Ингибиторы снижения когнитивных способностей

Ингибиторы снижения когнитивных способностей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США: US provisional patent application serial no. 61/167984, поданной 9 апреля 2009 г., предварительной заявки на патент США: US provisional patent application serial no. 61/308667, поданной 26 февраля 2010 г., предварительной заявки на патент США: US provisional patent application serial no. 61/309091, поданной 1 марта 2010 г., каждая из которых, таким образом, включена путем ссылки в полном своем объеме.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает, наряду с прочим, соединения формулы I, II, или III:

или их фармацевтически приемлемые соли, где составляющие группы этих солей представлены ниже.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы I, II, или III, или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы ингибирования, лечения, и/или подавления снижения когнитивных способностей и/или болезни Альцгеймера посредством соединения формулы I, II, или III, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы ингибирования, лечения, или подавления снижения когнитивных способностей посредством соединения формулы I, II, или III, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы ингибирования, лечения, или подавления одного или более процессов, включающих продуцирование амилоида, скопление амилоида, агрегацию амилоида, связывание амилоида (с клетками в мозге, такими как нервные клетки), активность/действие Абета-олигомеров на нейроны и отложение амилоида (на клетках в мозге, таких как нервные клетки), посредством соединения формулы I, II, или III, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает соединения формулы I, II, или III, или их фармацевтически приемлемые соли, для применения в терапии.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединений формулы I, II, или III, или их фармацевтически приемлемых солей, для изготовления/получения лекарственного препарата для применения в терапии.

В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают способы получения соединений, полезных в ингибировании, лечении, или подавлении снижения когнитивных способностей. В способе «химическая обработка с сохранением действующих начал растений», некоторые соединения настоящего изобретения получают из соединений природного происхождения, таких как соединения, обнаруженные в лекарственных растениях, подобных имбирю. Процесс химической обработки с сохранением действующих начал растений, описанный в этом документе, применим к большому ряду биологических экстрактов и может быть использован для создания набора соединений для скрининга потенциальных кандидатов в новое лекарственное средство. Кроме того, как правило, соединения, полученные посредством процесса химической обработки с сохранением действующих начал растений, являются химически стабильными и структурно разнообразными, и хорошими кандидатами для применения в скринингах лекарственного средства на предмет фармацевтической активности. В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают соединения, полученные из имбирного масла. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения, обеспечивают соединения, полученные из имбирного масла посредством процесса химической обработки с сохранением действующих начал растений, описанного в этом документе. В другом варианте осуществления, изобретение обеспечивает способ приготовления набора химических соединений из имбирного масла.

В некоторых вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения ингибируют, лечат, или подавляют (частично ингибируют) связывание амилоида (включая Абета-олигомеры) с нейронами (такими как нейроны в мозге) и являются полезными для ингибирования, лечения, и подавления снижения когнитивных способностей и/или болезни Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения ингибируют, лечат, или подавляют один или более процессов, включающих агрегацию амилоида, связывание амилоида и отложение амилоида. В некоторых вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения ингибируют, лечат или подавляют агрегацию амилоида. В некоторых вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения ингибируют, лечат или подавляют связывание амилоида. В некоторых вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения ингибируют, лечат или подавляют отложение амилоида. В некоторых вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения ингибируют, лечат или подавляют активность/действие Абета-олигомеров на нейроны. В некоторых вариантах осуществления, соединения показывают активность в анализе активности бета-секретазы и являются потенциально полезными в ингибировании, лечении, и подавлении снижения когнитивных способностей и болезни Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления, производное имбирного масла представляет собой соединение в очищенном и выделенном виде (например, со степенью чистоты более, чем 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, или 99% по массе). Соединения и способы, описанные в этом документе, могут быть использованы для лечения одного или более симптомов снижения когнитивных способностей и/или болезни Альцгеймера, таких как потеря памяти, спутанность сознания (дезориентация во времени и в пространстве), помутнение сознания, изменение личности, дезориентация, и потеря языковых навыков и умений. Кроме того, соединения и способы, описанные в этом документе, могут быть полезными в ингибировании, лечении, и/или подавлении снижения когнитивных способностей и/или болезни Альцгеймера путем восстановления долговременной потенциации синаптической передачи, и/или ингибирования, лечения, или подавления одного или обоих процессов, включающих нейродегенерацию и общий амилоидоз, более конкретно, путем ингибирования, лечения, или подавления одного или более процессов, включающих продуцирование амилоида, скопление амилоида, агрегацию амилоида, связывание амилоида, и отложение амилоида.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 показывает результаты МТТ-теста (анализ на основе 3-{4,5-диметилтиазол-2-ил}-2,5-дифенилтетразолий бромида) в присутствии и в отсутствии продукта процессинга белка-предшественника амилоида.

Фиг.2 показывает ингибирование эффекта мембранного трафика, опосредованного продуктом процессинга белка-предшественника амилоида, посредством образца соединения 2.

Фиг.3 показывает ингибирование действия продукта процессинга белка-предшественника амилоида в отношении потери памяти посредством образца соединения 2.

Фиг.4 показывает ингибирование действия Абета-скоплений, выделенных из пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, в отношении мембранного трафика посредством образца соединения 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Снижение когнитивных способностей, такое как потеря памяти, помутнение сознания, изменения личности, дезориентация, и потеря языковых навыков и умений, происходит у большинства населения по мере старения, в различной степени. Наиболее распространенной, тяжелой и необратимой формой снижения когнитивных способностей является болезнь Альцгеймера, которая, в настоящее время, всегда является летальной.

Симптомы снижения когнитивных способностей и болезни Альцгеймера, как полагают, обуславливаются образованием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, которые, как полагают, вносят вклад в деградацию нейронов (нервных клеток) в мозге и в последующее появление симптомов. Амилоид представляет собой общий термин для фрагментов белка, которые обычно вырабатывает организм. Бета-амилоид представляет собой фрагмент белка, который отрезается от другого белка, называемого как белок-предшественник амилоида (APP). В здоровом мозге, фрагменты белка бета-амилоида разрушаются и удаляются. У субъектов, страдающих болезнью Альцгеймера и другими формами снижения когнитивных способностей, фрагменты аккумулируются с образованием твердых, нерастворимых бляшек. Нейрофибриллярные клубки представляют собой нерастворимые скрученные волокна, которые обнаружены внутри клеток мозга. Белок, содержащийся в нейрофибриллярных клубках, то есть, тау-протеин, образует микротрубочку, которая помогает транспортировать питательные вещества и другие важные вещества из одной части нервной клетки в другую часть. При наличии болезни Альцгеймера тау-протеин является аномальным, и структуры микротрубочек схлопываются/спадают.

Бета-секретаза представляет собой фермент в мозге человека, ответственный за продуцирование бета-амилоида, патогенного вещества, ответственного за образование бляшек и клубков в мозге человека, страдающего болезнью Альцгеймера. Также полагают, что Бета-амилоид и его олигомеры (олигомеры бета-амилоида или Абета-олигомеры) являются ответственными за снижение когнитивных способностей на ранней стадии заболевания мозга человека, находящегося в доклинической стадии болезни Альцгеймера. Ожидают, что ингибирование бета-секретазы могло бы снижать массу бета-амилоида в мозге и, таким образом, сбавлять снижение когнитивных способностей, блокировать образование олигомеров амилоида, образование бляшек и клубков, останавливать нейродегенерацию, и потенциально лечить умеренные когнитивные нарушения и более тяжелые формы когнитивного нарушения, такие как болезнь Альцгеймера.

Гингеролы представляют собой ряд природных небольших молекул, выделенных из имбиря, Zingiber officinale, и классифицируются в соответствии с длиной их алкильной цепи, например [6]-гингерол, [8]-гингерол. Гингеролы, как известно, являются относительно нестабильными в условиях как химической среды, так и биологической среды, и образуют неактивные вещества. Например, бета-гидроксикарбонильная функциональная группа гингеролов подвержена окислению или дегидратации с образованием неактивных продуктов, и гингеролы в особенности склонны к быстрой дегидратации в кислотных условиях, так что даже чистое вещество трудно хранить в течение длительных периодов времени. В соответствии с вышеизложенным, простое пероральное введение дозы гингеролов для лечебного действия не могло бы быть возможным вследствие кислотной среды желудка и верхнего отдела кишечного тракта. Кроме того, химическая и биологическая нестабильность, вероятно, также является серьезной проблемой для введения внутривенных доз. В связи с этим, существует сильная потребность в обнаружении ингибиторов снижения когнитивных способностей, и, в особенности, соединений, которые являются полезными в лечении и в подавлении снижения когнитивных способностей и болезни Альцгеймера, посредством способов, таких как ингибирование продуцирования амилоида (включая Абета-олигомеры), агрегации амилоида (включая Абета-олигомеры), и/или отложения амилоида (включая Абета-олигомеры) (то есть, образования бляшек), ингибирование нейродегенерации, и/или восстановление долговременной потенциации синаптической передачи, и/или ингибирование активности/действия Абета-олигомеров на нейроны. Также существует потребность в ингибиторах снижения когнитивных способностей, которые являются химически и биологически стабильными.

Растения привлекли к себе сравнительно небольшое внимание в качестве потенциально ценных источников для обнаружения лекарственного средства в области снижения когнитивных способностей и болезни Альцгеймера. Применение растительных экстрактов для получения неприродных производных соединений, представляющих интерес в качестве лекарственного препарата, как правило, не используется. В соответствии с этим, также существует потребность в способе получения соединений, представляющих интерес в качестве лекарственного препарата, из растительных экстрактов и экстрактов из других биологических источников. В частности, также существует потребность в получении и в идентифицировании соединений, извлеченных из растительных экстрактов, которые являются полезными в лечении и в подавлении снижения когнитивных способностей и болезни Альцгеймера.

Соединения, композиции, и способы, описанные в этом документе, направлены на удовлетворение этих потребностей и на достижение других целей.

Варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают, в числе прочих, соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ выбирают из (А1) и (А2):

R², R³, R⁴, R⁵, и R⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, ОН, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, галогена, CN, NO₂, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_3-7циклоалкила, NH₂, NH(C_1-4алкил), NH(C_3-7циклоалкил), N(C_1-4алкил)₂, NHC(O)(C_1-4алкил), SH, S(C_1-6алкил), C(O)OR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)OR^a, NR^cS(O)₂R^b, NR^cS(O)₂NR^cR^d, S(O)R^b, S(O)₂R^b, и S(O)₂NR^cR^d;

R⁷ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, или С_3-7циклоалкил;

R⁸ представляет собой C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, или С_3-7циклоалкил;

R⁹ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, или С_3-7циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, или С_3-7циклоалкил;

R¹¹ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, или С_3-7циклоалкил;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, и R¹⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, ОН, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, галогена, CN, NO₂, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_3-7циклоалкила, NH₂, NH(C_1-4алкил), NH(C_3-7циклоалкил), N(C_1-4алкил)₂, NHC(O)(C_1-4алкил), SH, S(C_1-6алкил), C(O)OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)₂R^b1, и S(O)₂NR^c1R^d1;

каждый R^a независимо выбирают из Н, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где каждый заместитель из группы, включающей C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, аминогруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

каждый R^b независимо выбирают из Н, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где каждый заместитель из группы, включающей C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил, необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, аминогруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R^c и R^d независимо выбирают из Н, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где каждый заместитель из группы, включающей C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил, необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, аминогруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

или R^c и R^d вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, аминогруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

каждый R^a1 независимо выбирают из Н, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где каждый заместитель из группы, включающей С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, аминогруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, и гетероциклоалкила;

каждый R^b1 независимо выбирают из Н, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где каждый заместитель из группы, включающей С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил, необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, аминогруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R^c1 и R^d2 независимо выбирают из Н, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где каждый заместитель из группы, включающей С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил, необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, аминогруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, и гетероциклоалкила;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, аминогруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила; и

m имеет значение 0, 1, или 2.

В некоторых вариантах осуществления, в том случае, когда R¹ представляет собой фрагмент группы (A1), тогда два заместителя из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵, и R⁶, независимо выбирают из ОН, С_1-6алкоксигруппы, и С_1-6галогеналкоксигруппы.

В некоторых вариантах осуществления, в том случае, когда R¹ представляет собой фрагмент группы (A1), тогда, по меньшей мере, один заместитель из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, является отличным от Н.

В некоторых вариантах осуществления, два заместителя из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵, и R⁶, независимо выбирают из ОН, С_1-6алкоксигруппы, и С_1-6галогеналкоксигруппы. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из оставшихся заместителей из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, каждый, независимо выбирают из Н, ОН, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, галогена, CN, NO₂, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_3-7циклоалкила, NH₂, NH(C_1-4алкил), NH(C_3-7циклоалкил), N(C_1-4алкил)₂, NHC(O)(C_1-4алкил), SH, S(C_1-6алкил), C(O)OH, C(O)О(С_1-4алкил), C(O)(С_1-4алкил) и C(O)NH(С_1-4алкил).

В некоторых вариантах осуществления, один заместитель из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵, и R⁶, представляет собой ОН; и один заместитель из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой ОН, С_1-6алкоксигруппу, или С_1-6галогеналкоксигруппу. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из оставшихся заместителей из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления, один заместитель из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵, и R⁶, представляет собой ОН; и один заместитель из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵, и R⁶, представляет собой ОН, С_1-6алкоксигруппу, или С_1-6галогеналкоксигруппу. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из оставшихся заместителей из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵, и R⁶, представляет собой Н.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления, один заместитель из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой ОН; и один заместитель из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой метоксигруппу, или тригалогенметоксигруппу (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из оставшихся заместителей из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой H). В других дополнительных вариантах осуществления, один заместитель из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой ОН; и один заместитель из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой метоксигруппу (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из оставшихся заместителей из группы, включающей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, представляет собой H).

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой ОН; и R⁵ представляет собой метоксигруппу. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R⁴ представляет собой ОН; и R⁵ представляет собой метоксигруппу; и R², R³ и R⁶ представляют собой, каждый, Н.

В некоторых вариантах осуществления, R⁷ представляет собой Н или С_1-6алкил. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R⁷ представляет собой Н или С_1-3алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁷ представляет собой С_1-3алкил. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R⁷ представляет собой метил или этил. В других дополнительных вариантах осуществления, R⁷ представляет собой метил.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R⁷ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой С_1-6алкил. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R⁸ представляет собой С_1-3алкил. В других дополнительных вариантах осуществления, R⁸ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой Н или С_1-6алкил. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R⁹ представляет собой Н или С_1-3алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой С_1-3алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой Н или С_1-6алкил. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой Н или С_1-3алкил. В других дополнительных вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой Н. В других вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой С_1-3алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹¹ представляет собой Н или С_1-6алкил. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R¹¹ представляет собой Н или С_1-3алкил. В других дополнительных вариантах осуществления, R¹¹ представляет собой Н. В других вариантах осуществления, R¹¹ представляет собой С_1-3алкил.

В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один из заместителей из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, является отличным от Н.

В некоторых вариантах осуществления, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, ОН, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, галогена, CN, NO₂, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_3-7циклоалкила, NH₂, NH(C_1-4алкил), NH(C_3-7циклоалкил), N(C_1-4алкил)₂, NHC(O)(C_1-4алкил), SH, S(C_1-6алкил), C(O)OH, C(O)О(С_1-4алкил), C(O)(С_1-4алкил), и C(O)NH(С_1-4алкил).

В некоторых вариантах осуществления, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, галогена, CN, NO₂, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_3-7циклоалкила, C(O)О(С_1-4алкил), C(O)(С_1-4алкил), и C(O)NH(С_1-4алкил).

В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один из заместителей из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, выбирают из галогена, CN, NO₂, С_1-6галогеналкила, C(O)О(С_1-4алкил), C(O)(С_1-4алкил), и C(O)NH(С_1-4алкил).

В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один из заместителей из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, выбирают из галогена и С_1-6галогеналкила. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере, один из заместителей из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, выбирают из галогена и С_1-6галогеналкила, и каждый из оставшихся в группе, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой Н. В других дополнительных вариантах осуществления, один или два заместителя из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, выбирают из галогена и С_1-6галогеналкила, и каждый из оставшихся в группе, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой Н. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, один заместитель из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, выбирают из галогена и С_1-6галогеналкила, а каждый из оставшихся в группе, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой галоген или С_1-6галогеналкил (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой H). В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой галоген или С_1-3галогеналкил (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой H). В других дополнительных вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой галоген или С₁галогеналкил (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой H).

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой галоген (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой H). В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой Cl или F. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой F.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой С_1-6галогеналкил (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой H). В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой С_1-3галогеналкил. В других дополнительных вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой С₁галогеналкил. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой галоген или С_1-6галогеналкил (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁶, представляет собой H). В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой галоген или С_1-3галогеналкил (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁶, представляет собой H). В других дополнительных вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой галоген или С₁галогеналкил (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁶, представляет собой H).

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой Cl или F. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой F.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой С_1-6галогеналкил. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой С_1-3галогеналкил. В других дополнительных вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой С₁галогеналкил. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, R¹⁵ представляет собой CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ и R¹⁵ представляют собой, каждый независимо, галоген или С_1-3галогеналкил (в некоторых дополнительных вариантах осуществления, каждый заместитель из группы, включающей R¹², R¹³ и R¹⁶, представляет собой Н). В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ и R¹⁵ представляют собой, каждый независимо, галоген или С₁галогеналкил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ и R¹⁵ представляют собой, каждый независимо, галоген.

В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы I представляет собой соединение формулы II:

В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы IIa или IIb:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R¹⁰ и R¹¹, каждый, независимо, выбирают из Н и С_1-3алкила. В других дополнительных вариантах осуществления, R¹⁰ и R¹¹, каждый, независимо, выбирают из Н и метила. В других дополнительных вариантах осуществления, R¹⁰ и R¹¹ представляют собой, каждый, Н.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли, один заместитель из группы, включающей R¹⁰ и R¹¹, выбирают из Н и С_1-3алкила, а другой представляет собой Н. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, один заместитель из группы, включающей R¹⁰ и R¹¹, представляет собой С_1-3алкил. В других дополнительных вариантах осуществления, один заместитель из группы, включающей R¹⁰ и R¹¹, представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли, оба заместителя из группы, включающей R¹⁰ и R¹¹, выбирают из С_1-3алкила. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, оба заместителя R¹⁰ и R¹¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, ОН, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6галогеналкоксигруппы, галогена, CN, NO₂, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_3-7циклоалкила, NH₂, NH(C_1-4алкил), NH(C_3-7циклоалкил), N(C_1-4алкил)₂, NHC(O)(C_1-4алкил), SH, S(C_1-6алкил), C(O)OH, C(O)О(С_1-4алкил), C(O)(С_1-4алкил) и C(O)NH(С_1-4алкил).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, галогена, CN, NO₂, C_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_3-7циклоалкила, C(O)О(С_1-4алкил), C(O)(С_1-4алкил) и C(O)NH(С_1-4алкил).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, галогена, CN, NO₂, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, и С_3-7циклоалкила. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, галогена, CN, С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила. В других дополнительных вариантах осуществления, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, выбирают из Н, галогена, С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, один заместитель из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, выбирают из галогена и С_1-6галогеналкила, и каждый заместитель из оставшихся в группе, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой Н. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, один или два заместителя из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, выбирают из галогена и С_1-6галогеналкила, и каждый заместитель из оставшихся в группе, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой Н. В других дополнительных вариантах осуществления, один заместитель из группы, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, выбирают из галогена и С_1-6галогеналкила, и каждый заместитель из оставшихся в группе, включающей R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IIa