Гидразоны нитро тетразол-5-карбальдегида, обладающие противомикробной активностью

Гидразоны нитро тетразол-5-карбальдегида, обладающие противомикробной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к серии новых биологически активных соединений гидразонов нитро тетразол-5-карбальдегидов общей формулы I а-м

Ia R=С₆Н₅; б R=4-CH₃C₆H₄; в R=CH₃; г R=C₆H₅CH₂; д 4-NO₂C₆H₄; е 4-СН₃ОС₆Н₄; ж 3,4-СН₃ОС₆Н₃; з R=C₆H₅; и R=4-CH₃C₆H₄; к R=CH₃; л R=C₆H₅CH₂; м 4-NO₂C₆H₄

проявляющих противомикробную активность.

Известные структурные аналоги - замещенные гидразоны нитро 1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида, обладают антимикробной активностью [Тырков А.Г., Сухенко Л.Т. Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. Вып. 7. С. 30-32.], однако в качестве гетероциклического фрагмента в этих соединениях выступает 1,2,4-оксадиазольный цикл.

Известны арилгидразоны цианнитроформальдегида, обладающие инсектицидной и фунгицидной активностью [Лозинский М.О., Пупко Л.С., Диченко А.И. и др. Физиол. активн. в-ва. 1971. №3. С. 131.], однако эти соединения можно рассматривать в качестве аналогов, так как в их структуре отсутствует гетероциклический фрагмент и у них не обнаружена противомикробная активность.

Известна противомикробная активность 2-окси-1-нафтилметиленгидразон 5-нитро-2-фуральдегида к бактериям рода Staphylococcus [Цапков В.И., Бурденко Т.А., Самусь Н.М. Патент РФ №2043350], однако это соединение можно рассматривать в качестве аналога, так как в его структуре отсутствует тетразольный цикл.

Целью изобретения является исследование у новых гидразонов нитро тетразол-5-карбальдегида противомикробной активности.

Технический результат достигается соединениями формулы Ia-м, обладающими высокой противомикробной активностью.

Указанные соединения получают реакцией несимметрично замещенных гидразинов с производными изомерными 5-тринитрометилтетразола при 25°С в среде осушенного этоксиэтана [Тырков А.Г. Патент РФ №2522437; Тырков А.Г., Абдельрахим М.А., Сухенко Л.Т. Хим.-фарм. журнал. 2013. Т. 47. Вып. 10. С. 22-24.].

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

1-Нитро-3,3-ди-(3,4-диметоксифенил)-1-(2-метилтетразол-2H-5-ил)-2,3-диазапроп-1-ен (соединение Iж).

К раствору 5 ммоль (1,52 г) 1,1-ди-(3,4-диметоксифенил)гидразина в 50 мл осушенного этоксиэтана при 0°С прибавляют 5 ммоль (1,17 г) 2-метил-5-тринитрометил-2H-тетразола в 15 мл того же растворителя. Реакционную смесь выдерживают 2 ч при 25°С, растворитель отгоняют при помощи ротационного испарителя, а остаток хроматографируют на нисходящей стеклянной колонке (250×10 мм) цилиндрической формы, заполненной активированным силикагелем марки Silicagel 100/400µ, элюент - бензол. Получают 1,44 г (65%) целевого соединения с т.пл. 162-164°С. Растворитель для перекристаллизации - этанол.

Найдено, %: С 51.32; Н 4.62; N 21.97. C₁₉H₂₁N₇O₆.

Вычислено, %: С 51.47; Н 4.74; N 22.12.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 1540,1285 (NO_{2 сопр}.)

ЯМР¹Н, δ, м.д. (группа): 6.75-7.63 (м, 6Н_аром., С₆Н₃); 4.68 (с, 3Н, СН₃); 3.81 (с, 12Н, CH₃O).

УФ-спектр, λ_max, нм: 240 (lgε 4.04), 346 (lgε 3.97).

Пример 2. Противомикробную активность гидразонов нитро-тетразол-5-карбальдегида Ia-м изучали в отношении музейных штаммов грамположительных бактерий Staphilococcus aureus 209-Р, Streptococcus pneumonic, грамотрицательных бактерий E. coli О₁₈, Pseudomonas aeruginosa 165, а также культур Micrococcus, выделенных из организма человека. Наличие противомикробных свойств определяли в условиях in vitro методом прямой диффузии в питательную среду - мясопептонный агар (МПА), предварительно засеянную тест-культурой с содержанием микробных тел 10⁵ в 1 мл изотонического раствора NaCl. Исследуемые вещества вносили в углубления лунок питательной среды по 25 мкл в концентрациях 1 мг/мл в диметилсульфоксиде (ДМСО). После внесения соединений микроорганизмы культивировали на МПА в термостате при 37±1°С.Оценку результатов чувствительности к соединениям осуществляли путем измерения диаметра зоны задержки роста (ДЗЗР) микроорганизмов вокруг лунки (с точностью ±1 мм). Препаратом сравнения служил раствор гентамицина сульфата в ДМСО в дозе активности 40 мг/мл. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений в мкг/мл определяли методом двукратных серийных разведений в растворе ДМСО, где каждое последующее разведение уменьшало дозу активного вещества в два раза. Результаты подвергались статистической обработке. Установлено, что все исследуемые соединения Ia-м проявляют различное антимикробное действие (табл. 1).

Данные, представленные в таблице 1, приведены с учетом вычитания результатов противомикробной активности раствора ДМСО (растворитель).

Наибольшей активностью по отношению к четырем штаммам музейных тест-культур обладают соединения Iг, Ie, Iж, Iл, которые либо достоверно превышают по активности в отношении тест-микроорганизмов стандартный антибиотик (Iг, Ie - в отношении Е. coli O₁₈, Ps. aeruginosa 165; Ie, Iж - в отношении St. pneumoniec, Е. coli О₁₈), либо имеют активность, подобную тест-антибиотику (Ia, Iб - в отношении St. aureus 209-Р; Iб - в отношении St. pneumoniec, Micrococcus). У соединений, имеющих более развитую цепь сопряжения МИК составляют 3.9-7.8 мкг/мл, что сравнимо с уровнем активности гентамицина сульфата - 4,9 мкг/мл (табл. 2).

Минимальные ингибирующие концентрации некоторых наиболее активных соединений (Ie, Iж - в отношении Е. coli О₁₈, Ps. aeruginosa 165; Ia - в отношении St. pneumoniec, Е. coli O₁₈; Iб - в отношении St. aureus 209-P, St. pneumoniec) достоверно не отличаются от МИК стандартного антибиотика. Введение в нитрогидразонный фрагмент бензильного радикала Iг, Iл приводит к снижению антибактериального эффекта, который еще более уменьшается при замене бензильного радикала метальной группой Iв, Iк или введением в гидразонный фрагмент пара-нитрофенильного заместителя Iд, Iм.

1-Нитро-3,3-ди-(3,4-диметоксифенил)-1-(2-метилтетразол-2H-5-ил)-2,3-диазапроп-1-ен обладающий высокой противомикробной активностью.