Антагонисты рецептора св1

Антагонисты рецептора св1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в лечении патологических состояний или расстройств, выбранных из группы, состоящей из расстройств мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта; воспалительных заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний; нефропатий; глаукомы; спастичности; рака; остеопороза; метаболических расстройств; ожирения; расстройств, связанных с пагубными пристрастиями, зависимостями, злоупотреблениями и их рецидивами; психиатрических и неврологических расстройств; нейродегенеративных расстройств; аутоиммунного гепатита и энцефалита; боли; репродуктивных расстройств, а также воспалительных и фиброзных заболеваний кожи.

Предпосылки изобретения

Рецептор CB1 является одним из семи основных мембранных рецепторов, сопряженных с G-белком (GCPR), в организме. Этот рецептор является основным GCPR мозга и, кроме того, он экспрессируется большинством тканей организма, включая, но не ограничиваясь этим, жировую ткань, печень, поджелудочную железу, мышцы, почки, мочевой пузырь и кости.

Рецептор CB1 активируется эндогенными лигандами, которые именуются эндоканнабиноидами и включают, не ограничиваясь этим, анандамид и 2-арахидонил глицерин (2-AG).

При активации эндогенными лигандами CB1 включается в регулирование большого числа физиологических функций и патологических состояний. Неполный перечень функций, в которых играет роль активация рецептора CB1, включает следующее: энергетический обмен; воспаление и иммунитет; фиброз; гомеостаз костной ткани; сохранение и накопление липидов в различных органах; формы поведения; самостоятельное введение препаратов, вызывающих зависимость, память, адаптацию, связанную со стрессом, формы поведения, опосредованные положительным подкреплением; моторику желудочно-кишечного тракта и моторику других внутренних органов, способных к сокращению; клеточную пролиферацию и дифференцировку; регулирование боли; размножение и детородную функцию. (Marsicano et al., J Endocrinol. Invest., 2006; 29(3 Suppl): 27-46 Review; Pagotto U. et al., Int J Obes. 2006, Suppl 1: S39-43 Review; Pagotto U. et al., Endocr. Rev., 2006 (1): 73-100. Review; Bifulco M., et al. Mol. Pharmacol. 2007, 71(6): 1445-56 Review).

Вследствие многообразных физиологических функций, избыточная активация рецептора CB1 вовлечена в большое число патологий, заболеваний и патофизиологических процессов. Неполный перечень примеров заболеваний и родственных им процессов, в которые вовлечена активация рецептора CB1, включает расстройства мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта; воспалительные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания; нефропатии; глаукому; спастичность; рак; остеопороз; метаболические расстройства; ожирение; расстройства, связанные с пагубными пристрастиями, зависимостями, злоупотреблениями и их рецидивами; психиатрические и неврологические расстройства; нейродегенеративные расстройства; аутоиммунный гепатит и энцефалит; боль; репродуктивные расстройства, а также воспалительные и фиброзные заболевания кожи (Di Marzo et al., Nat. Rev., Drug Discov., 2004, 3: 771-784).

Рецептор CB1 является основной мишенью Δ9тетрагидроканнабинола (THC) - действующего начала препаратов, вызывающих зависимость, который получают из Cannabis sativa (конопли посевной). Именно в результате активации CB1 THC вызывает зависимость и оказывает разрушительное влияние на поведение и физиологию. Кроме того, рецептор CB1 вовлечен в опосредование действия всех других препаратов, вызывающих зависимости, включая, но не ограничиваясь этим, никотин, опиоиды, психостимуляторы и алкоголь. Помимо этого, рецептор CB1 вовлечен в опосредование привлекательных свойств нелекарственных подкрепляющих стимулов, которые способны вызывать пристрастие, включая, но не ограничиваясь этим, влечение к пище, к половым партнерам или азартным играм. Общую роль CB1 в действии препаратов, вызывающих зависимость, и другие подкрепляющих стимулов, способных вызывать пристрастия, объясняют стимулирующим действием, которое активация CB1 оказывает на активность дофаминергической передачи сигнала. Таким образом, активация дофаминергической передачи сигнала опосредует привлекательные свойства и предрасположенность к зависимости от лекарственных препаратов и нелекарственных положительных подкрепляющих стимулов. По этой причине блокирование активности CB1 было предложено в качестве способа лечения пристрастий, злоупотреблений, лекарственных зависимостей и их рецидивов (Sherma M et al., CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008; 7(5): 468-81. Review; Wiskerke J. et al, Addict Biol. 2008; 13(2): 225-38. Review; Moreira F.A. et al., Addict Biol. 2008; 13(2): 196-212. Review; Lopez-Moreno J.A. et al, Addict. Biol. 2008; 13(2): 160-87. Review; Janero D.R. et al., Curr Psychiatry Rep., 2007; 9(5): 365-73. Review; Laviolette S.R. et al., Cell Mol. Life Sci., 2006; 63(14): 1597-613. Review; Maldonado R., et al. Trends Neurosci., 2006; 29(4): 225-32. Review; Colombo G. et al., Pharmacol. Biochem Behav., 2005; 81(2): 369-80. Review; Gardner E.L. Pharmacol. Biochem. Behav., 2005; 81(2): 263-84. Review).

Было показано, что ингибирование рецептора CB1 снижает вес и усиливает улучшение параметров кардиометаболического риска. Так, например, было показано, что антагонисты рецептора CB1 предотвращают набор лишнего веса, способствуют регулированию потребления пищи, облегчают соблюдение диеты, лечат ожирение и облегчают метаболические расстройства, часто сопровождающие ожирение, такие как диабет и дислипидимия. (Bermudez-Silva F.J. et al., 2010; Lee H.K. et al. 2009; Xie S et al., 2007).

Передача сигнала рецептора CB1 в центральной нервной системе функционально связана с моноаминергической нейротрансмиссией. Это делает антагонистов CB1 потенциальными средствами лечения психических, аффективных и когнитивных расстройств, вызываемых нарушениями в любых центральных моноаминергических системах. Кроме того, агонисты CB1 приводят к ухудшению памяти. Поэтому антагонисты CB1 являются хорошими потенциальными средствами для улучшения памяти (см. Reibaud M. et al., Eur. J. Pharmacol., 1999; 379(1): R1-2 и Terranova J.P. et al., Psychopharmacology., 1996; 126(2): 165-72). Активация CB1 может также приводить к нарушению двигательной активности и двигательным расстройствам, например, болезни Паркинсона, связанной с повышенным содержанием эндоканнабиноидов в мозге. Поэтому применение антагонистов CB1 могло бы стать хорошим потенциальным путем лечения болезни Паркинсона (см. Di Marzo V. et al., FASEB J., 2000; 14(10): 1432-8). Таким образом, антагонисты CB1 являются потенциальными средствами лечения различных психиатрических и неврологических заболеваний.

Далее, рецептор CB1 вовлечен в спастичность, как указано в работе Pryce G. et al., (Br J Pharmacol., 2007, 150(4): 519-525) и Baker D. et al. (FASEB J., 2001, 15: 300-302).

Chien F.Y. и соавторы показали, что WIN 55212-2, т.е. каннабиноидный агонист рецептора CB(1), понижает внутриглазное давление как у здоровых обезьян, так и у обезьян с глаукомой.

Рецепторы CB1, которые экспрессируются в некоторых периферических тканях, например, в нервных окончаниях желудочно-кишечного тракта, понижают моторику желудочно-кишечного тракта, главным образом, за счет ингибирования высвобождения медиатора начала сокращений. Таким образом, антагонисты рецептора CB1 могли бы найти применение при патологических состояниях, включающих пониженную моторику кишечника, например, паралитическую непроходимость кишечника, вызванную перитонитом, хирургическим вмешательством или другими неблагоприятными ситуациями (Mascolo N. et al., FASEB J., 2002 Dec; 16(14): 1973-5).

Что касается других желудочно-кишечных заболеваний, было показано, что рецепторы CB1 вовлечены в заболевания печени и, в частности, в стеатоз (жировое перерождение), стеатогепатит (NASH) и цирроз печени. Активация CB1 принимает участие в этих заболеваниях за счет двух механизмов: 1. содействие накоплению жира в печени; 2. содействие высвобождению воспалительных факторов, таких как TNFα. Ингибиторы CB1 оказывают благоприятное действие при подобных патологиях за счет того, что они уменьшают как накопление жира, так и высвобождение TNFα. Для ознакомления с примерами подобных случаев см.: 1. Mallat A. and Lotersztajn S. Diabetes and Metabolis 34(2008) 680-684; 2. Tarn J. et al., HEPATOLOGY 2011; 53: 346-355; 3. Soren V. Siegmund S.V. and Schwabe R.F. Am J Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 294: G357-G362, 2008; 4. DeLeve D.L. et al., The American Journal of Pathology, 173, № 4, 2008; 5. Roche M. et al., Immunology, 2008, 125, 263-271; 6. Murumalla R. et al., Journal of Inflammation 2011, 8:33; 7. Croci T. et al., British Journal of Pharmacology (2003) 140, 115-122.

Рецепторы CB1 также экспрессируются в норадренергических окончаниях, иннервирующих костную ткань. Активация CB1 способна подавить высвобождение норадреналина в костной ткани, что в свою очередь повышает активность остеокластов, уменьшающих массу костной ткани и вызывающих, не ограничиваясь этим, остеопороз, связанный с менопаузой. По этой причине было предложено применять антагонисты CB1 для лечения остеопороза (Idris AI Curr Neuropharmacol. 2010 8(3): 243-53).

Рецепторы CB1 также действуют в клетках сосудистого эндотелия, где они опосредуют гипотензивное действие эндоканнабиноидов, вырабатываемых тромбоцитами и макрофагами. Антагонисты CB1 могли бы найти применение при ингибировании гипотензии, вызванной эндотоксинами или циррозом (см. Batkai S. et al., Nat Med., 2001 Jul; 7(7): 827-32), где оба указанных заболевания характеризуются повышенными уровнями эндоканнабиноидов. CB1 стимулирует также ангиогенез, вследствие чего блокирование рецептора CB1 было предложено для лечения заболеваний, при которых усиление ангиогенеза играет патофизиологическую роль, как, например, при развитии опухолей.

Кроме того, рецепторы CB1 принимают участие в патологиях сердечно-сосудистой системы, включая кардиомиопатии, например, цирротическую кардиомиопатию и кардиомиопатии, вызванные антинеопластическими препаратами, нарушение сократительной способности, инфаркт и атеросклероз. Рецепторы CB1 принимают участие в этих заболеваниях по целому ряду механизмов, которые включают регулирование кровяного давления, воспаления, накопления жиров, васкуляризацию и сократительную способность сердечной мышцы. См., например, 1. Batkai S. et al., Am J Physiol. Heart Circ Physiol. 2007, 293: H1689-H1695; 2. Seyed Ali Gaskari S.A. et al., British Journal of Pharmacology (2005) 146, 315-323; 3. Batkai S. and Pacher P. Pharmacol. Res. 2009, 60:99-106. 4. Nissen S.E. et al., JAMA. 2008; 299(13): 1547-1560. 5. Mukhopadhyay P. et al., J Am Coll Cardiol. 2007, 50: 528-536.

Далее, было показано, что рецепторы CB1 вовлечены в воспалительные заболевания, в том числе, не ограничиваясь перечисленным, воспалительные заболевания кожи, воспаление и рак кожи, вызванные УФ-излучением, фиброз кожи и заживление ран. В этом контексте было показано, что ингибирование или подавление рецептора CB1 является полезным при всех этих патологических состояниях. См., например, 1. Marquart S. et al., ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2010, 62: 3467-3476; 2. Zheng D. et al., Cancer Res. 2008 May 15; 68(10): 3992-3998.

Помимо этого, эндоканнабиноидная передача сигнала была обнаружена при некоторых злокачественных заболеваниях у людей, а также в раковых клетках человека с высокой степенью инвазивности, в отличие от аналогичных здоровых тканей. (Sarnataro D. et al., 2006; Gazzerro P. et al., 2010; Santoro A., et al. 2009).

Далее, эндоканнабиноидная передача сигнала имеет значение для оплодотворения, предимплантации эмбриона и сперматогенеза и, следовательно, является подходящей мишенью для лечения бесплодия и репродуктивного здоровья людей.

По указанным выше причинам ингибирование рецептора CB1 было предложено в качестве способа лечения всех перечисленных патологических состояний и связанных с ними заболеваний.

Были разработаны и подвергнуты клиническому испытанию способы, направленные на блокирование активности рецептора CB1 путем ингибирования ортостерического сайта связывания, т.е. сайта, с которым связываются эндогенные лиганды при активации рецептора. Один из ортостерических ингибиторов, а именно римонабант, уже был выпущен на рынок под торговым наименованием Acomplia (Акомплиа). Акомплиа была подвергнута тестированию, и было выявлено ее полезное действие при лечении метаболических расстройств, диабета, дислипидемии и ожирения, а также, в одном из исследований, при лечении никотиновой зависимости.

К сожалению, имеющиеся ортостерические антагонисты, например, римонабант, действуют так же, как обратные агонисты рецептора CB1, т.е. они не только ингибируют активацию CB1, но также и основную активность рецептора в отсутствие эндогенного лиганда. Из-за такого действия в качестве обратного агониста и полного ингибирования активности рецептора, имеющиеся способы, основанные на введении ортостерических агонистов CB1, имеют также целый ряд нежелательных побочных эффектов. Из-за этих побочных эффектов была приостановлена коммерческая реализация Акомплии и прекращена разработка других способов ингибирования ортостерического сайта CB1.

Для многих патологий, при которых была продемонстрирована хорошая терапевтическая эффективность ортостерических антагонистов рецептора CB1, по-прежнему требуются новые эффективные способы лечения. Поэтому существует необходимость разработки способов, которые могут обеспечить ингибирование рецептора CB1, не препятствуя ортостерическому связыванию, и имеют меньше побочных эффектов, чем ортостерические антагонисты.

Таким образом, по-прежнему существует необходимость в разработке лигандов, которые позволяют ингибировать рецепторы CB1 без изменения ортостерического связывания или инициирования нежелательных эффектов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где:

означает, что связь представляет собой простую или двойную связь,

R1 означает, что C3 замещен

-H,

-галогеном,

-OH,

C1-8 алкокси,

Bn-O-,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

=O,

-NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо представляет собой H, C1-8 алкил, Bn или Ph,

-O-CO-R7, где R7 означает алкил,

-O-CO-C₂H₄-COOH, или

-N₃,

-R2 означает, что C17 замещен

-H,

-OH,

галогеном,

C1-8 алкилом,

C1-8 алкокси,

C2-6 алкенилом,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, карбоксилом или галогеном, или

Bn-O-,

R3 означает, что C20 замещен

-H,

-OH,

C1-8 алкилом,

Bn,

-NR8R9, где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой H, C1-8 алкил или Bn,

=CR10R11, где каждый из R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-7 алкил, или

=O,

R4 означает, что C16 замещен

-H,

-OH или

=O,

при условии, что

если связь между C16 и C17 является двойной, R2 отсутствует и связь между C17 и C20 является простой, и

если связь между C17 и C20 является двойной, C20 замещен -H или -OH и R2 отсутствует,

если связь между C4 и C5 является двойной, связь между C5 и C6 является простой и наоборот,

для применения в лечении патологического состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из расстройств мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта; воспалительных заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний; нефропатий; глаукомы; спастичности; рака; остеопороза; метаболических расстройств; ожирения; расстройств, связанных с пагубными пристрастиями, зависимостями, злоупотреблениями и их рецидивами; психиатрических и неврологических расстройств; нейродегенеративных расстройств; аутоиммунного гепатита и энцефалита; боли; репродуктивных расстройств, а также воспалительных и фиброзных заболеваний кожи.

Кроме того, настоящее заболевание относится к соединению формулы (II)

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

означает, что связь является простой или двойной связью,

R1 означает, что C3 замещен -OH, и

-R2 означает, что C17 замещен

C3-8 алкилом,

C2-8 алкокси,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, карбоксилом или галогеном, или

Bn-O-,

или где

R1 означает, что C3 замещен

-C1-8 алкокси,

Bn-O или

галогеном, и

-R2 означает, что C17 замещен

C1-8 алкилом,

C2-6 алкенилом,

C1-8 алкокси,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, карбоксилом или галогеном, или

Bn-O-.

Подробное описание изобретения

Определения

Термин «агонист» относится к соединению, которое усиливает активность другого соединения или сайта рецептора.

Термины «антагонист» и «ингибитор» относятся к соединению, которое уменьшает или препятствует активности другого соединения в отношении сайта рецептора и, в более общем смысле, относятся к соединению, которое уменьшает или препятствует активации и/или активности рецептора.

Термины «лечить» или «лечение» относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупреждающим мерам, цель которых заключается в предотвращении или замедлении развития целевого патологического состояния или расстройства. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех, у кого уже имеется расстройство, наряду с теми, кто склонен к расстройству, или теми, у кого необходимо предотвратить расстройство. Таким образом, у субъекта, которого предполагается лечить способом по настоящему изобретению, может быть диагностировано наличие расстройства, либо он может быть предрасположен или восприимчив к расстройству.

Термин «субъект» в настоящем описании означает млекопитающее, например, грызуна, представителя семейства кошачьих, представителя семейства псовых и примата. Предпочтительно, субъект по настоящему изобретению представляет собой человека.

Термин «терапевтически эффективное количество» используется для обозначения минимального количества действующего агента (например), которое необходимо для достижения благоприятного терапевтического или профилактического результата у субъекта. Например, «терапевтически эффективное количество» для млекопитающего означает такое количество, которое вызывает, облегчает или каким-либо другим образом приводит к улучшению патологических симптомов, прогрессирования заболевания или физиологических состояний, связанных с устойчивостью к расстройству.

Термин «рак» в настоящем описании относится или описывает физиологическое состояние субъектов, которое обычно характеризуется неуправляемым ростом или гибелью клеток. Примеры раковых заболеваний включают, не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры перечисленных раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак органов брюшной полости, гепатоклеточный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, рак почек, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному анального отверстия, карциному пениса, а также рак головы и шеи.

В настоящем описании термины «пристрастие и зависимость» относятся к изменениям в поведении, заключающимся в стремлении к подкрепляющим стимулам, которые включают, не ограничиваясь этим, фармакологические вещества, пищу, половых партнеров, азартные игры, рискованное поведение. Упомянутые поведенческие изменения характеризуются одной или всеми из перечисленных характеристик: 1. неспособность индивидуума воздержаться от потребления, приема или пребывания в контакте с упомянутыми стимулами, что приводит к потреблению количеств стимула, превышающих первоначально предполагаемые, и безуспешным попыткам прекратить указанное поведение в течение продолжительного периода времени; 2. сильная мотивация получать, потреблять, принимать или находиться в контакте с упомянутыми стимулами, которая становится основой активности субъекта и которая может быть сопряжена с пренебрежением другими видами деятельности; 3. появление дискомфорта, физического или психологического, при прекращении потребления или в отсутствие подкрепляющего стимула.

В настоящем описании термин «злоупотребление» относится к физиологическому состоянию, при котором временно или постоянно нарушено нормальное состояние организма индивидуума, в результате потребления, приема или пребывания в контакте с подкрепляющим стимулом, в число которых входят, не ограничиваясь этим, фармакологические соединения, пища, половые партнеры, азартные игры. Указанные нарушения включают, не ограничиваясь этим, сердечно-сосудистые осложнения, проблемы с дыханием, заболевания печени, инфекционные заболевания, травматические повреждения. Эти нарушения нормального состояния организма могут быть связаны или не связаны с поведенческими проявлениями, которые характеризуют пристрастие и зависимость, которые описаны выше.

В настоящем описании термин «рецидив» относится к повторному проявлению влечения, зависимости или злоупотребления после периода непрерывного воздержания от употребления, приема или нахождения в контакте с подкрепляющим стимулом, в число которых входят, не ограничиваясь этим, фармакологические соединения, пища, половые партнеры, азартные игры.

В настоящем описании термин «метаболические расстройства» относится к физиологическому состоянию, при котором изменяются нормальные уровни химических веществ, используемых организмом в качестве источников энергии или, более обобщенно, в качестве компонентов, которые необходимы для обеспечения структурной или функциональной целостности организма. Упомянутые химические вещества включают, не ограничиваясь этим, углеводы (глюциды), липиды, аминокислоты и электролиты. Патологические состояния, которые обычно возникают в результате метаболических расстройств, включают, не ограничиваясь этим, диабет и дислипидемию. Метаболические расстройства могут также способствовать желудочно-кишечным и сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как атеросклероз, NASH и цирроз. Метаболические расстройства могут быть связаны с ожирением или иметь идиопатическую природу.

«Боль» означает более или менее локализованное ощущение дискомфорта, дистресса или страданий, которое является результатом стимулирования определенных нервных окончаний. Существует много типов боли, включая, но не ограничиваясь этим, непостоянную боль, фантомную боль, стреляющую боль, острую боль, воспалительную боль, невропатическую боль, комплексную регионарную боль, невралгию, невропатию и т.п. (Dorland′s Illustrated Medical Dictionary, 28^th Edition, W.B.Saunders Company, Philadelphia, Pa.). Цель лечения боли заключается в уменьшении степени тяжести боли, которую испытывает субъект, подвергаемый лечению.

Термин «воспалительные и фиброзные заболевания кожи» относится к патологиям кожи, идиопатическим или индуцированным внешним агентом, в т.ч. УФ-излучением, который вызывает изменения в коже, рак кожи и/или прекращение процесса заживления ран.

Другие наименования патологий, используемые в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь этим, остеопороз, нейродегенеративные заболевания, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, шизофрению, расстройства поведения, расстройства мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта; воспалительные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания; атеросклероз, стеатоз, NASH и цирроз печени, нефропатии; глаукому; спастичность; аутоиммунный гепатит и энцефалит; репродуктивные расстройства, используются в тексте описания в их исходном медицинском значении, которое указано в любом руководстве по медицине.

Выражение «атом углерода Ci замещен группой X» означает, что атом углерода в положении i химической формулы несет заместитель X, который может представлять собой атом, например, водорода или галогена, или функциональную группу.

Термин «алкил» означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный фрагмент, состоящий только из атомов углерода и водорода. C1-8 алкил означает линейный или разветвленный алкил, включающий от одного до восьми атомов углерода.

Термин «алкокси» означает фрагмент формулы -OR, где R представляет собой определенный выше алкильный фрагмент.

Термин «галоген» относится к атомам фтора, хлора, брома или йода.

Термин «амино» означает фрагмент формулы -NRR′, где каждый из заместителей R и R′ независимо представляет собой водород или алкил, который определен выше по тексту.

Сокращение Bn относится к бензильной группе.

Сокращение Ph относится к фенильной группе.

Заместители, находящиеся над плоскостью молекулы, показаны жирной линией и именуются β; заместители, находящиеся под плоскостью молекулы, показаны прерывистой линией и именуются α.

Термин «необязательно» означает, что следующее за ним событие или обстоятельство может, но не обязательно должно произойти, и что указанный термин включает ситуации, когда событие или обстоятельство имеет место, и ситуации, в которых событие или обстоятельство не имеют места.

Ингибирование рецептора CB1

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где:

означает, что связь является простой или двойной связью,

R1 означает, что C3 замещен

-H,

-галогеном,

-OH,

C1-8 алкокси,

Bn-O-,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

=O,

-NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо представляет собой H, C1-8 алкил, Bn или Ph,

-O-CO-R7, где R7 означает алкил,

-O-CO-C₂H₄-COOH или

-N₃,

-R2 означает, что C17 замещен

-H,

-OH,

галогеном,

C1-8 алкилом,

C1-8 алкокси,

C2-6 алкенилом,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, карбоксилом или галогеном, или

Bn-O-,

R3 означает, что C20 замещен

-H,

-OH,

C1-8 алкилом,

Bn,

-NR8R9, где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой H, C1-8 алкил или Bn,

=CR10R11, где каждый из R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-7 алкил, или

=O,

R4 означает, что C16 замещен

-H,

-OH или

=O,

при условии, что

если связь между C16 и C17 является двойной, R2 отсутствует и связь между C17 и C20 является простой, и

если связь между C17 и C20 является двойной, C20 замещен -H или -OH и R2 отсутствует,

если связь между C4 и C5 является двойной, связь между C5 и C6 является простой и наоборот,

для применения в лечении патологического состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из расстройств мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта; воспалительных заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний; нефропатий; глаукомы; спастичности; рака; остеопороза; метаболических расстройств; ожирения; расстройств, связанных с пагубными пристрастиями, зависимостями, злоупотреблениями и их рецидивами; психиатрических и неврологических расстройств; нейродегенеративных расстройств; аутоиммунного гепатита и энцефалита; боли; репродуктивных расстройств, а также воспалительных и фиброзных заболеваний кожи.

Фактически авторы изобретения показали, что прегненолон и некоторые из его производных являются ингибиторами рецептора CB1 и способны блокировать активацию рецептора CB1, вызванную природными или синтетическими агонистами или эндогенными лигандами, без изменения ортостерического связывания.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению действуют аналогично другим антагонистам рецептора CB1, например, римонабанту, и могут применяться в лечении патологий, при которых требуются антагонисты рецептора CB1.

Кроме того, это ингибирование является эндогенным механизмом. Поэтому оно изменяет активность рецептора более физиологичным образом, модулируя реакцию рецептора на эндогенные или экзогенные агонисты и не блокируя связывание агонистов с рецепторами. Благодаря этому более физиологичному механизму, такие ингибиторы, как прегненолон и его производные, вызывают меньшие побочные эффекты, чем ортостерические антагонисты.

Примеры расстройств мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленными, фиброз печени; стеатоз печени; неалкогольный стеатогепатит (NASH), цирроз печени; алкогольный стеатоз; поражение печени в результате ишемии-реперфузии, осложненное эндотоксемией; острый панкреатит; гиперактивные и болевые расстройства мочевого пузыря и изменение моторики внутренних органов, способных к сокращению.

Примеры воспалительных заболеваний, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленным, воспаление и артрит, связанные с ожирением; хронические иммунные воспалительные заболевания и язву.

Примеры сердечно-сосудистых заболеваний, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленным, кардиомиопатию, например, цирротическую кардиомиопатию, кардиомиопатию, вызванную антинеопластическими препаратами, дисфункцию эндотелия и смерть клеток, вовлеченных в развитие сосудистых нарушений, связанных с застойной сердечной недостаточностью; гипертензию; заболевания коронарных артерий; атеросклероз; инфаркт миокарда; заболевания, вызванные накоплением жиров, например, атеросклероз, патологии, вызванные повышенным ангиогенезом, и заболевания, включающие ангиогенез.

Примеры метаболических расстройств, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленным, дислипидемию, диабет и осложнения диабета.

Примеры расстройств, связанных с пагубными пристрастиями, зависимостями, злоупотреблениями и их рецидивами, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленным, лекарственную зависимость; злоупотребление лекарствами; рецидивы лекарственных зависимостей, пристрастий к лекарствам и злоупотреблений лекарствами; пристрастие к препаратам, полученным из конопли; злоупотребление препаратами, полученными из конопли; токсическое действие препаратов, полученных из конопли; психозы, вызванные препаратами, полученными из конопли.

Примеры нейродегенеративных расстройств, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленным, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Примеры психиатрических и неврологических расстройств, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленным, шизофрению; расстройства поведения; дискинезию, вызванную L-DOPA; расстройства памяти.

Примеры репродуктивных расстройств, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленным, бесплодие и привычный выкидыш.

Примеры воспалительных и фиброзных заболеваний, которые можно лечить антагонистами рецептора CB1, включают, не ограничиваясь перечисленными, воспаление кожи, воспаление и рак кожи, вызванные УФ-излучением, фиброз кожи и заживление ран.

Настоящее изобретение относится к способу лечения патологического состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из расстройств мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта; воспалительных заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний; нефропатий; глаукомы; спастичности; рака; остеопороза; метаболических расстройств; ожирения; расстройств, вызванных пагубными пристрастиями, зависимостями, злоупотреблениями и их рецидивами; психиатрических и неврологических расстройств; нейродегенеративных расстройств; аутоиммунного гепатита и энцефалита; боли; репродуктивных расстройств, а также воспалительных и фиброзных заболеваний кожи, у субъекта, которому это необходимо, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где:

означает, что связь является простой или двойной связью,

R1 означает, что C3 замещен

-H,

-галогеном,

-OH,

C1-8 алкокси,

Bn-O-,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

=O,

-NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо представляет собой H, C1-8 алкил, Bn или Ph,

-O-CO-R7, где R7 означает алкил,

-O-CO-C₂H₄-COOH или

-N₃,

-R2 означает, что C17 замещен

-H,

-OH,

галогеном,

C1-8 алкилом,

C1-8 алкокси,

C2-6 алкенилом,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, карбоксилом или галогеном, или

Bn-O-,

означает, что C20 замещен

-H,

-OH,

C1-8 алкилом,

Bn,

-NR8R9, где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой H, C1-8 алкил или Bn,

=CR10R11, где каждый из R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-7 алкил, или

=O,

R4 означает, что C16 замещен

-H,

-OH или

=O,

при условии, что

если связь между C16 и C17 является двойной, R2 отсутствует и связь между C17 и C20 является простой,

если связь между C17 и C20 является двойной, C20 замещен -H или -OH и R2 отсутствует, и

если связь между C4 и C5 является двойной, связь между C5 и C6 является простой и наоборот.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где:

означает, что связь является простой или двойной связью,

R1 означает, что C3 замещен

-H,

-галогеном,

-OH,

C1-8 алкокси,

Bn-O-,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

=O,

-NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо представляет собой H, C1-8 алкил, Bn или Ph,

-O-CO-R7, где R7 означает алкил,

-O-CO-C₂H₄-COOH или

-N₃,

-R2 означает, что C17 замещен

-H,

-OH,

галогеном,

C1-8 алкилом,

C1-8 алкокси,

C2-6 алкенилом,

Bn-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, амино, карбоксилом или галогеном,

Ph-, необязательно замещенным C1-8 алкилом, C1-8 алкокси, циано, нитро, карбоксилом или галогеном, или

Bn-O-,

R3 означает, что C20 замещен

-H,

-OH,

C1-8 алкилом,

Bn,

-NR8R9, где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой H, C1-8 алкил или Bn,

=CR10R11, где каждый из R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-7 алкил, или

=O,

R4 означает, что C16 замещен

-H,

-OH или

=O,

при условии, что

если связь между C16 и C17 является двойной, R2 отсутствует и связь между C17 и C20 является простой,

если связь между C17 и C20 является двойной, C20 замещен -H или -OH и R2 отсутствует, и

если связь между C4 и C5 является двойной, связь между C5 и C6 являе