2593990 - Местное противогрибковое средство

Местное противогрибковое средство

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения. В указанных формулах R⁴ и R¹² означают гидроксильную группу, а R¹-R³, R⁵-R⁸ и R⁹-R¹¹, R¹³-R¹⁶ имеют значения, приведенные в формуле изобретения. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 64 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение касается нового 2-(1H-пиразол-1-ил)фенольного производного или его фармацевтически приемлемой соли, пригодных в качестве противогрибкового средства от дерматомиза и противогрибкового средства от дерматомикоза, содержащего соединение в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Микоз является заболеванием, вызываемым грибковой инфекцией у человека и животных. Кандидоз, вызываемый Candida spp., криптококкоз, вызываемый Cryptococcus spp., аспергиллез, вызываемый Aspergillus spp., зигомикоз, вызываемый Zygomycetes, дерматофитоз, вызываемый Trichophyton spp., и прочее известны как типичные микозы у человека (Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised version 2), pp. 42-45; непатентный документ 1).

[0003]

Trichophyton sp. является дерматофитом, который может быть возбудителем дерматомикоза и обладает способностью к разрушению кератина. Из-за указанного свойства Trichophyton sp. вызывает дерматомикоз, проникая в кожу, ногти и волосы (Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp. 184-187; непатентный документ 2).

[0004]

Дерматофитный онихомикоз является заболеванием ногтей, вызываемым дерматофитами, сопровождаемым такими симптомами, как мутность, утолщение, разрыв и деформация ногтевых пластин. Сообщается, что в Японии один из десяти, т.е. около 12 миллионов человек, являются больными этим заболеванием. Данное заболевание часто обнаруживают у пожилых людей, и поэтому следует обеспокоиться дальнейшим ростом числа пациентов в ближайшие годы. Существует сообщение о том, что больные диабетом восприимчивы к данной болезни, и также указывается возможность возникновения серьезных осложнений.

[0005]

Для лечения дерматофитного онихомикоза в Японии в настоящее время разрешены к применению в клинической практике только пероральные противогрибковые средства (итраконазол и тербинафин). Местные противогрибковые средства, применяемые от распространенного дерматофитоза, не могут проникать в кератин ногтей или ногтевую пластину, и поэтому нельзя ожидать, что будут полностью эффективны. Лекарственные взаимодействия, заболевания печени и побочные эффекты длительного приема вызывают значительную настороженность в отношении пероральных противогрибковых средств. Пожилым людям с высоким риском дерматофитного онихомикоза и пациентам с диабетом, вероятно, придется принимать много лекарств. Поэтому для таких пациентов затруднителен прием пероральных противогрибковых средств для лечения дерматофитного онихомикоза (Br. J. of Dermatol., vol.139(4), p665, 1998; непатентный документ 3).

[0006]

Средство в составе лака для ногтей, для местного применения, такое как аморолфин и циклопирокс, было одобрено и применялось за границей. Однако способность проникновения в ногти указанных средств очень низка, и нельзя ожидать дальнейшего проникновения в клетки ногтевого матрикса. Поэтому эффективность указанных средств ниже, чем эффективность пероральных лекарственных препаратов. Недавно были проведены исследования противогрибковых агентов и составов, имеющие целью улучшение ногтевой проницаемости, но никакие противогрибковые средства с достаточной ногтевой проницаемостью найдены не были.

[0007]

В качестве соединения со скелетом 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, известен 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол с метильными группами в 3-положении и 5-положении пиразольного цикла (Annual Report by the Takeda Research Laboratories (1963) 22, p27; непатентный документ 4). Данные соединения предназначены для предотвращения пролиферации микобактерий туберкулеза. В непатентном документе 4 не описаны иные 2-(1H-пиразол-1-ил)фенольные соединения, чем 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол.

[0008]

В качестве соединений со скелетом 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, иных, чем 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол, известны 2-(1H-пиразол-1-ил)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-1,4-бензолдиол, 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-1,4-бензолдиол и тому подобное. Указанные соединения полезны для различных химических взаимодействий и в качестве вещества для смеси электролюминесцентного элемента (патент Японии № 4284169: патентный документ 1) и светостабилизатора (выложенная патентная публикация Испании № 20158648: патентный документ 2) или тому подобного.

[0009]

Кроме того, WO 2003/005999 (патентный документ 3) описывает 2-(5-амино-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол.

[0010]

Указанные документы предшествующего уровня техники не предполагают и не описывают активность против трихофитонов соединений со скелетом 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола.

СПИСОК ДОКУМЕНТОВ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[0011]

Патентный документ 1: Патент № 4284169.

Патентный документ 2: выложенная патентная публикация Испании № 20158648.

Патентный документ 3: WO 2003/005999.

[0012]

Непатентный документ 1: Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp.42-45.

Непатентный документ 2: Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp.184-187.

Непатентный документ 3: Br. J. of Dermatol., vol.139(4), p665, 1998.

Непатентный документ 4: Annual Report by the Takeda Research Laboratories (1963) 22, p27.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0013]

Как упомянуто выше, была желательна разработка соединений в качестве местного терапевтического средства от дерматофитного онихомикоза, обладающих не только активностью против трихофитонов, но также высокой проницаемостью в ногти. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в получении соединения, обладающего активностью против трихофитонов, а также ногтевой проницаемостью.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0014]

Авторами настоящего изобретения установлено, что соединение со скелетом 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, представленное следующей формулой (I) или (II), либо его соль, неожиданно обладают существенной активностью против трихофитонов и, кроме того, высокой ногтевой проницаемостью. Настоящее изобретение основано на указанных находках.

[0015]

Таким образом, данное изобретение представляет собой следующее.

[0016]

(1) Соединение, представленное следующей формулой (I), где:

R¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил;

R² означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R⁴ означает гидроксильную группу;

R⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген;

R⁷ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и

R⁸ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,

при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, в котором R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается,

или его соль.

[0017]

(2) Соединение по пункту (1),

где:

R¹ означает C_1-6-алкил или трифторметил; и

R³ означает C_1-6-алкил, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил),

или его соль.

[0018]

(3) Соединение по пункту (1),

где:

R¹ означает C_1-6-алкил; и

R³ означает C_1-6-алкил,

или его соль.

[0019]

(4) Соединение по пункту (1),

где:

R¹ означает C_1-4-алкил;

R² означает атом водорода, C_1-4-алкил или галоген;

R³ означает C_1-4-алкил;

R⁴ означает гидроксильную группу;

R⁵ означает атом водорода;

R⁶ означает C_1-4-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил);

R⁷ означает атом водорода; и

R⁸ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,

или его соль.

[0020]

(5) Соединение по пункту (1),

где:

R¹ означает метил;

R² означает атом водорода, метил или галоген;

R³ означает метил;

R⁴ означает гидроксильную группу;

R⁵ означает атом водорода;

R⁶ означает C_1-3-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-3-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-3-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-3-алкил, R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-3-алкил или C_1-3-ацил);

R⁷ означает атом водорода; и

R⁸ означает атом водорода,

или его соль.

[0021]

(6) Предложено соединение, представляющее собой:

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-фторфенол,

2-(5-гидрокси-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-бистрифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-амино-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,2-диол,

2-(4-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол,

этил-1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат,

метил-3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноат,

2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол,

5-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-нитрофенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-нитрофенол,

3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропионовую кислоту,

5-хлор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-нитро-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

5-амино-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

метил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоксилат,

3-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоновую кислоту,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-N,N-диметилбензамид,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензолкарбоновую кислоту,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензамид,

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метоксифенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-гидроксиметилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метиламинофенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-трифторметилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-этилфенол,

2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат,

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенилацетат,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метокси-5-метилфенол,

4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-диметилфенол или

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

или его соль.

[0022]

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет

(7) противогрибковое средство от дерматомикоза, включающее соединение, представленное следующей формулой (II), где:

R⁹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил;

R¹⁰ означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R¹¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R¹² означает гидроксильную группу;

R¹³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген;

R¹⁴ означает атом водорода, C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил);

R¹⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и

R¹⁶ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,

или его соль.

[0023]

(8) средство от дерматофитного онихомикоза, вызванного трихофитонами, включающее соединение по пункту (1) или (7) или его соль;

(9) противогрибковое средство от дерматомикоза по пункту (7), представляющее собой средство для местного применения;

(10) Средство от онихомикоза, вызванного трихофитонами, по пункту (8), представляющее собой средство для местного применения.

[0024]

Термин “C_1-6-алкил” или “C_1-6-алкил” как часть группы, как использован здесь, означает алкильную группу с числом углеродов 1-6. Такая алкильная группа может быть линейной, разветвленной или циклической. Примеры включают C_1-6-алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил; и C_3-6-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

[0025]

Термин “C_1-6-ацил” или “C_1-6-ацил” как часть группы, как использован здесь, означает ацильную группу с числом углеродов 1-6. Такая ацильная группа может быть линейной, разветвленной или циклической. Примеры включают формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил. Предпочтительные примеры включают формил, ацетил, пропионил и бутирил.

[0026]

“Галоген”, как использован здесь, включает фтор, хлор, бром и йод.

[0027]

Термин “-OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил)”, относящийся к группе или части группы, как использован здесь, означает гидроксильную группу или C_1-6-алкилокси. “C_1-6-алкил” определяется как вышеуказанный “C_1-6-алкил”.

[0028]

В “-OR^a”, представляющем собой группу или часть группы, как использован здесь, R^a означает атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил и “-OR^a” означает гидроксильную группу, C_1-6-алкилокси или C_1-6-ацилокси. “C_1-6-алкил” определяется как вышеуказанный “C_1-6-алкил”.

[0029]

В приведенной выше формуле (I) R¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил; предпочтительно, C_1-6-алкил или трифторметил; более предпочтительно, C_1-6-алкил; и еще предпочтительней, C_1-3-алкил.

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и трифторметил. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил и трифторметил. Наиболее предпочтительные примеры включают метил.

R² означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). R², предпочтительно, означает атом водорода, C_1-6-алкил или галоген; и более предпочтительно, означает атом водорода, C_1-3-алкил или галоген.

[0030]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил и гидроксикарбонилэтил. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил, хлор, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилметил и гидроксикарбонилэтил. Наиболее предпочтительные примеры включают атом водорода, метил и галоген.

[0031]

R³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-6-алкил, трифторметил и -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). Более предпочтительные примеры включают C_1-6-алкил, и еще более предпочтительные примеры включают C_1-3-алкил.

[0032]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, амино, трифторметил, гидроксильную группу, метокси и этокси. Предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, амино, трифторметил и гидроксильную группу. Наиболее предпочтительные примеры включают метил.

[0033]

R⁴ означает гидроксильную группу.

R⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген, и предпочтительно, означает атом водорода или C_1-4-алкил.

[0034]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром и фтор. Предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, хлор и гидроксильную группу. Более предпочтительные примеры включают гидроксильную группу, хлор и метил, и наиболее предпочтительный пример включает атом водорода.

[0035]

R⁶ означает C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил). Предпочтительные примеры включают C_1-4-алкил, трифторметил, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил).

[0036]

Более предпочтительные примеры включают C_1-3-алкил, трифторметил, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-3-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-3-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-3-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-3-алкил или C_1-3-ацил).

[0037]

Конкретные примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси и гидроксильную группу. Более предпочтительные примеры включают метил, этил, трифторметил, хлор, фтор, амино, метиламино, нитро, гидроксиметил, карбамоил, N,N-диметилкарбамоил, метилоксикарбонил, -COOH, метокси, ацетилокси и гидроксильную группу.

[0038]

R⁷ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген, и предпочтительно, означает атом водорода, C_1-4-алкил или -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил).

[0039]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, гидроксильную группу, хлор, бром и фтор. Предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, метокси, пропилокси, трет-бутилокси, хлор, фтор и гидроксильную группу. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, метокси и хлор, и наиболее предпочтительные примеры включают атом водорода.

[0040]

R⁸ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро; предпочтительно, означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро; и более предпочтительно, означает атом водорода, C_1-3-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0041]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино и нитро. Предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, гидроксильную группу, амино и нитро. Наиболее предпочтительные примеры включают атом водорода.

[0042]

При условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не является атомом водорода, и соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается.

[0043]

В приведенной выше формуле (II) R⁹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил. Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил и трифторметил. Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и трифторметил. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил и трифторметил.

[0044]

R¹⁰ означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, галоген, -COO(C_1-4-алкил) и -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил).

[0045]

[0046]

R¹¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, амино, трифторметил и -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил). Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, амино, трифторметил, гидроксильную группу, метокси и этокси. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, амино, трифторметил и гидроксильную группу.

[0047]

R¹² означает гидроксильную группу.

[0048]

R¹³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген. Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу и галоген. Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром и фтор. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, хлор и гидроксильную группу.

[0049]

[0050]

Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил).

[0051]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси и гидроксильную группу. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, трифторметил, хлор, фтор, амино, метиламино, нитро, гидроксиметил, карбамоил, N,N-диметилкарбамоил, метилоксикарбонил, -COOH, метокси, ацетилокси и гидроксильную группу.

[0052]

R¹⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген. Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил) и галоген. Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром и фтор. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, хлор, фтор и гидроксильную группу.

[0053]

R¹⁶ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро. Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино и нитро. Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино и нитро. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, гидроксильную группу, амино и нитро.

[0054]

Настоящее изобретение составляет соединение, представленное формулой (I), или его соль. В качестве иного варианта осуществления настоящее изобретение также представляет противогрибковое средство от дерматомикоза, включающее соединение, представленное формулой (II), или его соль. Предпочтительные примеры включают средство от дерматофитного онихомикоза, вызванного трихофитонами, и более предпочтительные примеры включают местное противогрибковое средство от дерматомикоза и местное средство от дерматофитного онихомикоза, вызванного трихофитонами.

[0055]

Настоящее изобретение представляет соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), где:

R¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил;

R² означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R⁴ означает гидроксильную группу;

R⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген;

R⁷ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и

R⁸ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,

при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается,

или его соль.

[0056]

Предпочтительно, в приведенной выше формуле (I) R¹ означает атом водорода, C_1-4-алкил или трифторметил; R² означает атом водорода, C_1-4-алкил, галоген, -COO(C_1-4-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил); R³ означает атом водорода, C_1-4-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил); R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу или галоген; R⁶ означает C_1-4-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил); R⁷ означает атом водорода, C_1-4-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и R⁸ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро, при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается.

[0057]

В предпочтительном варианте конкретного заместителя формулы (I) R¹ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил или трифторметил; R² означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил или гидроксикарбонилэтил; R³ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, амино, трифторметил, гидроксильную группу, метокси или этокси; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; и R⁸ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино или нитро, при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается.

[0058]

Более предпочтительно, R¹ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил или трифторметил; R² означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил или гидроксикарбонилэтил; R³ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, гидроксильную группу, метокси или этокси; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; и R⁸ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино, нитро, при условии, что соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается.

[0059]

Еще более предпочтительно, R¹ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил; R² означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил или гидроксикарбонилэтил; R³ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; и R⁸ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0060]

В более предпочтительном варианте формулы (I) R¹ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил; R² означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром или фтор; R³ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода и R⁸ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0061]

Наиболее предпочтительно, R¹ означает метил; R² означает атом водорода, метил или хлор; R³ означает метил; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную

Местное противогрибковое средство

Патент 2593990