3,3-дизамещенный-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон и родственные соединения и их применение

3,3-дизамещенный-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон и родственные соединения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

Настоящая заявка связана с предварительной заявкой на патент США №61/329,453, поданной 29 апреля 2010, содержание которой посредством ссылки включено в настоящую заявку во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в общем относится к области терапевтических соединений. В частности, настоящее изобретение относится к некоторым соединениям 3,3-дизамещенным-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона, 3,3-дизамещенным-(6-азабицикло[3.1.1]гепт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона и 4,4-дизамещенным пиперидин-1-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона, которые, помимо прочего, ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа (11β-HSD1). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений и композиций, как т vitro так и т vivo, для ингибирования 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа; для лечения нарушений, которые облегчаются при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа; для лечения метаболического синдрома, который включает такие нарушения, как сахарный диабет 2 типа и ожирение, и связанных с ним нарушений, которые включают резистентность к инсулину, гипертонию, расстройства липидного обмена и сердечно-сосудистые нарушения, такие как ишемическая (коронарная) болезнь сердца; для лечения нарушений ЦНС, таких как умеренные когнитивные нарушения и раннее слабоумие, включая болезнь Альцгеймера; и т.д.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящей заявке для того, чтобы более полно описать настоящее изобретение и раскрыть современный уровень развития техники в области, к которой относится настоящее изобретение, цитируется ряд публикаций. Каждая из этих ссылок посредством ссылки включена в настоящее описание во всей полноте в том же объеме, как если бы каждая отдельная ссылка была отдельно и индивидуально включена посредством ссылки.

В настоящем описании, включая нижеследующую формулу изобретения, если из контекста не следует иного, слово «содержать» и варианты, такие как «содержит» и «содержащий», означает включение указанного целого или стадии или группы целых или стадий, но не исключение любого другого целого или стадии или группы целых или стадий.

Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают также множественное число, если из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на «фармацевтический носитель» включает смеси двух или более таких носителей, и т.п.

Диапазоны в настоящем описании часто выражаются в следующем виде: от "примерно" одного конкретного значения до "примерно" другого конкретного значения. При таком выражении диапазона другой вариант реализации включает от одного конкретного значения до другого конкретного значения. Аналогичным образом, когда значения выражаются в виде приближений с помощью предшествующего "примерно", следует понимать, что данное конкретное значение образует другой вариант реализации.

Это описание включает информацию, которая может быть полезна для понимания настоящего изобретения. Это не является признанием того, что какая-либо часть из представленной в настоящем описании информации является известным уровнем техники или имеет отношение к заявленному здесь изобретению, или что любая публикация на которую специально или неявно ссылаются представляет собой известный уровень техники.

Глюкокортикоиды (кортизол у человека, кортикостерон у грызунов) являются гормонами, которые регулируют ряд сигнальных путей, участвующих в передаче стрессовых и метаболических сигналов. Они являются антагонистами инсулина и ухудшают инсулинозависимое усвоение глюкозы, увеличивают липолиз и усиливают гликонеогенез в печени. Эти эффекты очевидны при синдроме Кушинга, который обусловлен повышением циркулирующих уровней глюкокортикоидов. Особенности синдрома Кушинга разнообразны и отражают распределение в тканях глюкокортикоидных рецепторов в организме. Они включают группу метаболических (центральное/висцеральное ожирение, резистентность к инсулину, гипергликемия, дислипидемия) и сердечно-сосудистых (гипертония) нарушений, которые при наблюдении у пациентов без синдрома Кушинга составляют метаболический синдром. Эти нарушения придают существенный риск сердечно-сосудистого заболевания. Кроме того, синдром Кушинга связан с психоневрологическими проявлениями, включающие депрессию и когнитивные нарушения. Особенности синдрома Кушинга являются обратимыми при устранении причины избытка глюкокортикоидов.

Известно, что глюкокортикоидная активность контролируется на тканевом уровне путем внутриклеточной трансформации активного кортизола и неактивного кортизона 11β-гидроксистероиддегидрогеназой (смотри, например, Seckl etal., 2001). Эти ферменты существуют в двух различных изоформах. 11β-HSD1, которая катализирует реакцию, активизирующую кортизон, экспрессируется в печени, жировой ткани, мозгу, скелетных мышцах, гладкой мускулатуре сосудов и других органах, в то время, как 11β-HSD2, который инактивирует кортизол, преимущественно экспрессируется в почках. Фармакологическое ингибирование 11β-HSD1 у крыс и человека с карбеноксолоном (смотри, например, Walker et al., 1995) и трансгенное выключение гена у мышей (смотри, например, Котелевцев с соавторами, 1997) приводит к повышению печеночной чувствительности к инсулину и уменьшает глюконеогенез и гликогенолиз, из чего можно сделать вывод, что ингибирование 11β-HSD1 будет полезным при лечении сахарного диабета 2 типа и других синдромов резистентности к инсулину. Кроме того, мыши, у которых отсутствует 11β-HSD1, обладают низким уровнем триглицеридов, повышенным уровнем холестерина ЛПВП и повышенным уровнем аполипопротеина A-I (смотри, например, Morton et al., 2001), что позволяет предположить, что ингибиторы 11β-HSD1 могут быть полезны при лечении атеросклероза.

Наличие связи между 11β-HSD1 и метаболическим синдромом была подтветждена благодаря исследованиям трансгенных мышей и человека. Мыши с выключенным геном 11β-HSD1 с двумя различными генотипами защищены от диетического ожирения (смотри, например, Morton et al., 2004), в то время, как введение карбеноксолона пациентам с сахарным диабетом 2 типа повышает чувствительность к инсулину (смотри, например, Andrews et al., 2003). Хотя 11β-HSD1 печени оказывает большое влияние на метаболическое заболевание, стало очевидным, что 11β-HSD1 в жировой ткани также играет важную роль в метаболическом заболевании. Мыши с трансгенной избыточной экспрессией 11β-HSD1 в жировой ткани (смотри, например, Masuzaki et al., 2001) имеют более глубокие метаболический синдром и ожирение, по сравнению с мышами со избыточной экспрессией в печени (смотри, например, Paterson et al., 2004). У полных людей активность 11R-HSD1 в жировой ткани увеличивается, но активность фермента в печени уменьшается (смотри, например, Rasketal., 2001). У полных людей с сахарным диабетом 2 типа активность 11β-HSD1 в жировой ткани и в печени увеличивается схожим образом (смотри, например, Stimson et al., 2010).

В ЦНС 11β-HSD1 значительно экспрессируется в областях важных для познания, таких как гиппокамп, лобная кора и мозжечок (смотри, например, Moissmetal., 1990). Повышенный уровень кортизола связан с когнитивной дисфункцией, а глюкокортикоиды имеют целый ряд нейротоксических эффектов. Мыши с выключенным геном 11β-HSD1 защищены от возрастной когнитивной дисфункции (смотри, например, Yau etal., 2001), в то время, как введение ингибитора 11β-HSD1, карбеноксолона, приводит к улучшению когнитивной функции у пожилых людей и диабетиков 2 типа, у которых наблюдаются выборочные нарушения в вербальной памяти (смотри, например, Sandeep et al., 2004). Таким образом, ингибиторы 11β-HSD1 являются потенциально терапевтически полезными при лечении заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, которая характеризуется когнитивным нарушением.

Изоферменты 11β-HSD также экспрессируются на стенке кровеносный сосудов (смотри, например, Уолкер (Walker), с соавторами, 1991; Кристи (Christy) с соавторами, 2003). 11β-HSD1 экспрессируются в стенках кровеносных сосудов, в то время, как 11β-HSD2 экспрессируется в эндотелиальных клетках, где он снижает интенсивность эндотелиальной вазодилатации (смотри, например, Hadoke et al., 2001). Мыши с выключенным геном 11β-HSD1 имеют нормальное функционирование сосудов, но они проявляют повышенный ангионенез в ответ на воспаление или ишемию (смотри, например, Small et al., 2005) и сниженую дополнительную пролиферацию вследствие внутрипросветного артериального повреждения или ангиопластики. Это дает терапевтический потенциал в лечении инфаркта миокарда, поскольку ингибирование 11β-HSD1 может повысить реваскуляризацию ишемизированных тканей, и в лечении окклюзионных атеросклеротических сосудистых заболеваниях.

Исследования показали, что 11β-HSD1 влияет на внутриглазное давление у человека (смотри, например, Rauzetal., 2001). Ингибирование 11β-HSD1 может быть полезно в снижении внутриглазного давления при лечении глаукомы.

Глюкокортикоиды участвуют в регуляции формирования костей и развитии скелета. Лечение здоровых добровольцев карбеноксолоном привело к снижению маркеров резорбции кости, позволяя предположить, что 11β-HSD1 играет роль в резорбции кости (смотри, например, Cooper et al., 2000). 11β-HSD1 ингибиторы можно использовать в качестве защитных агентов в лечении остеопороза.

Определенные соединения, которые ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа (11β-HSD1), которые являются полезными для лечения, контроля и/или профилактики нарушений (например, заболеваний), которые являются восприимчивыми к ингибированию 11β-HSD1, описаны в международной (РСТ) патентной заявки номер PCT/GB2009/000686, поданной 13 марта 2009 (опубликованной 17 сентября 2009 как WO 2009/112845).

Некоторые соединения нижеприведенной формулы, которые предположительно ингибируют 11β-HSD1, и предположительно пригодны для лечения и профилактики таких заболеваний, как нарушение обмена веществ, в частности, сахарного диабета 2 типа, ожирения и дислипидемии, описаны в WO 2010/023161 А1 (опубликовано 4 марта 2010).

Авторы настоящего изобретения обнаружили особенно предпочтительный класс соединений, которые ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа (11β-HSD1), и которые дополнительно улучшают фармакокинетические свойства и/или свойства микросомальной стабильности, и которые пригодны для лечения, контроля и/или профилактики нарушений (например, заболеваний), которые являются восприимчивыми к ингибированию 11β-HSD1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один аспект настоящего изобретения относится к некоторым соединениям 3,3-дизамещенным-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона, 3,3-дизамещенным-(6-азабицикло[3.1.1]гепт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона и 4,4-дизамещенного пиперидин-1 -ил)- [5 -(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона (обозначенным в настоящем описании как DSPT соединения), согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей DSPT соединение, согласно настоящему описанию, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей стадию смешивания DSPT соединения, согласно настоящему описанию, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования функции (например, в клетке) 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1), in vitro и in vivo, включающему приведение в контакт клетки с эффективным количеством DSPT соединения, согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества DSPT соединения, согласно настоящему описанию, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.

Другой аспект настоящего изобретения относится к DSPT соединению, согласно настоящему описанию, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению DSPT соединения, согласно настоящему описанию, в изготовлении лекарственного средства для применения при лечении.

Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения (например, заболевания), которые облегчаются при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1).

Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой лечение или профилактику метаболического синдрома, который включает состояния, такие как сахарный диабет 2 типа и ожирение, и связанные нарушения, включающие резистентность к инсулину, гипертонию, расстройства липидного обмена и сердечно-сосудистые нарушения, такие как ишемическая (коронарная) болезнь сердца.

Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой лечение или профилактику расстройств ЦНС (например, заболевание ЦНС), таких как умеренные когнитивные нарушения и раннее слабоумие, включая болезнь Альцгеймера.

Другой аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему (а) DSPT соединение, согласно настоящему описанию, предпочтительно представленному в виде фармацевтической композиции в подходящей емкости и/или в подходящей упаковке;

и (b) инструкции по применению, например, письменные инструкции о том, как вводить соединение.

Другой аспект настоящего изобретения относится к DSPT соединению, которое можно получить при помощи способа синтеза, согласно настоящему описанию, или к способу, включающему способ синтеза, согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к DSPT соединению, которое получено при помощи способа синтеза, согласно настоящему описанию, или к способу, включающему способ синтеза, согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к новым промежуточным соединениям, согласно настоящему описанию, которые подходят для применения в способах синтеза согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению таких новых промежуточных соединений, согласно настоящему описанию, в способах синтеза согласно настоящему описанию.

Как будет понятно специалистам в данной области, особенности и предпочтительные варианты реализации одного аспекта настоящего изобретения также относятся и к другим аспектам настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения

Один аспект настоящего изобретения относится к определенным соединениям 3,3-дизамещенным-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона, 3,3-дизамещенным-(6-азабицикло[3.1.1]гепт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона и 4,4-дизамещенным пиперидин-1-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона (для удобства совместно именуемым в настоящем описании как "DSPT соединения"), которые относятся к нижеприведенным соединениям

1		(8-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон
2		(6-Азабицикло [3.1.1]гепт-6-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон
3		Пиперидин-1-ил-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон

Соединения настоящего изобретения характеризуются, по меньшей мере частично, наличием двух заместителей, Y и Q, в пара-положении относительно атома азота пиперидина, как показано ниже.

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают следующие соединения:

(1) Соединение, выбранное из соединений следующей формулы, их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

при этом:

-J¹ и -J³ взятые совместно образуют -СН₂СН₂- или -СН₂-; или

-J¹ представляет собой -Н и -J³ представляет собой -Н;

и при этом:

-Q независимо представляет собой С_5-10 гетероарил и имеет n заместителей -R^F;

при этом:

n независимо равен 0, 1, 2 или 3;

и при этом:

каждый -R^F независимо представляет собой -R^Z, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR², -OCF₃, -CN, -NH₂, -NHR^ZZ, -NR^ZZ ₂, ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или ацепино;

при этом каждый -R^Z независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6 алкил или насыщенный С_3-6 циклоалкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН, -OR^ZZ, -OCH₂F, -OCHF₂, и -OCF₃;

при этом каждый -R^ZZ независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-4 алкил; и

при этом каждый ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазиио, морфолино и ацепино возможно замещен одним или более насыщенным алифатическим C_1-4 алкилом;

и при этом:

-Y независимо представляет собой -Y¹, -Y², -Y³, -Y⁴, -Y⁵, -Y⁶ или -Y⁷;

-Y¹ независимо представляет собой -ОН;

-Y² независимо представляет собой -Y^2A, -Y^2B, -Y^2C или -Y^2D;

-Y³ независимо представляет собой -Y^3A, -Y^3B, -Y^3C или -Y^3d;

-Y⁴ независимо представляет собой -F или -Cl;

-Y⁵ независимо представляет собой -CN;

-Y⁶ независимо представляет собой -NH₂;

-Y⁷ независимо представляет собой -Y^7A, -Y^7B или -Y^7C;

при этом:

-Y^2A независимо представляет собой -OR^YA;

-Y^2B независимо представляет собой -OR^YB;

-Y^2C независимо представляет собой -OR^YC;

-Y^2D независимо представляет собой -OR^YD;

-Y^3A независимо представляет собой -R^YA;

-Y^3B независимо представляет собой -R^YB;

-Y^3C независимо представляет собой -R^YC;

-Y^3D независимо представляет собой -R^YD;

-Y^7A независимо представляет собой -NHR^YA, -NHR^YB, -NHR^YC или -NHR^YD,

-Y^7B независимо представляет собой -NR^YA ₂, -NR^YB ₂, -NR^YC ₂, -NR^YD ₂, -NR^YAR^YB, -NR^YAR^YC, -NR^YAR^YD, -NR^YBR^YC, -NR^YBR^YD или -NR^YCR^YD;

-Y^7C независимо представляет собой ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или ацепино и возможно замещен одной или более группами -Y^7X, где каждый -Y^7X независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил;

при этом:

каждый -R^YA независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6 алкил;

каждый -R^YB независимо представляет собой насыщенный алифатический гало-C_1-6 алкил;

каждый -R^YC независимо представляет собой насыщенный алифатический гидрокси-Cl_-6 алкил;

каждый -R^YD независимо представляет собой насыщенный С_3-6 циклоалкил;

и при этом:

-R^A1 независимо представляет собой -Н или -R^AA;

-R^A2 независимо представляет собой -Н или -R^AA;

при этом:

каждый -R^AA независимо представляет собой -R^AA1, -R^AA2 или -R^AA3;

при этом:

каждый -R^AA1 независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F;

каждый -R^AA2 независимо представляет собой -F или -Cl;

каждый -R^AA3 независимо представляет собой -CN;

и при этом:

-R^B1 независимо представляет собой -Н или -R^BB;

-R^B2 независимо представляет собой -Н или -R^BB;

при этом:

каждый -R^BB независимо представляет собой -R^BB1, -R^BB2 или -R^BB3;

при этом:

каждый -R^BB1 независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F;

каждый -R^BB2 независимо представляет собой -F или -Cl;

каждый -R^BB3 независимо представляет собой -CN;

и при этом:

-R^N независимо представляет собой -Н или -R^NN;

-R^N независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил;

Во избежание разночтений предполагается, что кольцо пиразола (показано слева на предложенной выше формуле), не конденсировано с любыми другими кольцами. Например, предполагается, что -R^N и -R^B2, не образуют кольцо с атомами, к которым они присоединены.

Во избежание разночтений предполагается, что кольцо тиенила (показано посередине вышеприведенной формулы), не конденсировано с любыми другими кольцами. Например, предполагается, что -R^A1 и -R^B1, не образуют кольцо с атомами, к которым они присоединены.

Во избежание разночтений предполагается, что кольцо пиперидина или кольцо 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ила, или кольцо 6-азабицикло[3.1.1]гепт-6-ила (показано справа на предложенной выше формуле), не конденсированы с любыми другими кольцами. Например, предполагается, что -J¹ и -Y, не образуют кольцо с атомами, к которым они присоединены.

Термин "гало-Cl_-6 алкил", используемый в настоящем описании, относится к C_1-6 алкилу, который связан с одним или более галогеном, например -F, -Cl, -Br, -I, как, например, в -CF₃ и -CHCF₃.

Термин "гидрокси-С_1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к C_1-6 алкилу, который связан с одной или более гидроксильной группой, т.е. -ОН, как, например, в -CH₂OH.

Индекс "C_5-10" в термине "C_5-10 гетероарил" относится к количеству (т.е. от 5 до 10) атомов ароматических колец, будь то углерод или гетероатом, которые образуют структуру кольца гетероарильной группы. Таким образом, пиразолил представляет собой пример С₅ гетероарила; пиридил представляет собой пример С₆ гетероарила; бензотиазолил представляет собой пример C₉ гетероарила; а хинолинил представляет собой пример С₁₀ гетероарила.

Группы -J¹ и -J³

(2) Соединение по п.(1), отличающееся тем, что -J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂- или -СН₂-.

(3) Соединение по п.(1), отличающееся тем, что -J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂-.

(4) Соединение по п.(1), отличающееся тем, что -J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂-.

(5) Соединение по п.(1), отличающееся тем, что -J³ представляет собой -Н и -J представляет собой -Н.

Группа -Q

(6) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой C_5-1 о гетероарил и имеет n заместителей -R^F.

(7) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, фуразанил, [1,3,4] оксадиазолил, [1,2,4]оксадиазолил, [1,2,5]тиадиазолил, [1,3,4]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, 2Н-[1,2,3]триазолил, 4Н-[1,2,4]триазолил, 1Н-[1,2,4]триазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,3,5]триазинил, [1,2,3]триазинил, [1,2,4]триазинил, бензофуранил, бенз[b]тиенил, индолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензизотиазолил, индазолил, хинолинил или изохинолинил; и имеет n заместителей -R^F.

(8) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, бенз[b]тиенил, индолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензизотиазолил или индазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(9) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или бензотиазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(10) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой C_5-6 гетероарил и имеет n заместителей -R^F.

(11) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и имеет n заместителей -R^F.

(12) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и имеет n заместителей -R^F.

(13) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и имеет n заместителей -R^F.

(14) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридил или пиримидинил; и имеет n заместителей -R^F.

(15) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридил; и имеет n заместителей -R^F.

(16) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пирид-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(17) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пирид-3-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(18) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пирид-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(19) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиримидинил; и имеет n заместителей -R^F.

(20) Соединение но любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиримидин-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(21) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиримидин-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(22) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиримидин-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(23) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридазинил; и имеет n заместителей -R^F.

(24) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридазин-3-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(25) Соединение но любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридазин-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(26) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразинил; и имеет n заместителей -R^F.

(27) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразин-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(28) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазолил, пиразолил, оксазолил или тиазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(29) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой тиазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(30) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой тиазол-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(31) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой тиазол-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(32) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой тиазол-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(33) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(34) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазол-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(35) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазол-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(36) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазол-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(37) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразолил; и имеет n заместителей -R^F.

(38) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразол-3-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(39) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразол-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(40) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразол-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(41) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой оксазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(42) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой оксазол-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(43) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой оксазол-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(44) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой оксазол-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(45) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой бензотиазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(46) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой бензотиазол-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

Индекс n

(47) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 0, 1 или 2.

(48) Соединение но любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 0, или 1.

(49) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 1, 2 или 3.

(50) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 1 или 2.

(51) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 0.

(52) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 1.

(53) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 2.

(54) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 3.

Группа -R^F

(55) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^F, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR^Z, -OCF₃, -NH₂, -NHR^ZZ, -NR^ZZ ₂, ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или ацепино.

при этом каждый ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и ацепино возможно замещен одной или более насыщенными алифатическими С_1-4 алкил группами.

(56) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^Z, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR², -OCF₃, -NH₂, -NHR^ZZ, -NR^ZZ ₂, ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или ацепино.

при этом каждый ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и ацепино возможно замещен одной или более насыщенными алифатическими С_1-4 алкил группами.

(57) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^F, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR⁷, -OCF₃, -NH₂, -NHR^ZZ, -NR^ZZ ₂, пирролидино, пиперидино, пиперазино или морфолино.

при этом каждый пирролидино, пиперидино, пиперазино и морфолино возможно замещен одной или более насыщенными алифатическими С 1-4 алкил группами.

(58) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^Z, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR², -OCF₃, -NH₂, -NHR^ZZ или -NR^ZZ ₂.

Группа -R^Z

(59) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6 алкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН, -OR^ZZ, -OCH₂F, -OCHF₂ и -OCF₃.

(60) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6 алкил или насыщенный С_3-4 циклоалкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН, -OR^ZZ, -OCH₂F, -OCHF₂ и -OCF₃.

(61) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-4 алкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН, -OR^ZZ, -OOH₂F, -OCHF₂ и -OCF₃.

(62) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6 алкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН и -OR^ZZ.

(63) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил или насыщенный С_3-4 циклоалкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН и -OR^ZZ.

(64) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-4 алкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН и -OR^ZZ.

(65) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический C_1-6 алкил или незамещенный насыщенный С_3-6 циклоалкил.

(66) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный а