Гуанидиновые соединения и композиции для ингибирования nampt

Гуанидиновые соединения и композиции для ингибирования nampt

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям и комопозиции для ингибирования никотинамидфосфорибозилтрансферазы ("NAMPT"), их синтезу, применениям и антидоту.

Предпосылки создания изобретения

Никотинамидадениндинуклеотид (NAD) играет фундаментальную роль как в клеточном энергетическом метаболизме, так и в клеточной сигнальной активности. В энергетическом метаболизме химия пиридинового кольца позволяет NAD легко принимать и отдавать электроны в реакциях гидридного переноса, катализируемых различными дегидрогеназами.

Получение класса соединений, включающего несколько подклассов, которые действуют в качестве ингибиторов образования никотинамидаденилнуклеотида, и их применение в качестве противоопухолевых средств уже было описано в патентных заявках WO 00/50399, WO 97/48695, WO 97/48696, WO 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087, WO 99/31064, WO 00/50399 и WO 03/80054.

Один из этих ингибиторов, (E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид, также известный как APO866, FK866, WK175 или WK22.175 и указанный далее в настоящем описании как FK866 [международное непатентованное название], в основном описан в литературе в качестве противоракового средства. FK866 можно использовать для лечения заболеваний, включающих нарушенную регуляцию апоптоза, таких как рак. В предшествующем уровне техники было продемонстрировано, что FK866 препятствует биосинтезу никотинамидаденилдинуклеотида (также известного и указанного далее в настоящем описании как NAD) и индуцирует апоптическую клеточную гибель без каких-либо эффектов повреждения ДНК.

Кроме того, FK866 ((E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид) индуцирует апоптоз в HepG2 клетках, не имея при этом первичных воздействий на клеточный энергетический метаболизм. (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003; 63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). Вместо немедленного эффекта цитотоксичности, он ингибирует NAMPT и истощает содержание NAD в клетках, и это дает основание предположить, что FK866 может быть перспективным средством против раковых клеток, которые зависят от никотинамида для синтеза NAD. Кристаллическая структура NAMPT-FK866 комплекса показывает, что соединение связывается на никотинамид-связывающем сайте NAMPT для ингибирования его активности. FK866 был испытан на мышиной модели ренальноклеточной карциномы и проявил противоопухолевую активность, антиметастатическую и анти-ангиогенную активности (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intractllular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003; 23:4853-4858. [PubMed: 14981935]).

На мышиной модели карциномы молочной железы FK866 также индуцирует задержку роста опухоли и усиление чувствительности опухоли к облучению, сопровождаемому дозо-зависимым снижением уровней NAD, pH и энергетического статуса. Хемосенсибилизирующий эффект FK866 также наблюдали на примере клеточной гибели, индуцированной противоопухолевым 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидинием (MNNG), в THP-1 и K562 лейкозных клеточных линиях (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosyntjesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006; 11:313-321. [PubMed: 17052966]).

Эффективность GMX1777 оценивали на моделях ксенотрансплантата, и фармакокинетический профиль GMX1778 и его эффект на клеточные уровни никотинамидадениндинуклеотида измеряли методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. (Beauparlant P., et al. Preclinical development of nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 Jun; 20(5):346-54).

GMX1777 представляет собой водорастворимое вводимое внутривенно пролекарство GMX1778, которое предоставлено по лицензии Gemin X от LEO Pharma (номера LEO: EB1627 и CHS828, соответственно). Эти соединения и другие замещенные гуаногуанидины имеют структуру, показанную в таблице 1.

Таблица 1

Замещенные гуаногуанидины с определенными фармакологическими эффектами:

A цитотоксичный CHS 828;

B Агенты открытия калиевых каналов пинацидил (B1) и 12 г соединения, описанного в Perez-Medrano et al (B2); и

c Антагонист гистаминового-II рецептора циметидин (от Lovborg et al. BMC Research Notes 2009 2:114 doi:10,1186/1756-0500-2-114)

Позднее CHS-828 был идентифицирован как ингибитор NAMPT (Olesen U.H, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun 2008; 367:799-804. [PubMed: 18201551]). Было показано, что CHS-828 сильно ингибирует клеточный рост во многих различных опухолевых клеточных линиях, хотя подробный механизм этого ингибирующего эффекта CHS-828 остается неустановленным (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005; 41:702-707. [PubMed: 15763645]). Как FK866, так и CHS-828 в настоящее время проходят клинические испытания при лечении рака.

Существуют различные применения для лекарственных средств, которые ингибируют NAMPT.

Недостаток экспрессии NAMPT сильно влияет на развитие как T, так и B лимфоцитов. Используя мутантные формы этого белка, а также хорошо охарактеризованный фармакологический ингибитор (FK866), авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что для способности NAMPT регулировать жизнеспособность клеток при генотоксическом стрессе требуется его ферментативная активность. Все вместе, эти данные демонстрируют, что NAMPT участвует в клеточной резистентности к генотоксическому/окислительному стрессу и он может сообщать клеткам иммунной системы способность к выживанию в стрессовых ситуациях, таких как воспаление. (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181:4685-4695).

NAMPT также имеет воздействие на эндотелий (EC) в связи с высокими уровнями глюкозы, окислительный стресс и на старение. Также считают, что NAMPT может обеспечить резистентность пролиферирующих человеческих EC к окислительному стрессу, связанному со старением и высокими уровнями глюкозы, и продуктивное использование избытка глюкозы для поддержки репликативной долговечности и ангиогенной активности.

Краткое описание изобретения

Одним из аспектов данного изобретения является обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для метаболического пути NAMPT у млекопитающих, содержащих соединение формулы I:

где

Ar¹ представляет собой арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, где число гетероатомов каждого из указанного гетероарила и гетероарила независимо составляет 1, 2 или 3, и они независимо выбраны из N, S или O, кроме того, где каждый из указанного арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила необязательно может быть либо замещенным, либо конденсированным с арилом или гетероарилом, более того, где любой из указанного арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкил)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арил)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_zF_3-z, алкила, алкенила, алкинила, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила, -C(О)-алкила, -C(О)-арила, -S(О)-арила, -NH-C(О)-алкила, -NH-C(О)-арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома в кольце не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

Ar² представляет собой арил или гетероарил, каждый из указанного арила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкил)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арил)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_zF_3-z, алкила, алкенила, алкинила, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила, -C(О)-алкила, -C(О)-арила, -S(О)-арила, -NH-C(О)-алкила, -NH-C(О)-арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома в кольце не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;

Х представляет собой S, S(O), S(О)₂, O или C(O);

R¹ представляет собой циклоалкил, -CH_ZF_3-Z, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил-, (i) где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и алкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкил)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арил)₂, -CH_ZF_3-Z, OCH_zF_3-z, алкила, алкенила, алкинила, алкокси-, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)N(алкил)₂, -C(О)алкила, -NH-C(О)-алкила, -NH-C(О)-арила, метилендиокси, гетероарила, арилалкила-, (гетероарил)алкила- и (гетероциклоалкил)алкила-, (ii) кроме того, где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила дополнительно может быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом; и z равен 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства или изомеры.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединения формулы I, где X означает SO₂, и формула соответствует формуле II:

II

где

Ar¹ представляет собой арил или гетероарил, где указанный арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

дейтерия, галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, цианоалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, -NR^aR^b, -C(О)N(R^aR^b), -C(О)-алкила, -C(О)-арила, -S(О)-арила, -NH-C(О)-алкила, -NH-C(О)-арила, -(алкоксиалкил)окси-, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

Ar² представляет собой незамещенный арил или гетероарил;

R¹ представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил,

(i) где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из:

дейтерия, галогена, циано, алкила, цианоалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилалкокси, галогеналкокси, арилокси, -NR^aR^b, -CONR^aR^b, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, -S(О)₂N(алкил)₂, -S(О)₂-CF₃, -C(О)алкила, -NH-C(О)алкила, -NH-C(О)арила, метилендиокси, -(CH₂)_qциклоалкила, -(CH₂)_qарила, -(CH₂)_qгетероарила и -(CH₂)_qгетероциклоалкила,

(ii) где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила дополнительно может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси, или может быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;

R^a и R^b независимо представляют собой H, алкил, алкокси, арил, алкоксиалкил, -S(О)₂алкил и циклоалкил, или R^a и R^b могут образовывать 5 или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или O;

R² и R³ представляют собой H или дейтерий;

m, n, p и q независимо равны 0, 1 или 2.

Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение способов лечения заболевания путем ингибирования NAMPT у нуждающегося в этом субъекта (например, человека) путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один аспект настоящего изобретения включает обеспечение способа лечения, профилактики, ингибирования или устранения заболевания или состояния у пациента путем ингибирования NAMPT у указанного пациента путем введения терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, раскрытого в настоящем изобретении, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, цервикального рака, рака легкого, рака предстательной железы, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусных инфекций, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных расстройств, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни «трансплантат против хозяина», болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистого осложнения, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лейкоза, лимфом, сквамозноклеточных типов рака, рака почки, рака уретры и мочевого пузыря, рака головы и шеи, раковых заболеваний головного мозга и центральной нервной системы.

Другой предпочтительный вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемое количество соединения по настоящему изобретению, которое обеспечивает, при введении человеку, снижение опухолевой нагрузки и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить перорально или другим подходящим путем.

Еще один вариант осуществления включает способ лечения рака яичника у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления включает способ лечения рака толстой кишки у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления включает способ лечения рака молочной железы у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления включает способ лечения лейкоза у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления включает способ лечения рака толстой кишки, до или после хирургической резекции и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления включает способ лечения рака, до или после хирургической резекции и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая дополнительные лечебные мероприятия для лечения тошноты, с или без дексаметазона.

Еще один вариант осуществления включает способ лечения рака, до или после хирургической резекции и или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая дополнительные лечебные мероприятия с использованием одного или более дополнительных терапевтических средств, или их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры таких дополнительных терапевтических средств включают цитотоксические средства (такие как, например, но, не ограничиваясь ими, ДНК-взаимодействующие средства (такие как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотере, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие как этопозид); ингибиторы топоизомеразы I (такие как иринотекан (или CPT-11), камптостар или топотекан); тубулин-взаимодействующие средства (такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные средства (такие как тамоксифен); ингибиторы тимидилатсинтазы (такие как 5-фторурацил или 5-FU); антиметаболиты (такие как метокстрексат); алкилирующие средства (такие как темозоломид, циклофосфамид); ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы (такие как, SARASAR™. (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксамид или SCH 66336), типифарниб (Zarnestra^® или R115777 от Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы от Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы от Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); ингибиторы сигнальной трансдукции (такие как, Iressa^® (от Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva^® (ингибиторы EGFR киназы), антитела к EGFR (например, C225), GLEEVEC^® (ингибитор C-abl киназы от Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); интерфероны, такие как, например, интрон^® (от Merck & Company), ПЭГ-интрон^® (от Merck & Company); комбинации гормональной терапии; комбинации ароматазы; ara-C, адриамицин, цитоксан и гемцитабин.

Другие противораковые (также известные как противоопухолевые) средства включают, но не ограничиваются ими, урацил иприт, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, оксалиплатин, лейковирин, оксалиплатин (ELOXATIN^® от Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-C, L-аспарагиназу, тенипозид 17α-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолон пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианисен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, госерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бексар, велкаде^®, зевалин, трисенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепа, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, эксеместан, ифосфомид, ритуксимаб, C225 и кампат, 5-фторурацил и лейковорин, с или без ингибитора 5-HT₃ рецептора (например, долансетрона, гранисетрона, ондасетрона), с или без дексаметазона.

При формулировании в виде фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах используют соединения по настоящему изобретению с дозами в пределах, описанных в настоящем описании (или известных специалистам в данной области), и другие фармацевтически активные средства или лечения в пределах определенных для них доз. Например, было обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин действует синергически с известными цитотоксическими средствами в индукции апоптоза (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Соединения по настоящему изобретению также можно вводить последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, когда комбинированная композиция является неподходящей. В любом комбинированном лечении настоящее изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения формулы (I) можно вводить либо до, либо после введения известного противоракового или цитотоксического средства. Например, на цитотоксическую активность ингибитора циклин-зависимой киназы флавопиридола влияет последовательность введения при его использовании с противораковыми средствами. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Такие способы известны специалистам в данной области, а также лечащим врачам.

Любой из указанных выше способов можно дополнить введением жидкостей (таких как вода), сильных диуретиков, ингибирующих резорбцию воды и натрия из петли Генле, одного или нескольких химиотерапевтических или противоопухолевых средств, таких как лейковорин и фторурацил, и дополнительного химиотерапевтического средства (такого как филграстим и эритропоэтин), или любой комбинации вышеперечисленных средств.

Еще один вариант осуществления включает способ введения соединения по настоящему изобретению субъекту (например, человеку), нуждающегося в этом, путем введения субъекту фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления включает способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению путем смешивания, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения по настоящему изобретению и необязательно одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок или эксципиентов.

Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, саше и суппозитории. Порошки и таблетки могут включать от около 5 до около 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, саше и капсулы можно использовать в виде твердых дозированных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно указать воду или пропиленгликолевые водные растворы для парентеральной инъекции или добавление подсластителей и веществ, делающих композицию непрозрачной, для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие формы препаратов также могут включать растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошкообразной форме, которые могут быть в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный находящийся под давлением газ, например, азот.

Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в жидкие препараты либо для перорального, либо парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть в форме препаратов для чрескожной доставки. Чрескожные композиции могут быть в форме кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в чрескожный пластырь матричного или резервуарного типа, традиционно используемый в данной области для этих целей.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить подкожно.

Предпочтительно, соединение вводят перорально или внутривенно.

Предпочтительно, фармацевтический препарат представляет собой единичную дозированную форму. В такой форме препарат разделен на единичные дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активного компонента, например, количество, эффективное для достижения желаемой цели.

Количество активного соединения в единичной дозе препарата может варьировать или может регулироваться от около 1 мг до около 1000 мг, предпочтительно, от около 1 мг до около 500 мг, более предпочтительно, от около 1 мг до около 250 мг, еще более предпочтительно, от около 1 мг до около 25 мг, в соответствии с конкретным применением.

Реально используемая доза может варьировать в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подлежащего лечению. Определение подходящей схемы введения для конкретной ситуации находится в пределах компетентности специалиста в данной области. Для удобства, общую суточную дозу можно разделить и вводить частями в течение суток, как это необходимо.

Количество и частоту введения соединений по настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей можно регулировать в соответствии с мнением лечащего врача, принимая во внимание такие факторы, как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащих лечению. Обычная рекомендуемая суточная доза для перорального введения может находиться в пределах от около 1 мг/день до около 500 мг/день, предпочтительно, от 1 мг/день до 200 мг/день, в виде двух-четырех разделенных доз.

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению и спасающее клетки средство, которое может быть выбрано из группы, состоящей из никотинамида, никотиновой кислоты и никотинамидмононуклеотида (NMN).

Определения

Если определение отсутствует, действует общеизвестное определение, известное специалистам в данной области.

"Пациент" включает как человека, так и животных.

"Млекопитающее" означает человека и других млекопитающих животных.

Термин “ингибитор” относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, которая блокирует или иным образом вмешивается в конкретную биологическую активность.

Термины “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” относятся к количеству средства, достаточному для обеспечения желаемого биологического результата. Такой результат может представлять собой уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, “эффективное количество” для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящем описании, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения тяжести заболевания. Подходящее “эффективное” количество в любом индивидуальном случае сможет определить специалист в данной области с использованием рутинного экспериментирования. Таким образом, выражение “эффективное количество”, как правило, относится к количеству, при котором активное вещество имеет терапевтический эффект. В данном случае, активное вещество представляет собой ингибитор образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT).

Как используется в настоящем описании, термины “лечить” или “лечение” являются синонимами термину “препятствовать” и указывают отсрочку развития заболеваний, профилактику развития заболеваний и/или уменьшение тяжести таких симптомов, которые будут развиваться или развитие которых ожидается. Таким образом, эти термины включают ослабление существующих симптомов заболевания, профилактику дополнительных симптомов, уменьшение или профилактику лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, остановку развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, индукцию регрессии расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или остановку развития симптомов заболевания или расстройства.

Под “фармацевтически приемлемым” или “фармакологически приемлемым” подразумевается вещество, которое не является биологически или иным образом существенно нежелательным, т.е. такое вещество можно вводить субъекту, не вызывая при этом каких-либо существенных нежелательных биологических эффектов или нежелательного взаимодействия с какими-либо другими компонентами композиции, в которой оно содержится. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат (то есть 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемые соли могут содержать включение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может быть любой органической или неорганической группой, которая стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. Случаи, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут включать несколько противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.

“Вещества-носители” или вещества, также указываемые как “эксципиенты”, включают любые традиционно используемые в фармацевтике эксципиенты, и их следует выбирать с учетом свойств совместимости и профиля высвобождения желаемой дозированной формы. Примеры веществ-носителей включают, например, связующие, суспендирующие вещества, дезинтегранты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, лубриканты, смачивающие вещества, разбавители и подобные. “Фармацевтически совместимые вещества-носители” могут включать, например, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, стеароиллактилат натрия, карраген, моноглицерид, диглицерид, предварительно желатинизированный крахмал и подобные. См., например, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.

Как используется в настоящем описании, термин “субъект” охватывает млекопитающих и не являющихся млекопитающими животных. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, всех членов класса млекопитающих: человека, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и другие человекообразные обезьяны и виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры не являющихся млекопитающими животных включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, млекопитающим является человек.

Как используется в настоящем описании, "алкил" означает прямую цепь или разветвленную насыщенную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и подобные, и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил, и подобные. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода могут быть прямыми, разветвленными или циклизованными. Как используется в настоящем описании, "низший алкил" означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

Как используется в настоящем описании, "алкенильная группа" включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую одну или более двойных связей. Двойная связь алкенильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, (C₂-C₈)алкенильные группы, такие как этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)пентенил и подобные. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин "гидроксиалкил" означает алкильную группу, как определено выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода из алкильной группы заменен гидроксигруппой.

Примеры гидроксиалкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или более атомов водорода заменены группой OH, а также такие гидроксиалкильные группы, которые конкретно проиллюстрированы ниже при помощи примеров настоящего описания.

Термин "цианоалкил" означает алкильную группу, как указано выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода заменен цианогруппой (-CN).

Как используется в настоящем описании, "алкинильная группа" включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь с одной или более тройными связями. Тройная связь алкинильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, (C₂-C₆)алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и подобные. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, как указано выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы заменен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или более атомов водорода заменены атомом(ами) Cl, F, Br или I, а также такие галогеналкильные группы, которые подробно проиллюстрированы ниже при помощи примеров настоящего описания. Из предпочтительных галогеналкильных групп можно указать монофтор-, дифтор- или трифторметил, -этил или -пропил, например, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, трифторметил.

Термины "трифторметил", "сульфонил" и "карбоксил" включают CF₃, SO₂ и CO₂H, соответственно.

Термин "гидрокси" означает группу OH.

Термин "алкокси", как используется в настоящем описании, включает -O-(алкил), где алкил определен выше.

Термин "аминоалкил", как используется в настоящем описании, означает группу, содержащую один или более атомов азота и одну или более алкильных групп, как указано выше, связанных с азотом.

"Аралкил" или "арилалкил" означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил имеют значения, определенные в настоящем описании. Предпочтительные аралкилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталенилметил. Связь с исходной группой через алкил.

"Гетероарилалкил" означает гетероарильную группу, как определено в настоящем описании, связанную через алкильную группу (определена выше) с исходным ядром. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают 2-пиридинилметил, хинолинилметил и подобные.

Термин "бициклический гетероарил" означает структуру, содержащую атомы, сгруппированные в два кольца, конденсированные вместе, при этом, по меньшей мере, два атома являются общими для этих колец, и, по меньшей мере, одно из колец является гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры бициклического гетероарила включают бициклические гетероарильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или O. Иллюстративные примеры бициклических гетероарилов включают, но не ограничиваются ими: