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы VI.

Другой аспект изобретения относится к соединению по изобретению или его соли, при этом соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

Другой аспект изобретения относится к набору для лечения TLR7- и/или TLR8-опосредуемого состояния, включающему

(а) первую фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению или его соль; и (b) необязательно, инструкции по применению.

В одном воплощении набор также включает (с) вторую фармацевтическую композицию, при этом вторая фармацевтическая композиция включает второе соединение для лечения TLR7- и/или TLR8-опосредуемого состояния.

В одном воплощении набор также включает инструкции