Ингибиторы pi3-киназы и их применение

Ингибиторы pi3-киназы и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США под номером 61/240,947, поданной 9 сентября 2009 г., и предварительной заявки США под номером 61/371,396, поданной 6 августа 2010 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять в качестве ингибитора PI3-киназы. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению и способы применения указанных соединений в лечении различных заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] В последние году поиску новых терапевтических агентов в большой степени способствовало понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов соединений, которые в последнее время интенсивно изучались, является надсемейство фосфатидилинозитол 3-киназ.

[0004] Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) принадлежат к обширному семейству родственных PI3K киназ. PI3K фосфорилируют молекулы липидов, а не белки, и соответственно известны как липидные киназы. В частности PI3K фосфорилируют положение 3'-ОН инозитольного кольца фосфатидилинозитидов. PI3K-киназы класса I представляют особенный интерес и дополнительно подразделяются на киназы класса IA и класса IB на основании гомологии последовательности и субстратной специфичности. PI3K класса IA содержат регуляторную единицу р85, которая гетеродимеризуется с каталитическими субъединицами р110α, р110β или р110δ. Эти киназы широко известны как PI3Kα, PI3Kβ, и PI3Kδ, они активируются рецепторными тирозинкиназами. PI3K класса IB содержат каталитическую субъединицу р110γ и обычно называются PI3Kγ. PI3Kγ активируется гетеродимерными G-белками. PI3Kα и PI3Kβ характеризуются широким распределением в тканях, в то время как PI3Kδ и PI3Kγ экспрессируются главным образом в лимфоцитах.

[0005] PI3K класса II и класса III менее хорошо известны и хорошо изучены, чем PI3K класса I. Класс II включает три каталитические изоформы: С2α, С2β, и С2γ. С2α и С2β экспрессируются повсюду в организме, в то время как распространение С2γ ограничено гепатоцитами. Для PI3K класса II не было идентифицировано регуляторных единиц. PI3K класса III существуют в виде димеров регуляторной единицы и каталитической субъединицы Vps34. Считается, что они участвуют в перемещении белков.

[0006] Близко связанными с PI3K являются фосфатидилинозитол 4-киназы (PI4K), которые фосфорилируют положение 4'-ОН фосфатидилинозитидов. Из четырех известных изоформ PI4K, наиболее близкой PI3K-киназам является PI4KA, также известная как PI4KIIIα.

[0007] Помимо классических PI3-киназ существует группа "PI3K-родственных киназ", которые иногда называют PI3K-киназами класса IV. PI3K-киназы класса IV содержат каталитический кор, аналогичный PI3K и PI4K. Эти члены надсемейства PI3K представляют собой серин/треонин протеинкиназы и включают мутированную киназу синдрома атаксии и телангиэктазии (ATM), киназу Синдрома атаксии и телангиэктазии и Rad3-родственную киназу (ATR), DNA-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и мишень рапамицина у животных (mTOR).

[0008] Многие заболевания связаны с аномальным клеточным ответом, запускаемым такими событиями, связанными с мутированными киназами, как описаны выше. Такие заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, пролиферативные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечнососудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и заболевания, связанные с гормонами. Соответственно, существует потребность в обнаружении ингибиторов PI3K-киназ и родственных ферментов, которые можно было бы применять в качестве терапевтических агентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 представлены результаты для предложенных соединений в отсеивающем эксперименте на клетках НСТ116 в сравнении с известными обратимыми ингибиторами GSK-615 и GDC-941.

На Фигуре 2 представлены результаты для соединения II-а в отсеивающем эксперименте на клетках РС3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.

На Фигуре 3 представлены результаты для соединений II-а-144 и II-а-148 в отсеивающем эксперименте в сравнении с тремя обратимыми соединениями сравнения.

На Фигуре 4 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-45.

На Фигуре 5 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-49.

На Фигуре 6 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-3.

На Фигуре 7 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-а-144.

На Фигуре 8 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-а-148.

На Фигуре 9 представлены результаты МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию пептида ⁸⁵³NSHTIMQIQCK⁸⁶³ на PI3Kα соединением II-a-3.

На Фигуре 10 представлены результаты МС/МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию Cys-862 на PI3Kα соединением II-а-3.

На Фигуре 11 представлены результаты МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию пептида ⁸⁵³NSHTIMQIQCK⁸⁶³ на PI3Kα соединением II-a-144.

На Фигуре 12 представлены результаты МС/МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию Cys-862 на PI3Kα соединением II-a-144.

На Фигуре 13 показаны уровни p-AKT^Ser473 в печени мышей, которые получали II-а-3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.

На Фигуре 14 показаны результаты подавления роста опухоли SKOV3 под действием II-а-3 и II-а-148 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941 и паклитакселом.

На Фигуре 15 представлены результаты в форме доза-ответ по занятию мишени для II-а-148 в клетках SKOV3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.

На Фигуре 16 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением XII-54.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению

[0009] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает необратимые ингибиторы одной или более PI3-киназ и из конъюгаты. В некоторых вариантах реализации такие соединения включают соединений формул I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e:

Или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, в которых каждая переменная определены и описана в настоящем описании.

2. Соединения и определения

[0010] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, описанные в целом выше и проиллюстрированные классами, подклассами и видами, описанными в настоящем тексте. Если не указано другое, в настоящей заявке будут применяться следующие определения. Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируют в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Справочник по химии и физике (Handbook of Chemistry and Physics), 75-e издание. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в книге «Органическая химия», Томас Соррелл, University Science Books, Sausalito: 1999, и "Современная органическая химия Марча", 5-е издание: Смит, М.Б. и Марч, Дж., John Wiley & Sons, Нью-Йорк: 2001 ("Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001), содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0011] В настоящем описании термин "алифатический" или "алифатическая группа" означает нормальную цепь (например, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является абсолютно насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматическим (также называемый здесь "карбоцикл", "карбоциклический", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), имеет единственную точку прикрепления к остальной молекуле. Если не указано другое, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В еще ряде других вариантов осуществления, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, и в других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации термин "карбоциклический" (или "циклоалифатический" или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому С3-С8 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим, и имеет единственную точку крепления к остальной молекуле. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются перечисленными: линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкиниловые группы и их гибриды такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0012] В настоящей заявке термин "мостиковый бициклический" относится к любой бициклической системе колец, т.е. карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или частично ненасыщенной, имеющей по меньшей мере один мост. По определению IUPAC "мост" представляет собой неразветвленную цепь атомов, или атом, или валентную связь, соединяющую два атома моста, где "атом моста" является любым скелетным атомом системы колец, который связан с тремя или более скелетными атомами (исключая водород). В некоторых вариантах реализации мостиковая бициклическая группа одержит 7-12 элемента кольца и 0-4 гетероатомов независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подобные соединенные бициклические группы хорошо известны в технике и включают приведенные группы, в которых каждая группа присоединена к остальной части молекулы, каждая взаимозаменяемая атомом углерода или азота. Если не указано иначе, соединенная бициклическая группа, дополнительно замещенная одним или более замещающим атомом, здесь и далее употребляется в значении алифатическая группа. Дополнительно или альтернативно, любой замещающий азот в соединенной бициклической группе является дополнительно замещенным. Приводимые в качестве примера соединенные бициклические группы включают в себя: такие мостиковые бициклические группы хорошо известны в технике и включают представленные ниже группы, причем группа присоединена к остальной части молекулы по любому способному к замещению атому углерода или азота. Если не указано иначе, соединенная бициклическая группа, дополнительно замещенная одним или более замещающим атомом, здесь и далее употребляется в значении алифатическая группа. В качестве дополнения или альтернативы любой способный к замещению азот в мостиковой бициклической группе дополнительно является замещенным. Приведенные в качестве примера мостиковые бициклы включают:

[0013] Термин "низший алкил" относится к С1-4 линейной или разветвленной алкильной группе. Примерами низшей алкил группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, и трет-бутил.

[0014] Термин "низший галоалкил" относится к С1-4 линейной или разветвленной алкил группе замещенной с одним или более атомами галогена.

[0015] Термин "гетероатом" обозначает один или более атом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую оксидированную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого азотистого основания или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролил), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0016] Термин "ненасыщенный" в настоящем описании означает, что группа содержит одну или более единиц ненасыщенности.

[0017] В настоящем описании термин "двухвалентная С1-8 (или С1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь" относится к двухвалентному алкилену, алкинилену и алкиниленовым цепям, которые являются линейными или разветвленными и соответствуют определению, приведенному в данном описании.

[0018] Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" является полиметиленовой группой, то есть -(СН2)n-, где n положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь является полиметиленовой группой, в которой один или более атом водорода заменен на заместитель. Подходящие заместители включают описанные ниже заместители для замещенной алифатической группы.

[0019] Термин "алкинилен" относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкиниленовая цепь является полиметиленовой группой, содержащей по крайней мере одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода замещены заместителями. Подходящие заместители включают описанные ниже заместители для замещенной алифатической группы.

[0020] В данном описании термин "циклопропиленил" относится к двухвалентный группе циклопропила, имеющей следующую структуру: .

[0021] Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I.

[0022] Термин "арил", используемый непосредственно или как часть более сложной группы как в терминах "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим или бициклическим системам колец, содержащим в целом от пяти до четырнадцати атомов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов кольца. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо." В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения термин "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается такими, как фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые могут содержать один или более заместителей. Также в значение термина «арил» включена используемая в настоящем изобретении группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и подобным.

[0023] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые непосредственно или как часть более сложной группы, например "гетероаралкил» или "гетероаралкокси", относятся к группам, содержащим от 5 до 10 атомов в кольце, предпочтительно 5, 6 или 9 атомов в кольце; имеющим 6, 10 или 14 общих электронов в циклической матрице; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, включает любую окисленную форму азота или серы, и любую форму четвертичного азотистого основания. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиэнил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-" в настоящем описании также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сопряжено с одним или более арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, к которых радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Не исчерпывающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиэнил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может быть использован взаимозаменяемо с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", любой из которых включает кольца, которые возможно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе замещенной гетероарилом, в которой алкильная и гетероарильная части независимо возможно замещены.

[0024] В настоящем описании термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к стабильной моноциклической группе, содержащей от 5 до 7 членов, или к стабильной бициклической гетероциклической группе, содержащей от 7 до 10 членов, которые могут быть насыщенными или частично ненасыщенными и содержать, в дополнение к атомам углерода, один или более, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, в соответствии с определением, приведенным выше. Используемый применительно к атому кольца гетероцикла термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера можно привести насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0025] Гетероциклическое кольцо может быть соединено со своей боковой группой на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры, и любой из атомов кольца может быть необязательно замещен. Примеры подобных насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, не ограничиваясь пречисленными: тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксаланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил, и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая составляющая" и "гетероциклический радикал", используются в настоящем описании взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклическое кольцо сопряжено с одним или более арилом, гетероарилом или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Гетероциклильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклическая части независимо возможно замещены.

[0026] В настоящем описании термин "частично ненасыщенный" относится к кольцу, которое включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" охватывает кольца, имеющие многочисленные сайты ненасыщенности, но не включает арильную или гетероарильную составляющие, определенные согласно настоящему описанию.

[0027] Согласно настоящему описанию, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать "возможно замещенные" группы. В общем случае термин "замещенный", идущий после термина "возможно" или отдельно, означает, что один или более атомов водорода в указанной группе замещены подходящим заместителем. Если не указано другое, "возможно замещенная" группа может иметь подходящий заместитель в каждом способном к замещению положении группы, и если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть одинаковыми или разным в каждом положении. Согласно настоящему изобретению предложены предпочтительно такие комбинации заместителей, которые в результате дают стабильные или химически реализуемые соединения. Термин "стабильное" в настоящем описании относится к соединениям, которые не очень чувствительны к условиям, что обеспечивает возможность их изготовления, детектирования, и в некоторых вариантах реализации восстановления, очистки и использования для одной или более целей согласно настоящему изобретению.

[0028] Подходящие одновалентные способные к замещению атомы углерода «возможно замещенной» группы независимо представляют собой галоген; -(CH₂)_0-4R^o; -(СН₂)_0-4OR^o; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен группой R^o; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который может быть замещен группой R^o; -CH=CHPh, который может быть замещен группой R^o; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-пиридил который может быть замещен группой R^o; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R°)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o, -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(СН₂)_0-4S(O)₂OR°; -(СН₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R°; -N(OR^o)R°; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; SiR^o ₃; -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R^o)₂; или -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)O-N(R^o)₂, причем каждый R^o может быть замещен, как описано ниже, и независимо представляет собой следующее: водород, C_1-6 алифатическая группа, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6 членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или вне зависимости от данного выше определения, два независимо встречающихся R^o, взятые вместе с разделяющим их атомом (атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено, как описано ниже.

[0029] Подходящие одновалентные заместители на R^o (кольцо, образованное двумя независимыми R^o вместе с расположенными между ними атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH₂)_0-2R^•, -(галоR^•), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^•, -(СН₂)_0-2CH(OR^•)₂; -O(галоR^•), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^•, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^•, -(CH₂)_0-2SR^•, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^•, -(CH₂)_0-2NR^• ₂, -NO₂, -SiR^• ₃, -OSiR^• ₃, -C(O)SR^•, -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)OR^• или -SSR^• причем каждый R^• является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C_1-4 алифатическая группа, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода в R^o включают =O и =S.

[0030] Подходящими двухвалентными заместителями на насыщенном атоме углерода "возможно замещенной" группы являются следующие: =O ("оксо"), =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(С(R^* ₂))_2-3О- или -S(C(R^* ₂))_2-3S-, где каждый независимо встречающийся R^* выбран из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая может быть замещенной, как описано ниже, или представлять собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними способными к замещению атомами углерода «возможно замещенной» группы включают: -O(CR^* ₂)_2-3О-, причем в каждом независимом случае R^* выбран из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как описано ниже, или представляет собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0031] Подходящие заместители на алифатической группе в R^* включают галоген, -R^•, -(галоR^•), -ОН, -OR^•, -O(галоR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂ или -NO₂, причем каждый R^• является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C_1-4 алифатическая группа, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0032] Подходящие заместители на способном к замещению атоме азота «возможно замещенной» группы включают -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -С(O)СН₂С(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂ или -N(R^†)S(O)₂R^†; причем каждый R^† независимо представляет собой водород, С_1-6 алифатическую группу, которая может быть замещена, как определено ниже, незамещенный -OPh, или представляет собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или, вне зависимости от данного выше определения, два независимо встречающихся R^†, взятые вместе в располагающимся между ними атомом (атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0033] Подходящие заместители на алифатической группе в R^† независимо представляют собой галоген, -R^•, -(галоR^•), -ОН, -OR^•, -O(галоR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂ или -NO₂, причем каждый R^• является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C_1-4 алифатическая группа, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0034] В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, согласно обоснованному медицинскому суждению, пригодны для применения в контакте с тканями человека и низших животных и не вызывают чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют разумным соотношениям польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, SM Berge и соавт., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 (статья включена в настоящее описание). Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению, включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионата, лактат, лаурат, лаурилсульфат натрия, малат, малеат, малоната, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерата соли и др.

[0035] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли, полученные из подходящих основания, включая соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкила)₄. Типичные примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и др. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония, аминов и катионов, образованные с участием противоионов, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший сульфонат и арилсульфонат.

[0036] Если не указано иное, предполагается, что структуры, приведенные здесь, включают в себя все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры, например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, Z- и Е-изомеры двойной связи и Z- и Е-конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений входят в объем изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению включены в его объем. Далее, если не указано иное, подразумевается, что структуры, приведенные здесь, также включают соединения, которые, отличаются только присутствием одного или более обогащенных изотопами атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, включающие замену водорода на дейтерий или тритий или замены углерода на ¹³С-¹⁴С-обогащенный углерод, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения можно применять, например, в качестве аналитического инструмента, в качестве зондов в биологических тестах или терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах реализации активная группа, R1, в предложенных соединениях содержит один или более атомов дейтерия.

[0037] В настоящем описании термин "необратимый" или "необратимый ингибитор" относится к ингибитору (т.е. соединению), которое обладает способностью ковалентно связываться с PI3-киназой по существу необратимым образом. То есть в то время как обратимый ингибитор способен связываться с PI3-киназой (но, как правило, не в состоянии образовать ковалентную связь), и, следовательно, может быть отделен от PI3-киназы, необратимый ингибитор остается по существу связан с PI3-киназой после образования ковалентной связи. Необратимые ингибиторы обычно демонстрируют зависимость от времени, причем степень ингибирования увеличивается со временем, которое ингибитор находится в контакте с ферментом. В некоторых вариантах реализации необратимый ингибитор остается по существу связан с PI3-киназой после образования ковалентной связи и будет оставаться связанным в течение периода времени, более продолжительного, чем жизнь белка.

[0038] Способы определения того, действует ли соединение как необратимый ингибитор, известны специалисту в данной области. Такие способы включают, но не ограничиваются следующими: анализа кинетики фермента, профиль ингибирования соединения с PI3-киназой, использования масс-спектрометрии белков-мишеней лекарственных средств, экспериментальная экспозиция с интервалами также известная как "отсеивание" (washout), и использование мечения, например радиомеченого ингибитора для демонстрации ковалентной модификации ферментов, а также другие методы, известные специалистам в данной области.

[0039] Для специалиста в данной области очевидно, что некоторые реактивные функциональные группы действуют как «боеголовки». В настоящем описании термин "боеголовка" или "активная группа" относится к функциональной группе, присутствующей в соединении согласно настоящему изобретению, причем указанная функциональная группа способна ковалентно связываться с остатком аминокислоты (таким как цистеин, лизин, гистидин или другие остатки, способные к ковалентной модификации), присутствующим в связывающем кармане белка-мишени, что приводит к необратимому ингибированию белка. Очевидно, что группа -L-Y, определенная и описанная в настоящем тексте, обеспечивает такие активные группы для ковалентного и необратимого ингибирования белка.

[0040] В настоящем описании термин "ингибитор" определяется как соединение, которое связывается и/или ингибирует PI3-киназы с измеримой аффинностью. В некоторых вариантах реализации ингибитор имеет IC50 и/или постоянную связывания менее приблизительно 50 мкМ, менее приблизительно 1 мкМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 10 нм или менее примерно 1 нМ.

[0041] Термины "измеряемая аффинность" и "измеримо ингибирует" в настоящем описании обозначают измеримое различие в активности PI3-киназы между образцом, содержащим соединение согласно настоящему изобретению или содержащую его композицию, и PI3-киназу, и эквивалентным образцом, содержащим PI3-киназу в отсутствие указанного соединения и содержащих его композиций.

3. Описание и примеры вариантов осуществления

[0042] Как описано в настоящем тексте, настоящее изобретение обеспечивает необратимые ингибиторы одной или более PI3-киназ. Такие соединения, содержащие активную группу, обозначенную R¹, включают соединения формул I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-e, описанных здесь. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, считается, что такие группы R¹, т.е. активные группы, особенно подходят для ковалентного связывания ключевых остатков цистеина в связывающем домене PI3-киназы. Среднему специалисту в данной области понятно, что PI3-киназы, их мутантные варианты (включая, но не ограничиваясь перечисленными: Glu542, Glu545 и His1047 (Samuels et al., Science (2004) 304: 552)), содержат остатки цистеина в связывающем домене. Не ограничиваясь какой-либ