Способы получения косметической композиции, содержащей лейколектин, и ее применение

Способы получения косметической композиции, содержащей лейколектин, и ее применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению полипептида, который может быть получен из среды, получаемой после выклева Salmonidae (т.е. массы, получаемой после выклева личинок рыб семейства лососевых), для оказания различных типов воздействия на кожные покровы (также называемые кожей) индивидуума. В частности, полипептид согласно настоящему изобретению и композиции, содержащие этот полипептид, пригодны для изменения, предпочтительно улучшения, косметического состояния кожи.

Кожа является одним из наиболее уязвимых органов тела. Кожа, непосредственно или опосредованно, постоянно находится в постоянном взаимодействии с внешними раздражителями и часто подвергается воздействию и влиянию факторов окружающей среды. Действительно, кожа может рассматриваться как первый рубеж, контактирующий с внешним миром. Такое постоянное воздействие может приводить к неприятным и/или нежелательным физическим и видимым изменениям кожи, в частности, изменениям косметического состояния кожных покровов. Несмотря на то, что такие изменения могут и не угрожать здоровью индивидуума, они могут вызывать физический дискомфорт или приводить к образованию видимых дефектов. Действительно, поскольку кожные покровы часто находятся на виду, изменение их внешнего вида может вызывать психологический стресс. Таким образом, существует постоянная необходимость и спрос на эффективные средства ухода, предназначенные для поддержания, восстановления или улучшения состояния кожных покровов и, в частности, для восстановления молодого внешнего вида кожи.

Кожа представляет собой самый крупный орган тела, составляя приблизительно 12-16 процентов его массы. Она имеет ряд жизненно необходимых функций, одновременно являясь барьером и регулятором баланса между воздействиями внешней среды и контролируемым состоянием среды внутри организма.

Кожный покров состоит из 3 слоев: эпидермиса, дермы и подкожного слоя (субкутиса). Эпидермис является самым верхним, эпителиальным слоем кожи. Он действует как физический барьер, предотвращающий потерю организмом воды, а также предотвращающий поступление веществ и организмов внутрь тела. Его толщина различна на разных участках тела.

Эпидермис состоит из многослойного плоского эпителия, т.е. он состоит из слоев уплощенных клеток. Кожа, волосы и ногти подвергаются кератинизации (ороговению), что означает, что они имеют омертвевшую, затвердевшую гидрофобную поверхность, образуемую белком, называемым кератином. Благодаря содержанию внеклеточных липидов, связанных с кератиноцитами, в особенности, в среднем слое эпидермиса (stratum lucidum, т.е. блестящем слое) эпидермис непроницаем. Слизистые оболочки (например, пищевода, ротовой и глоточной полостей, репродуктивных органов и другие) в основном не подвергаются кератинизации и остаются влажными. Эпидермис включает три основных типа клеток: кератиноциты (клетки кожи), меланоциты (клетки, вырабатывающие пигмент) и клетки Лангерганса (иммунные клетки). Четвертым, менее преобладающим типом клеток эпидермиса являются клетки Меркеля.

По мере продвижения к внешнему слою, кератиноциты становятся зрелыми и накапливают кератин. В конечном итоге они отваливаются или отшелушиваются. Они образуют четыре или пять отчетливо различимых слоев, среди которых, начиная от самого внешнего и заканчивая самым глубоким, можно выделить следующие слои: (i) Stratum corneum (роговой слой), содержащий отмершие высохшие отвердевшие клетки, не имеющие ядер, (ii) Stratum granulosum (зернистый слой), включающий клетки, содержащие базофильные гранулы (зерна) и отделенный снаружи от Stratum corneum тонким слоем Stratum lucidum, (iii) Stratum spinulosum (шиповатый слой или слой шиповатых клеток), в котором клетки постепенно уплощаются по мере их продвижения вверх, и (iv) Stratum basale (базальный слой), содержащий цилиндрические (призматические, столбчатые) регенеративный клетки.

Непосредственно под эпидермисом находится базальная мембрана, т.е. специальная структура, расположенная между эпидермисом и дермой.

Дерма представляет собой волокнистую соединительную ткань или поддерживающий слой кожи. Основными волокнами являются переплетающиеся между собой коллагеновые волокна и эластин.

Подкожный слой представляет собой слой жира, расположенный непосредственно под дермой и эпидермисом. Он также называется подкожной тканью, гиподермой или поверхностным слоем ткани. Подкожный слой в основном состоит из жировых клеток (адипоцитов), нервов и кровеносных сосудов.

Новые эпителиальные клетки кожи образуются в более глубоко лежащем слое кожи, Stratum granulosum. С течением времени клетки перемещаются к поверхности кожи, и их кислотность повышается. В течение 30-суточного периода своего перемещения они отмирают и насыщаются кератином. Кератин и связанные с ним липиды являются важными веществами, поскольку они защищают кожу от внешних воздействий.

На косметическое состояние кожи может отрицательно влиять множество факторов, которые включают заболевания, повреждения, влияние окружающей среды, возраст, уровни гормонов, прием медикаментов, наносимые наружно или принимаемые вовнутрь материалы, генетические факторы или комбинация этих и других факторов. Универсальным фактором является возрастное ухудшение косметического состояния кожных покровов, в частности, фотостарение (старение кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей), т.е. дерматогелиоз. Это ухудшение может проявляться в неровностях или аномалиях кожи, которые могут представлять собой, например, сухость кожи, морщины, мимические морщинки, повышенную вялость (отвисание) или измененную пигментацию.

Фотостарение - это термин, принятый для обозначения характерных изменений, вызываемых хроническим воздействием УФА (ультрафиолетовых лучей спектра А) и УФВ (ультрафиолетовых лучей спектра В). Ухудшение биологического функционирования и способности справляться с метаболическим стрессом является одним из основных результатов процесса старения. Старение представляет собой сложный, постепенный процесс, который также приводит к функциональным и эстетическим изменениям кожи.

Фотостарение представляет собой процесс старения кожи в результате долговременного непрерывного воздействия на кожные покровы ультрафиолетового (УФ) излучения с длиной волны приблизительно 245-290 нм, которое может представлять собой как естественный, так и искусственный свет.Фотостарение также известно как старение кожи, в частности, кожи лица, ушей, шеи и рук под действием УФА- и УФВ-излучения.

Наиболее часто встречающимися признаками старения кожи является сухость и/или шелушение кожи. Несмотря на то, что некоторые индивидуумы больше предрасположены к сухости и/или шелушению кожи, сухая и/или шелушащаяся кожа может появляться у любого индивидуума независимо от его возраста, пола или типа кожи.

Кожа становится сухой, когда в наружном слое кожи (роговой и блестящий слои вместе) имеется недостаток воды, вызываемый потерями влаги испарением через кожу (трансэпидермальной потерей влаги, англ. transepidermal water loss, сокращенно TEWL). Если этот слой хорошо увлажнен, то это уменьшает потери влаги через кожные покровы и позволяет противостоять воздействию раздражителей, аллергенов и микробов. Однако, при высыхании рогового слоя, его защитная способность понижается. Это приводит к еще большим потерям влаги, что делает кожу уязвимой к воздействиям окружающей среды.

В идеале содержание воды в роговом слое составляет от 10 до 30%. Содержащаяся вода придает коже мягкую, гладкую и гибкую структуру, т.е. характеристики, ассоциирующиеся с молодым внешним видом кожи. Вода поступает из атмосферы, нижележащих слоев кожи и пота. Сало, вырабатываемое кожными железами, и жирные вещества, вырабатываемые клетками кожи, действуют как натуральные увлажняющие средства, что позволяет роговому слою удерживать воду.

Организм непрерывно теряет воду за счет испарения с поверхности кожи (TEWL). В обычных условиях скорость испарения невелика, и происходит адекватное восполнение воды. Характерные признаки и симптомы сухости кожи возникают, когда скорость потери влаги превышает скорость восполнение воды, и содержание воды в роговом слое становится менее 10%.

Чрезвычайно желательно создать увлажняющие средства, улучшающие или устраняющие сухость и/или шелушение кожи, то есть улучшающие косметическое состояние кожных покровов. Несмотря на то, что в данной области техники известно множество увлажняющих средств, все еще имеется необходимость использования натуральных продуктов, обладающих эффективным, но мягким действием.

Клетки эпидермиса, имеющие нежелательную или избыточную пигментацию, т.е. гиперпигментацию, например, печеночные пятна, являются другим обычным признаком старения кожи. Традиционно для удаления клеток эпидермиса, ухудшающих косметическое состояние кожных покровов, может быть применено принудительное отшелушивание.

При отшелушивании удаляют наружный слой эпидермиса, обнажая более молодые клетки кожи, находящиеся под ним. Отшелушивание может быть выполнено физическими средствами (т.е. шлифовкой кожных покровов) или химическими средствами. Химические эксфолианты (отшелушивающие средства) включают скрабы, содержащие салициловую кислоту, гликолевую кислоту, фруктовые ферменты, лимонную кислоту или яблочную кислоту, и могут быть использованы в высоких концентрациях дерматологом или в более низких концентрациях в изделиях, поступающих в розничную торговлю. Химическое отшелушивание может включать применение средств, содержащих альфа-гидроксикислоты (англ. alpha hydroxy acid, сокращенно AHA) или бета-гидроксикислоты (англ. beta hydroxy acid, сокращенно ВНА) или ферменты, разжижающие клееподобные вещества, удерживающие клетки на месте в местах соединения клеток, что позволяет отделять такие клетки. Такой тип отшелушивания рекомендован людям, проходящим лечение от угревой сыпи (акне).

Самым серьезным недостатком отшелушивания является высокая стоимость некоторых средств и способов, применяемых для проведения отшелушивания. Отшелушивание может вызывать начальное покраснение кожи. Ближе к окончанию химического пилинга кожа становится "перламутровой", и цвет поверхности кожи варьируется от очень белого до серого.

Таким образом, желательно создание эффективных способов уменьшения гиперпигментации кожных покровов, но более мягких, чем отшелушивание.

Помимо старения, косметический/эстетический внешний вид кожных покровов может пострадать из-за физического повреждения. Например, поверхностное повреждение верхних (поверхностных) слоев кожи, т.е. эпидермиса и/или дермы, например, при небольших ссадинах, царапинах и т.д. может вызывать появление на коже нежелательных пятен. Физическое повреждение кожи, например, вызываемое ранами, порезами, инфекцией, угревой сыпью и т.д., может приводить к рубцеванию (появлению шрамов).

Раны представляют собой наружные или внутренние повреждения, вызываемые, например, механическими, химическими, термическими или патогенными факторами, которые приводят к физическому нарушению целостности структурной ткани.

Шрамы (рубцы) представляют собой участки волокнистой ткани (фиброзной ткани), которые замещают нормальную кожу после повреждения. Шрам возникает в результате биологического процесса заживления раны в кожных и других тканях организма. Таким образом, рубцевание представляет собой естественную часть процесса заживления. За исключением очень мелких ссадин, каждая рана (например, полученная в результате несчастного случая, заболевания или хирургической операции) приводит к выраженному в определенной степени рубцеванию.

Рубцовая ткань, как функционально, так и в косметическом плане, менее полноценна, чем нормальная неповрежденная кожа. Полагают, что эта неполноценность обусловлена типом размещения пучков коллагена внутри дермы, создающимся во время нового образования ткани. В нормальной коже пучки коллагена расположены в виде сложного трехмерного переплетения (часто называемого "шахматным переплетением"), которое придает коже высокую эластичность и устойчивость к повреждениям. Пучки коллагена в рубцовой ткани расположены в виде более плоскостной структуры и ориентированы параллельно поверхности кожи. Полагают, что утрата трехмерного переплетения и его замена параллельным расположением пучков коллагена обусловливают ухудшение косметического результата на участках рубцевания ткани.

Рубцевание также может происходить при разрыве индивидуальных слоев кожи. Например, растяжки (также известные как полосы или стрии, лат.striae) вызываются разрывом дермы. Растяжки часто являются результатом быстрого растяжения кожных покровов в результате быстрого роста (обычного в подростковом возрасте) или набора массы (например, при беременности, наращивании мускулов или быстром наборе жировых тканей) или в некоторых случаях в результате приложения к коже очень большой растягивающей силы, превышающей эластичность дермы. Растяжки также могут быть вызваны гормональными изменениями, связанными с подростковым возрастом, беременностью, наращиванием мускулов, заместительной гормональной терапией у транссексуалов и т.д. Отметины, получаемые при растяжении кожи, известны как striae atrophicae (атррфические полосы кожи), striae vergetures, striae distensae, striae cutis distensae (полосы растяжения кожи), striae gravidarum (вызванные беременностью), lineae atrophicae (линейная атрофия), linea albicante или просто striae.

Таким образом, имеется необходимость создания терапии, подходящей для улучшения эстетического внешнего вида кожных покровов. Другими словами, желательно нахождение способов улучшения косметического состояния кожных покровов. В частности, имеется необходимость создания способов восстановления молодого вида возрастной кожи и/или способов борьбы с признаками старения кожи. Также имеется необходимость создания способов улучшения, восстановления или внешнего устранения поверхностных повреждений кожи, например, зарубцевавшейся кожи или поверхностных дефектов, полученных в результате незначительных повреждений эпидермиса и/или дермы.

Неожиданно было обнаружено, что воздействие определенных молекул, находящихся в среде, получаемой после выклева Salmonidae, а именно, полипептида, который известен как лейколектин (англ. leukolectin), чрезвычайно эффективно улучшает косметическое состояние кожных покровов, в частности, уменьшает физические признаки, связанные со старением кожи и восстанавливает внешний вид кожи, поверхность которой была повреждена.

Изначально этот белок был идентифицирован у рыб, выделен из организма рыб и описан в патентной публикации WO 2010/049688, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Белок лосося содержит 255 аминокислот (последовательность SEQ ID NO:1). Это пропептидная форма полипептида, которая содержит 19-ый аминокислотный N-терминальный пептид, что означает, что для дальнейшей секреции молекула должна попасть в лизосому (т.е. в перивителлиновое (околожелтковое) пространство).

Идентификация аминокислотной последовательности полипептида позволила создать эпитоп-специфические антитела, что, в свою очередь, позволило в зависимости от анализируемой ткани идентифицировать множество (2-8) кажущихся изоформ белка. Из организма лосося было выделено по меньшей мере две мРНК (информационных или матричных РНК), последовательности которых содержат небольшие отличия, проявляющиеся только в виде 7 изменений на уровне полипептида. В лейкоцитах лосося также были идентифицированы усеченные формы белка (см. последовательность SEQ ID NO:2).

Полученный белок мало похож на известные белки; сходство с любым из известных белков прослеживается менее чем на 50%. У небольших доменов имеется некоторое сходство с тахилолектинами (англ. tachylolectin).

Неожиданно обнаружили, что эти белки оказывают выраженное воздействие на косметическое состояние кожи. Не прибегая к какой-либо теории, можно отметить, что в приведенных Примерах показано, что лейколектин может замедлять высвобождение матриксных металлопротеиназ (англ. matrix metalloproteinase, сокращенно ММР), которые представляют собой цинкозависимые эндопептидазы фибробластов дермы. Эти ферменты могут разрушать множество различных типов белков, присутствующих во внеклеточной матрице кожных покровов, например, коллаген, и полагают, что ингибирование высвобождения этих ферментов по меньшей мере частично обусловливает воздействие этих белков на косметический/эстетический внешний вид кожи.

Соответственно, в наиболее широком понимании изобретение может рассматриваться как относящееся к полипептидам, рассматриваемым в настоящем описании, которые применяют для или в способах улучшения эстетического состояния внешнего вида кожи. Другими словами, рассматриваемые в настоящем описании полипептиды применяют для или в способах улучшения косметического состояния кожных покровов. В одном из особенно предпочтительных аспектов изобретение может рассматриваться как относящееся к полипептидам, рассматриваемым в настоящем описании, которые применяют для или в способах восстановления молодого вида состарившейся кожи и/или борьбы с признаками старения кожи. Согласно другому предпочтительному аспекту, изобретение может рассматриваться как относящееся к полипептидам, рассматриваемым в настоящем описании, которые применяют для или в способах улучшения, уменьшения или устранения внешних поверхностных повреждений кожи, например, зарубцевавшейся кожи или поверхностных дефектов, полученных в результате небольших повреждений эпидермиса и/или дермы.

Из приведенного ниже описания должно быть понятно, что рассматриваемые в настоящем описании полипептиды могут быть включены в косметические композиции, которые содержат одно или более физиологически или фармацевтически приемлемых эксципиентов и/или разбавителей.

Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения относится к:

(i) полипептиду, содержащему последовательность аминокислот, приведенную в любой из последовательностей SEQ ID No.1-4, или последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична упомянутой последовательности, или часть любой из упомянутых последовательностей; или

(ii) косметической композиции, содержащей (i) и одно или несколько физиологически или фармацевтически приемлемых эксципиентов и/или разбавителей,

применяемых с целью улучшения косметического состояния кожных покровов млекопитающего.

Изобретение также относится к способу улучшения косметического состояния кожных покровов млекопитающего, согласно которому в организм млекопитающего вводят полипептид или косметическую композицию, рассмотренные выше.

Дополнительный аспект изобретения относится к применению полипептида или косметической композиции, рассмотренных выше, для получения медикамента, улучшающего косметическое состояние кожных покровов млекопитающего.

Согласно настоящему изобретению, термином "полипептиды" названы молекулы, содержащие предпочтительно более 50, 100, 150, 200 или 250 остатков и/или менее 500, 400, 300, 200 или 100 остатков, или количество остатков, выбранное из приведенных выше диапазонов. Согласно настоящему изобретению, термин "часть" предпочтительно включает по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 или более аминокислот последовательности, из которой получена эта часть. Такая часть может быть получена из центральной или N-терминальной или С-терминальной частей последовательности. Предпочтительно упомянутую часть получают из N-терминальной части, например, из первых 50, 100 или 150 остатков полипептида. В альтернативном варианте предпочтительными являются части, полученные из С-терминальной части, например, из последних 50, 100 или 150 остатков полипептида. Особенно предпочтительные аспекты включают отсечение полипептидов, например, для удаления сигнального пептида или части, отсутствующей в вариантах, встречающихся в природе. Предпочтительное отсечение проводят в N-терминальной части, и длина отсечения составляет от 1 до 50, например, от 1 до 10, 20, 30 или 40, или от 5 до 40, например, от 10 до 35 остатков.

Предпочтительно последовательность по меньшей мере на 95, 96, 97, 98 или 99% идентична последовательности, с которой ее сравнивают.

Идентичность последовательности может быть определена, например, с помощью банка данных SWISS-PROT белковых последовательностей с использованием программного обеспечения FASTA pep-cmp с вариабельным PAN-факгором (PAMfactor), штрафом за создание пропуска в последовательности, установленным на значении 12,0, штрафом за продление пропуска в последовательности, установленным на значении 4,0, и с окном в 2 аминокислоты. Предпочтительно сравнение выполняют по всей длине последовательности, но, тем не менее, окно сравнения может быть меньше, например, составлять менее 200, 100 или 50 последовательных аминокислот.

Предпочтительно полипептиды, связанные идентичностью последовательности, функционально эквивалентны полипептидам, представленным в перечисленных ниже Последовательностях No.Функционально эквивалентные полипептиды могут принимать форму производных, описанную ниже. Соответственно, полипептиды, имеющие последовательности, приведенные в последовательностях No., могут быть модифицированы без изменения последовательности полипептида, как описано ниже.

Кроме того, рассматриваемые в настоящем описании "части" могут быть функционально эквивалентными. Предпочтительно эти части удовлетворяют рассмотренным в настоящем описании условиям идентичности (в отношении сравнимого участка).

Согласно настоящему изобретению, для достижения "функциональной эквивалентности" полипептид может проявлять несколько пониженную эффективность при выполнении косметической функции по сравнению с исходной молекулой (т.е. молекулой, из которой он был получен, например, замещением аминокислоты), но предпочтительно он имеет равную или более высокую эффективность. Таким образом, функциональная эквивалентность относится к полипептиду, эффективно улучшающему косметическое состояние кожных покровов, как описано ниже в настоящем описании. Это может быть определено по результатам качественного или количественного сравнения воздействия производного полипептида и воздействия полипептида, из которого он был получен, например, с помощью анализов, проводимых in vivo, описанных в Примерах. Если возможно получение количественных результатов, то производное должно обладать эффективностью, составляющей по меньшей мере 30, 50, 70 или 90% от эффективности исходного полипептида. В альтернативном варианте может быть выполнено испытание in vitro, например, с помощью анализа ингибирования высвобождения ММР в клеточных культурах in vitro.

Функционально эквивалентные белки, родственные или полученные из встречающегося в природе белка, могут быть получены модификацией встречающейся в природе последовательности аминокислот с помощью единичного или множественного замещения аминокислот, их добавления и/или делеции (при условии, что они удовлетворяют описанным выше требованиям идентичности последовательности), при которых не происходит нарушения функционирования молекулы. Предпочтительно при таких модификациях природная последовательность имеет менее 20 замещений, добавлений или делеции, например, менее 10, 5, 4, 3, 2 или 1. Получаемые белки называют "молекулами функционально эквивалентных нуклеиновых кислот", которые получены соответствующим замещением, добавлением и/или делецией одного или более оснований.

Предпочтительные функциональные эквиваленты представляют собой варианты "добавления", в которых получают белки или полипептиды со слиянием (гибридизацией) по терминальному амино- и/или карбокси-участку, содержащие дополнительный белок или полипептид, присоединенный к исходному полипептиду.

Особенно предпочтительными функционально эквивалентными вариантами являются натуральные биологические вариации, в частности аллельные варианты или географические внутривидовые вариации, или в альтернативном варианте в различных родах семейства Salmonidae, в частности, подсемейств Salrno и Oncorhynchus, и производные, полученные известными способами. Особенно предпочтительные виды семейства Salmonidae включают виды лосось атлантический (Saimo salar) и лосось тихоокеанский (Oncorhynchus masou).

Рассмотренные выше полипептиды включают полипептиды, модифицированные без нарушения последовательности полипептида, например, с помощью химической модификации, включающей дегликозилирование или гликозилирование. Такие полипептиды могут быть получены после выделения полипептида и проведения его модификации без нарушения функциональности, например, с помощью гликозилирования, метилирования и т.д. определенных остатков.

Полипептиды, подходящие для осуществления изобретения или в композициях согласно изобретению, также могут иметь форму пептидомиметиков, которые могут рассматриваться как производные, в которых функциональные признаки полипептида остаются, но существуют в контексте другой, например, непептидной структуры. Подобные пептидомиметики были с успехом получены и используются в других, в частности, медицинских, областях.

Пептидомиметики, в частности, непептидные молекулы могут быть получены различными способами, которые включают дизайн молекул на основе конформационных признаков, массовое исследование, создание направленных библиотек и классическую медицинскую химию. Для этих целей возможно использование не только олигомеров неприродных аминокислот или других органических строительных блоков, но также применение углеводов, гетероциклических или макроциклических соединений или любых органических молекул, которые содержат структурные элементы и имеют конформации, обеспечивающие наличие электростатической поверхности молекулы, которая имитирует свойства трехмерной конформации пептида, в соответствии со способами, известными в данной области техники.

Таким образом, пептидомиметики могут иметь лишь небольшое сходство с пептидной основной цепью или вовсе не иметь сходства с ней. Пептидомиметики могут включать полностью синтетическую непептидную форму (например, полученную на основе углеводной основной цепи с соответствующими заместителями) или могут сохранять один или более элементов пептида, на основе которого они получены, например, путем образования производных одной или более аминокислот или заменой одной или более аминокислот альтернативными непептидными компонентами. Пептидоподобные темплеты включают псевдопептиды и циклические пептиды. Структурные элементы, которые, как полагают, могут ухудшать функцию пептида, могут быть уменьшены, так чтобы они сохраняли лишь скелетную функцию, или могут быть уделены, если это целесообразно.

Если пептидомиметики сохраняют один или более элементов пептида, т.е. более одной аминокислоты, то такие аминокислоты могут быть замещены своими нестандартными или структурными аналогами. Из аминокислот, остающихся в последовательностях, также могут быть образованы производные, или они могут быть модифицированы (например, помечены или подвергнуты гликозилированию или метилированию), при условии, что полипептид сохраняет функциональные свойства согласно изобретению. Пептидомиметики рассматриваются как вещества, которые "могут быть образованы из" определенной полипептидной последовательности. Это означает, что пептидомиметик создан с использованием определенной полипептидной последовательности в качестве модели, то есть он сохраняет структурные признаки пептида, необходимые для его функционирования. Это могут быть конкретные боковые цепи полипептида или потенциал водородных связей структуры. Эти признаки могут обеспечиваться непептидными компонентами или одним или более аминокислотными остатками, или связи, соединяющие эти аминокислотные остатки полипептида, могут быть модифицированы с целью улучшения определенных функций полипептида, таких как стабильность или стойкость к воздействию протеаз, при сохранении структурных признаков полипептида, необходимых для его функционирования.

Примеры нестандартных аминокислот или структурных аналогов аминокислот, которые могут быть применены, включают D аминокислоты, амидные изостерные аналоги (например, N-метиламид, ретро-инвертированный (retro-inverse) амид, тиоамид, сложный тиоэфир, фосфонат, кетометилен, гидроксиметилен, фторвинил, (Е)-винил, метиленамино, метилентио или алкан), L-N-метиламинокислоты, D-α-метиламинокислоты, D-N-метиламинокислоты. Примеры нетрадиционных аминокислот перечислены в Таблице 1.

Таблица 1
Нетрадиционная аминокислота	Код	Нетрадиционная аминокислота	Код
α-аминомасляная кислота	Abu	L-N-метилаланин	Nmala
α-амино-α-метилбутират	Mgabu	L-N-метиларгинин	Nmarg
аминоциклопропан-карбоксилат	Cpro	L-N-метиласпарагин	Nmasn
аминоизомасляная кислота	Aib	L-N-метиласпарагиновая кислота	Nmasp
аминонорборнил-карбоксилат	Norb	L-N-метилцистеин	Nmcys
циклогексилаланин	Chexa	L-N-метилглютамин	Nmgln
циклопентилаланин	Cpen	L-N-метилглютаминовая кислота	Nmglu
D-аланин	Dal	L-N-метилгистидин	Nmhis
D-аргинин	Darg	L-N-метилизолейцин	Nmile
D-аспарагиновая кислота	Dasp	L-N-метиллейцин	Nmleu
D-цистеин	Dcys	L-N-метиллизин	Nmlys
D-глютамин	Dgin	L-N-метилметионин	Nmmet
D-глютаминовая кислота	Dglu	L-N-метилпоглейцин	Nmnle
D-гистидин	Dhis	L-N-метилнорвалин	Nmnva
D-изолейцин	Dile	L-N-метилорнитин	Nmorn
D-лейцин	Dieu	L-N-метилфенилаланин	Nmphe
D-лизин	Dlys	L-N-метилпролин	Nmpro
D-метионин	Dmet	L-N-метилсерин	Nmser
D-орнитин	Dorn	L-N-метилтреонин	Nmthr
D-фенилаланин	Dphe	L-N-метилтриптофан	Nmtrp
D-пролин	Dpro	L-N-метилтирозин	Nmtyr
D-серин	Dser	L-N-метилвалин	Nmval
D-треонин	Dthr	L-N-метилэтилглицин	Nmetg
D-триптофан	Dtrp	L-N-метил-трет-бутил глици н	Nmtbug
D-тирозин	Dtyr	L-норлейцин	Nle
D-валин	Dval	L-норвалин	Nva
D-α-метилаланин	Dmala	α-метил-аминоизобутират	Maib
D-α-метиларгинин	Dmarg	α-метил-γ-аминобутират	Mgabu
D-α-метиласпарагин	Dmasn	α-метил циклогексилаланин	Mchexa
D-α-метиласпартат	Dmasp	α-метилциклопентилаланин	Mcpen
D-α-метилцистеин	Dmcys	α-метил-α-нафтилаланин	Manap
D-α-метилглютамин	Dmgin	α-метилпеницилламин	Mpen
D-α-метилгистидин	Dmhis	N-(4-аминобутил)глицин	Nglu
D-α-метилизолейцин	Dmile	N-(2-аминоэтил)глицин	Naeg
D-α-метиллейцин	Drnleu	N-(3-аминопропил)глицин	Norn
D-α-метиллизин	Drnlys	N-амино-α-метилбутират	Nmaabu
D-α-метилметионин	Dmmet	α-нафтилаланин	Anap
D-α-метилорнитин	Dmorn	N-бензилглицин	Nphe
D-α-метилфенилаланин	Dmphe	N-(2-карбамилэтил)глицин	Ngln
D-α-метилпролин	Dm pro	N-(карбамилметил)глицин	Nasn
D-α-метилсерин	Dmser	N-(2-карбоксиэтил)глицин	Nglu
D-α-метилтреонин	Dmthr	N-(карбоксиметил)глицин	Nasp
D-α-метилтриптофан	Dmtrp	N-циклобутилглицин	Ncbut
D-α-метилтирозин	Dmty	N-циклогептилглицин	Nchep
D-α-метилвалин	Dmval	N-циклогексилглицин	Nchex
D-N-метилаланин	Dnmala	N-циклодецилглицин	Ncdec
D-N-метиларгинин	Dnmarg	N-циклододецилглицин	Ncdod
D-N-метиласпарагин	Dnmasn	N-циклооктилглицин	Ncoct
D-N-метиласпартат	Dnmasp	N-циклопропилглицин	Ncpro
D-N-метилцистеин	Dnmcys	N-циклоундецилглицин	Ncund
D-N-метилглютамин	Dnmgin	N-(2,2-дифенилэтил)глицин	Nbhm
D-N-метилглютамат	Dnmglu	N-(3,3-дифенилпропил)глицин	Nbhe
D-N-метилгистидин	Dnmhis	N-(3-гуанидинопропил)глицин	Narg
D-N-метилизолейцин	Dnmile	N-(1-гидроксиэтил)глицин	Nthr
D-N-метиллейцин	Dnrnleu	N-(гидроксиэтил)глицин	Nser
D-N-метиллизин	Dnrnlys	N-(имидазолилэтил)глицин	Nhis
N-метилцикпогексилаланин	Nmchexa	N-(3-индолилэтил)глицин	Nhtrp
D-N-метилорнитин	Dnmorn	N-метил-у-аминобутират	Nmgabu
N-метилглицин	Nala	D-N-метилметионин	Dnmmet
N-метиламиноизобутират	Nmaib	N-метилциклопентилаланин	Nmcpen
N-(1-метилпропил)глицин	Nile	D-N-метилфенилаланин	Dnmphe
N-(2-метилпропил)глицин	NIeu	D-N-метилпролин	Dnmpro
D-N-метилтриптофан	Dnmtrp	D-N-метилсерин	Dnmser
D-N-метилти рози н	Dnmtyr	D-N-метилтреонин	Dnmthr
D-N-метилвалин	Dnmval	N-(1-метилэтил)глицин	Nval
γ-аминомасляная кислота	Gabu	N-метил-а-нафтилаланин	Nmanap
L-трет-бутилглицин	Tbug	N-метилпеницилламин	Nmpen
L-этил глицин	Etg	N-(пара-гидроксифенил)глицин	Nhtyr
L-гомофенилаланин	Hphe	N-(тиометил)глицин	Ncys
L-α-метиларгинин	Marg	пеницилламин	Pen
L-α-метиласпартат	Masp	L-α-метилаланин	Mala
L-α-метилцистеин	Mcys	L-α-метиласпарагин	Masn
L-α-метилглютамин	Mgln	L-α-метил-трет-бутилглицин	Mtbug
L-α-метилгистидин	Mhis	L-метилэтилглицин	Metg
L-α-метилизолейцин	Mile	L-α-метилглютамат	Mglu
L-α-метиллейцин	Mleu	L-α-метилгомофенилаланин	Mhphe
L-α-метилметионин	Mmet	N-(2-метилтиоэтил)глицин	Nmet
L-α-метилнорвалин	Mnva	L-α-метиллизин	Mlys
L-α-метилфенилаланин	Mphe	L-α-метилнорлейцин	Mnle
L-α-метилсерин	Mser	L-α-метилорнитин	Morn
L-α-метилтриптофан	Mtrp	L-α-метилпролин	Mpro
L-α-метилвалин	Mval	L-α-метилтреонин	Mthr
N-(N-(2,2-дифенилэтил) карбамилметил)глицин	Nnbhm	L-α-метилтирозин	Mtyr
1-карбокси-1-(2,2-дифенил-этиламино)циклопропан	Nmbc	L-N-метилгомофенилаланин	Nmhphe
		N-(N-(3,3-дифенилпропил) карбамилметил)глицин	Nnbhe
		L-O-метилсерин	Omser
		L-O-метилгомосерин	Omhser

Нестандартные аминокислоты, которые могут быть использованы, включают конформационно затрудненные аналоги, такие как, например, Tic (замещающий F), Aib (замещающий А) или пипеколиновую кислоту (замещающую Pro).

Рассмотренные выше полипептиды также включают производные, которые были модифицированы, например, для облегчения их использования в косметических целях (рассматриваемых в настоящем описании), например, посредством добавления направляющих или функциональных групп, например, для повышения липофильности, улучшения клеточного транспорта, растворимости и/или стабильности. Таким образом, к упомянутым выше молекулам полипептидов или нуклеиновых кислот могут быть присоединены олигосахариды, жирные кислоты, жирные спирты, аминокислоты, пептиды или полипептиды.

Полипептиды также включают производные в форме "пролекарств" или "пропептидов", в которых добавочный компонент может быть отщеплен после введения в организм, например, за счет отщепления заместителя, добавляемого посредством этерификации, который может быть отщеплен под действием эстераз. Такие пролекарства включают природные предшественники встречающихся в природе белков, которые расщепляются, например, в результате протеолиза, образуя целевой полипептид. Такие предшественники могут быть неактивны в виде предшественника, но могут быть активированы в результате протеолитического расщепления. Описанные выше модифицированные полипептиды могут быть подвергнуты испытаниям для определения сохранения ими функциональной