Биомаркеры, ассоциированные с предиабетом, диабетом и связанными с диабетом состояниями

Биомаркеры, ассоциированные с предиабетом, диабетом и связанными с диабетом состояниями

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к биомаркерам, ассоциированным с предиабетом, диабетом и связанными с диабетом состояниями, такими как диабетическая нефропатия, способам применения биомаркеров для определения риска того, что у индивидуума разовьется предиабет, диабет и связанные с диабетом состояния, способам скрининга популяции для идентификации людей с риском развития предиабета, диабета и связанных с диабетом состояний, и мишеням лекарственных средств в отношении предиабета, диабета и диабета.

Предпосылки к изобретению

Сахарный диабет представляет собой хроническое заболевание и является одной из основных проблем общественного здравоохранения нашего времени. По всему миру наблюдается все возрастающая популяция пациентов с диабетом, возлагающих значительную финансовую нагрузку на системы здравоохранения. Подсчитано, что по всему миру встречаемость диабета для всех возрастных групп составит 2,8% в 2000 году и 4,4% к 2030 году. Прогнозируется, что общее число людей с диабетом возрастет от 171 миллионов в 2000 году до 366 миллионов в 2030 году. В 2002 году встречаемость диабета в австралийской популяции составляла 7,4%, у людей 25 лет и старше, и число австралийцев с диабетом с 1981 года утроилось.

Диабет 2 типа, вне всяких сомнений, является самым распространенным, например, поражает 90-95% популяции с диабетом США. Встречаемость сахарного диабета увеличивается с возрастом, и, как ожидается, число пожилых людей с диабетом будет возрастать по мере численного возрастания популяции людей преклонного возраста. Помимо возрастающей доли диабета также наблюдается более высокая встречаемость нарушенного метаболизма глюкозы, ассоциированного с повышенным риском сердечной недостаточности и диабета. Диажирение представляет собой термин, который охватывает встречаемость диабета, ожирения, нарушенного метаболизма глюкозы и ассоциированных факторов риска гипертензии и атипичной липидограммы плазмы (дислипидемия). «Эпидемия диабета» будет продолжаться, даже если уровни ожирения останутся постоянными. С учетом увеличения встречаемости ожирения вполне вероятно, что данные количественные данные недооценивают встречаемость диабета в будущем.

Сахарный диабет представляет собой состояние, при котором организм не может поддерживать нормальные уровни глюкозы в крови. В большинстве случаев сахарный диабет разделяют на три широкие категории: 1 типа, 2 типа и гестационный диабет. Диабет 1 типа является следствием неспособности организма вырабатывать инсулин, и в настоящее время человеку необходимо инъецировать инсулин. Диабет 2 типа является следствием инсулинорезистентности, состояния при котором клетки не способны использовать инсулин правильно, иногда в сочетании с полным отсутствием инсулина.

Диабет 2 типа в первом случае можно обычно контролировать регулярными упражнениями и диетой. По мере прогрессирования заболевания может появиться необходимость в таблетках и, в конечном счете, инъекциях инсулина. С течением времени высокие уровни глюкозы в крови могут повреждать кровеносные сосуды и нервы. Эти осложнения диабета могут стать причиной повреждения глаз, нервов и почек и повысить риск инфаркта миокарда, инсульта, импотенции и проблем со стопами. Это повреждение может произойти до того, как человек узнает, что у него диабет, если таковой остается не выявленным в течение длительного времени. Поэтому важно диагностировать и контролировать диабет и его осложнения на очень ранней стадии.

Диабет также является крупнейшей причиной заболевания почек (нефропатии) в развитых странах и несет ответственность за огромные расходы на диализ. От 10% до 20% людей с диабетом погибнут от почечной (ренальной) недостаточности. Причины, лежащие в основе осложнения нефропатии при диабете, сложны и включают токсические эффекты высоких уровней глюкозы; повышенное кровяное давление; атипичные уровни липидов и патологии малых кровеносных сосудов. Кумулятивный результат таков, что приводит к утолщению гломерул в почке, что позволяет белку (альбумину) выделяться в мочу.

Диабет стал единственной наиболее распространенной причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ESRF) в 40-50% случаях ESRD, и ежегодные расходы системы государственного медицинского страхования Австралии являются наибольшими для больных с ESRF, вызванной диабетом, по сравнению со всеми другими первичными диагнозами ESRD. До одной трети взрослых с впервые выявленным диабетом 2 типа уже имеют хроническое заболевание почек, и данные наводят на мысль, что у многих из этих больных оно могла развиться в ходе предиабетического состояния. Заболевание является прогрессирующим и поражает чаще мужчин, чем женщин.

Диабетическую нефропатию, в первую очередь, определяют измерением количества альбумина, выделяемого в моче (альбуминурия). Альбуминурию обычно измеряют с помощью соотношения альбумин-креатинин (ACR). Это соотношение между альбумином и креатинином в моче. Соотношение учитывает концентрацию альбумина в зависимости от скорости гломерулярной фильтрации, которую определяют по количеству креатинина в моче. Альбуминурию определяется как: ACR>2,5 мг/ммоль (у мужчин) или >3,5 мг/ммоль (у женщин).

Несмотря на многочисленные исследования и алгоритмы, которые были использованы для оценки риска диабета и связанных состояний, остается необходимость в точных способах оценивания таких рисков или состояний, которые без труда могут быть взяты на вооружение врачами первичной медицинской помощи, которые наиболее вероятно первыми встречаются с больным предиабетом или не диагностированным больным диабетом на ранней стадии.

Соответственно, остается необходимость в относительно недорогих и удобных способах скрининга людей с риском развития предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния и мониторинга больных с предиабетом, диабетом и/или связанным с диабетом состоянием. Такие способы могут применяться для скрининга большой популяции для идентификации людей с риском диабета, для тестирования отдельного человека для определения риска развития диабета у данного индивидуума, для мониторинга здоровья больных диабетом и оценки эффективности вмешательств, разработанных для лечения диабета, предиабета и/или связанных с ним состояний. Также существует необходимость в идентификации новых мишеней лекарственных средств в отношении предиабета, диабета и/или связанных с диабетом состояний, включая мишени белковых лекарственных средств. Идентификация новых мишеней лекарственных средств даст возможность разрабатывать новые вмешательства в отношении предиабета, диабета и/или связанных с диабетом состояний.

В противовес данным предпосылкам, а также проблемам и трудностям, связанным с ними, было разработано настоящее изобретение.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте, настоящее изобретение предоставляет способ оценки субъекта в отношении предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, где указанный по меньшей мере один биомаркер выбирают из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

Таблица 1
Белок	Код доступа (база данных UniProt)
Пероксиредоксин-2	Р32119
Белок АМВР	Р02760
Субъединица C1q-субкомпонента комплемента	Р02746
Аполипопротеин A-IV	Р06727
Аполипопротеин C-III	Р02656
Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста	P17936
Адипонектин	Q15848
Белок 2, родственный фактору Н комплемента	Р36980
Бета-субъединица гемоглобина	Р68871
Подобный антигену CD5	O43866
Аполипопротеин В-100	Р04114
Сульфгидрилоксидаза 1	O00391
Бета-цепь С8-компонента комплемента	Р07358

Таблица 2
Белок	Код доступа (база данных UniProt)
Пероксиредоксин-2	Р32119
Белок АМВР	Р02760
Субъединица В C1q-субкомпонента комплемента	Р02746
Адипонектин	Q15848
Белок 2, родственный фактору Н комплемента	Р36980
Аполипопротеин В-100	Р04114
Сульфгидрилоксидаза 1	O00391
Аполипопротеин A-IV	Р06727

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет набор, содержащий реагенты для измерения в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, где указанный по меньшей мере один биомаркер выбран из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет читаемый компьютером носитель с инструкциями, выполняемыми компьютером, для оценки субъекта в отношении предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, при этом читаемый компьютером носитель содержит стандартную программу, хранящуюся на читаемом компьютером носителе и адаптированную для выполнения процессором, для хранения данных измерений биомаркера, отражающих по меньшей мере один биомаркер, выбранный из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ оценки лечения предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния у субъекта, включающий измерение в образце от субъекта, подвергающегося лечению, по меньшей мере одного биомаркера, выбранного из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2, по меньшей мере два раза за время курса лечения.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ оценки риска развития у субъекта предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, выбранного из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ мониторинга предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния у субъекта, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, выбранного из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2, и сравнение полученного измерения с другим показателем по меньшей мере одного биомаркера.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ диагностики или идентификации предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния у субъекта, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, выбранного из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ дифференциальной диагностики заболевания почек среди других состояний, которые также вызывают протеинурию у субъекта, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, выбранного из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ дифференциальной диагностики подклассов или стадий предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния у субъекта, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, выбранного из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет тест-систему, содержащую:

(i) средство для получения данных результатов тестирования, отражающих уровни по меньшей мере одного биомаркера, выбранного из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2, в образце от субъекта;

(ii) средство для сбора и отслеживания данных результатов тестирования, полученных на этапе (i);

(iii) средство для расчета значения индекса риска предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния из данных результатов тестирования, где указанное значение индекса риска отражает риск развития или наличия у индивидуума предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния; и

(iv) средство для предоставления отчета об указанном значении индекса риска.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ ранжирования или группировки популяции индивидуумов, включающий получение данных индекса риска предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния для индивидуумов в указанной популяции и ранжирование индивидуумов в популяции относительно остальных индивидуумов в популяции или разделение популяции по меньшей мере на две группы на основании факторов, включающих указанные полученные данные индекса риска.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ оценки суррогатной конечной точки для предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния у субъекта, при этом способ включает измерение по меньшей мере одного биомаркера из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2 и оценку суррогатной конечной точки для предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния у субъекта на основании указанного показателя.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ оценки риска развития у субъекта предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, где указанный по меньшей мере один биомаркер выбирают из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ мониторинга риска развития у субъекта предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, где указанный по меньшей мере один биомаркер выбирают из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ диагностики или идентификации субъекта с предиабетом, диабетом и/или связанным с диабетом состоянием, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, где указанный по меньшей мере один биомаркер выбирают из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ мониторинга терапии или вмешательства в отношении предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, где указанный по меньшей мере один биомаркер выбирают из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ дифференциальной диагностики стадии заболевания или подкласса предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, включающий измерение в образце от субъекта по меньшей мере одного биомаркера, где указанный по меньшей мере один биомаркер выбирают из перечня биомаркеров в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния у субъекта, включающий оценку риска для субъекта развития предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния с применением по меньшей мере одного биомаркера из таблицы 1 или 2 и лечение субъекта, если он идентифицирован как подвергающийся повышенному риску в отношении предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, со схемой лечения для замедления или предупреждения проявления предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ ранжирования или группировки популяции субъектов, включающий получение данных, отражающих балл риска предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния для субъектов, включенных в состав указанной популяции, где указанный балл риска рассчитывают с применением по меньшей мере одного биомаркера из таблицы 1 или 2, и ранжирование субъектов в популяции относительно остальных индивидуумов в популяции или разделение популяции по меньшей мере на две группы на основании факторов, включающих указанные полученные данные балла риска.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ идентификации или оценки средства для лечения или снижения риска развития предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния, включающий:

(i) приведение в контакт клеток, экспрессирующих по меньшей мере один биомаркер из таблицы 1 или 2, с предполагаемым средством и

(ii) сравнение экспрессии и/или уровней по меньшей мере одного биомаркера из таблицы 1 в клетках перед контактом с предполагаемым средством с экспрессией и/или уровнями по меньшей мере одного биомаркера из таблицы 1 или 2 в клетках после контакта с предполагаемым средством;

где изменение уровня или экспрессии идентифицирует средство как средство для лечения предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения предусматривает применение по меньшей мере одного биомаркера в таблице 1 или 2 в качестве мишени лекарственного средства в отношении предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения или снижения риска развития предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества средства, адаптированного для изменения экспрессии или уровня по меньшей мере одного биомаркера в таблице 1 или 2.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает применение средства, адаптированного для изменения экспрессии или уровня по меньшей мере одного биомаркера в таблице 1 или 2, для приготовления лекарственного препарата для лечения или снижения риска развития предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния.

Краткое описание графических материалов

Следующее подробное описание настоящего изобретения, приведенное в качестве примера, но не предназначенное для ограничения настоящего изобретения до конкретных описанных вариантов осуществления, может быть понятно совместно с сопутствующими фигурами, в которых:

Фигура 1 представляет собой таблицу, перечисляющую данные по биомаркерным белкам, полученные из трех исследований относительно наличия диабетической нефропатии у больных диабетом, измеренные с помощью мониторинга множественных реакций (MRM);

Фигура 2 представляет собой серию диаграмм типа «ящик с усами» для каждого биомаркера, перечисленного на фигуре 1, из исследования FDS1 (левый «ящик»: группа диабетиков; правый «ящик»: группа диабетиков с тяжелой нефропатией; ось х: белок/пептид; ось у: показатель относительной распространенности; пептидные последовательности: ATA = ATAWDGAFK; TVA=TVAACNLPIVR; EYC = EYCGVPGDGDEELLR; LEP = LEPYADQLR и ISA = ISASAEELR);

Фигура 3 представляет собой серию диаграмм типа «ящик с усами» для каждого биомаркера, перечисленного на фигуре 1, из исследования FDS2 (левый «ящик»: группа диабетиков; правый «ящик»: группа диабетиков с тяжелой нефропатией; ось х: белок/пептид; ось у: показатель относительной распространенности; пептидные последовательности: IAF = IAFSATR; LEP = LEPYADQLR; ISA = ISASAEELR; ALA = ALAQCAPPPAVCAELVR и FLN = FLNVLSPR; DAL = DALSSVQESQVAQQAR; TVA = TVAACNLPIVR; EYC = EYCGVPGDGDEELLR; GDI = GDIGETGVPGAEGPR; TGD = TGDIVEFVCK; LVY = LVYPSCEEK);

Фигура 4 представляет собой серию диаграмм типа «ящик с усами» для каждого биомаркера, перечисленного на фигуре 1, из исследования BDS (левый «ящик»: группа диабетиков; правый «ящик»: группа диабетиков с тяжелой нефропатией; ось х: белок/пептид; ось у: показатель относительной распространенности; пептидные последовательности: LVG = LVGGDNLCSGR; IWL = IWLDNVR; SVS = SVSLPSLDPASAK и TEV = TEVIPPLIENR) и

Фигура 5 представляет собой таблицу, перечисляющую данные биомаркерных белков, полученные из исследования BDS, касающегося больных с диабетической нефропатией и здоровых пациентов, измеренные с помощью MRM.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к идентификации биомаркеров, ассоциированных с предиабетом, диабетом и/или связанными с диабетом состояниями, такими как диабетическая нефропатия. Соответственно, настоящее изобретение представляет способы идентификации субъектов, которые подвергаются риску развития предиабета, диабета и/или связанных с диабетом состояний, в том числе тех субъектов, у которых не проявляются симптомы или проявляются только неспецифические признаки предиабета, диабета и/или связанных с диабетом состояний, путем определения биомаркеров, раскрытых в данном документе. Данные биомаркеры также применимы для мониторинга субъектов, проходящих лечение и терапию в отношении предиабета, диабета и/или связанных с диабетом состояний, или для выбора или модификации терапий и лечений, которые потенциально эффективны у субъектов с предиабетом, диабетом и/или связанными с диабетом состояниями, где выбор и применение таких лечений и терапий замедляет прогрессирование предиабета, диабета и/или связанных с диабетом состояний или предупреждают их проявление. Настоящее изобретение также представляет новые мишени лекарственных средств в отношении предиабета, диабета и/или связанных с диабетом состояний, включающие по меньшей мере один биомаркер в таблице 1 или 2.

Определения

«Средства для лечения или снижения риска развития предиабета, диабета и/или связанного с диабетом состояния» включают: инсулин, такой как зрелый инсулин, проинсулин и растворимый с-пептид (SCp), быстродействующие формы инсулина, инсулин-регуляр, инсулин с промежуточным действием и долго действующие формы инсулина; гипогликемические средства; противовоспалительные средства; средства, снижающие уровень липидов; антигипертензивные средства, такие как блокаторы кальциевых каналов, блокаторы бета-адренергических рецепторов, ингибиторы циклооксигеназы-2, в том числе пролекарственные средства ингибиторов СОХ-2, ингибиторы ангиотензиновой системы, в том числе блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB), ингибиторы АСЕ и ингибиторы ренина, в том числе аминокислоты и их производные, пептиды и их производные и антитела к ренину.

«Антагонисты ангиотензина II» представляют собой соединения, которые подавляют активность ангиотензина II путем связывания с рецепторами ангиотензина II и подавления его активности и включают пептидные соединения и непептидные соединения. Большинство антагонистов ангиотензина II являются слегка модифицированными конгенерами, у которых агонистическая активность ослаблена путем замены фенилаланина в 8-м положении на некоторую другую аминокислоту. Примеры антагонистов ангиотензина II включают: пептидные соединения (например, саралазин, октапептид ангиотензин-(1-8) и родственные аналоги); N-замещенный имидазол-2-он; имидазолацетатные производные, в том числе 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)-имидазол-5-уксусную кислоту; 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновую кислоту и аналогичные производные; аналоги N2-тетразол-бета-глюкуронида; замещенные пирролы, пиразолы и триазолы; фенольные и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы; слитые с имидазольным кольцом гетероциклы с 7-членным кольцом; антитела к ангиотензину II и аралкилимидазольные соединения, такие как бифенилметил-замещенные имидазолы; ES8891 (N-морфолиноацетил-(1-нафтил)-b-аланил-1-(4-тиазолил)-L-аланил-(3S,4S)-4-амино-3-гидрокси-5-циклогексапентаноил-N-гексиламид); SKF108566 (Е-альфа-2-[2-бутил-1-(карбоксифенил)-метил]-1Н-имидазол-5-ил[метилан-е]-2-тиофенпропановая кислота); лозартан (DUP753/MK954) и ремикирин.

«Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ)» включают аминокислоты и их производные, пептиды, в том числе ди- и трипептиды, и антитела к АСЕ, которые включаются в ренин-ангиотензиновую систему путем ингибирования активности АСЕ, таким образом снижая или исключая образование прессорного вещества ангиотензина II. Классы соединений, известные как применимые в качестве ингибиторов АСЕ, включают ацилмеркапто- и меркаптоалканоилпролины, такие как каптоприл и зофеноприл, карбоксиалкилдипептиды, такие как эналаприл, лизиноприл, квинаприл, рамиприл и периндоприл, карбоксиалкилдипептидные миметики, такие как цилазаприл и беназеприл, фосфинилалканоилпролины, такие как фозиноприл и трандолоприл.

«Противовоспалительные» средства включают алклофенак; алклометазона дипропионат; алгестона ацетонид; альфа-амилазу; амцинафал; амцинафид; амфенак-натрий; амиприлозы гидрохлорид; анакинру; аниролак; анитразафен; апазон; балсалазид-динатрий; бендазак; беноксапрофен; бензидамина гидрохлорид; бромелайны; броперамол; будесонид; капрофен; циклопрофен; цинтазон; клипрофен; клобетазола пропионат; клобетазона бутират; клопирак; клотиказона пропионат; корметазона ацетат; кортодоксон; дефлазакорт; дезонид; дезоксиметазон; дексаметазона дипропионат; диклофенак-калий; диклофенак-натрий; дифлоразона диацетат; дифлумидон-натрий; дифлунизал; дифлупреднат; дифталон; диметилсульфоксид; дроцинонид; эндрисон; энлимомаб; эноликам-натрий; эпиризол; этодолак; этофенамат; фелбинак; фенамол; фенбуфен; фенклофенак; фенклорак; фендозал; фенпипалон; фентиазак; флазалон; флуазакорт; флуфенамовую кислоту; флумизол; флунизолида ацетат; флуниксин; флуниксин меглумин; флуокортин бутил; флуорометолона ацетат; флюквазон; флурбипрофен; флуретофен; флутиказона пропионат; фурапрофен; фуробуфен; халцинонид; халобетазола пропионат; халопредона ацетат; ибуфенак; ибупрофен; ибупрофен-алюминий; ибупрофен пиконол; илонидап; индометацин; индометацин-натрий; индопрофен; индоксол; интразол; изофлупредона ацетат; изоксепак; изоксикам; кетопрофен; лофемизола гидрохлорид; лорноксикам; лотепреднола этабонат; натрия меклофенамат; меклофенамовую кислоту; меклоризона дибутират; мефенамовую кислоту; мезаламин; мезеклазон; метилпреднизолона сулептанат; морнифлумат; набуметон; напроксен; напроксен-натрий; напроксол; нимазон; олсалазин-натрий; орготеин; орпаноксин; оксапрозин; оксифенбутазон; паранилина гидрохлорид; натрия пентозана полисульфат; фенбутазон натрия глицерат; пирфенидон; пироксикам; пироксикама циннамат; пироксикам оламин; пирпрофен; предназат; прифелон; продоловую кислоту; проквазон; проксазол; проксазола цитрат; римексолон; ромазарит; салколекс; салнацедин; салсалат; салицилаты; сангвинариума хлорид; секлазон; серметацин; судоксикам; сулиндак; супрофен; талметацин; талнифлумат; талосалат; тебуфелон; тенидап; тенидап-натрий; теноксикам; тесикам; тесимид; тетридамин; тиопинак; тиксокортола пивалат; толметин; толметин-натрий; триклонид; трифлумидат; зидометацин; глюкокортикоиды; зомепирак-натрий, аспирин, ингибиторы цитокинов, такие как антогонисты цитокинов (например, антагонисты рецепторов IL-6), азаалкиллизофосфолипиды (AALP) и ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF-альфа), такие как антитела к TNF-альфа, растворимый рецептор TNF, TNF-альфа, антисмысловые молекулы нуклеиновой кислоты, поливалентный гуанилгидразон (CNI-1493), N-ацетилцистеин, пентоксифиллин, окспентифиллин, карбоциклические аналоги нуклеозидов, дексанабинол и ингибиторы TNF-альфа, такие как этанерцепт и инфликсимаб.

«Средства, блокирующие бета-адренергические рецепторы» противодействуют кардиоваскулярным эффектам катехоламинов при стенокардии, гипертензии и сердечных аритмиях и включают атенолол, ацебутолол, алпренолол, бефунолол, бетаксолол, бунитролол, картеолол, целипролол, гидроксалол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранол, метиндол, метопролол, метризоранолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, практолол, практолол, соталолнадолол, типренолол, томалолол, тимолол, бупранолол, пенбутолол, тримепранол, 2-(3-(1,1-диметилэтил)-амино-2-гидроксипропокси)-3-пиридинкарбонитрил-HCl, 1-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-2-пропанол, 1-изопропиламино-3-(4-(2-циклопропилметоксиэтил)фенокси)-2-пропанол, 3-изопропиламино-1-(7-метилиндан-4-илокси)-2-бутанол, 2-(3-трет-бутиламино-2-гидрокси-пропилтио)-4-(5-карбамоил-2-тиенил)тиазол и 7-(2-тидрокся-3-трет-бутиламинпропокси)фталид.

«Блокаторы кальциевых каналов» принадлежат к одной из трех ведущих химических групп лекарственных средств, дигидропиридинам, таким как нифедипин, фенилалкиламинам, таким как верапамил, и бензотиазепинам, таким как дилтиазем. Другие блокаторы кальциевых каналов, применимые в соответствии с настоящим изобретением, включают аминон, амлодипин, бенциклан, фелодипин, фендилин, флунаризин, исрадипин, никардипин, нимодипин, пергексилен, галлопамил, тиапамил и аналоги тиапамила, фенилоин, барбитураты и пептиды динорфин, омега-конотоксин и омега-агатоксин.

«Диабет» включает диабет 1 типа, как аутоиммунный, так и идиопатический, диабет 2 типа и гестационный диабет. Диабет можно охарактеризовать рецидивирующей и постоянной гипергликемией и можно диагностировать по повышенным уровням глюкозы в крови и повышенному гликированному гемоглобину (≥6,5%). В соответствии с настоящим определением диагностическими для сахарного диабета считаются два измерения глюкозы натощак, превышающие 126 мг/дл (7,0 ммоль/л).

«Связанное с диабетом состояние» включает любое состояние или заболевание, которое является результатом или осложнением или иным способом находится в связи или ассоциировано с диабетом, в том числе состояние, вызванное уровнями глюкозы в крови выше нормы, и состояние, выбранное из перечня, состоящего из: гипогликемии, диабетического кетоацидоза, диабетической невропатии, заболевания почек, в том числе диабетической нефропатии, сердечнососудистого заболевания, инсульта и диабетической ретинопатии, а также артериоваскулярного заболевания.

«Биомаркер» в контексте настоящего изобретения охватывает, без ограничения, белки в таблице 1 или 2 и их фактические показатели; нуклеиновые кислоты, кодирующие белки в таблице 1 или 2; метаболиты и продукты распада белков в таблице 1 или 2; полиморфизмы, мутации, варианты, модификации, субъединицы, пептиды (такие как указанные в таблице 3) и фрагменты белков в таблице 1 или 2; а также комплексы белок-лиганд, включающие белки в таблице 1 или 2. Биомаркеры могут также включать белки с по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью или подобием с белками в таблице 1 или 2, а также мутантные формы белков в таблице 1 или 2 и нуклеиновые кислоты, кодирующие такие мутации. Биомаркеры можно применять для подсчета математических индексов или других измерений, в том числе временных тенденций и отличий, которые применимы для настоящего изобретения.

«Гестационный диабет» относится к непереносимости глюкозы во время беременности. Это состояние приводит к высокому сахару в крови, возникающему или впервые диагностируемому во время беременности.

«Гипогликемические» средства включают пероральные гипогликемические средства и включают, без ограничения, сульфонилмочевины первого поколения: ацетогексамид, хлорпропамид, толбутамид; сульфонилмочевины второго поколения: глипизид, глибурид, глимепирид; бигуаниды: метформин; ингибиторы альфа-глюкозидазы: акарбозу, миглитол, тиазолидиндионы: розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон; меглитиниды: репаглинид; а также другие гипогликемические препараты, такие как: акарбоза; буформин; бутоксамина гидрохлорид; камиглибоза; циглитазон; энглитазон-натрий; дарглитазон-натрий; этоформина гидрохлорид; глиамилид; глибомурид; глицетанил; гликлазид-натрий; глифлумид; глюкагон; глигексамид; глимидин-натрий; глиоктамид; глипарамид; линоглирид; линоглирида фумарат; метилпалмоксират; палмоксират-натрий; пироглирида тартрат; проинсулин человека; сеглитида ацетат; толазамид; толпиррамид; зополрестат.

«Нарушенная гликемия натощак» (IFG) является предиабетическим состоянием, ассоциированным с уровнем глюкозы в крови, который выше нормального, но не настолько высокий, чтобы быть классифицированным как диабет. Субъект с IFG может иметь уровень сахара (глюкозы) в крови натощак ниже или равный 125 мг/л, от 100 до 125 мг/дл или от 105 до 125 мг/дл.

Термин «идентичность», применяемый в данном документе, относится к взаимосвязи между последовательностями двух или более молекул, определяемой посредством сравнения последовательностей. «Идентичность» также означает степень родства последовательностей между полипептидными последовательностями или последовательностями молекул нуклеиновой кислоты, в зависимости от обстоятельств, которое определяется при помощи совпадения между нитями нуклеотидных или аминокислотных последовательностей. «Идентичность» измеряет процент идентичных совпадений между двумя или более последовательностями с помощью выравниваний с гэпами, рассматриваемых конкретной математической моделью компьютерных программ.

«Нарушенная толерантность к глюкозе» (IGT) является предиабетическим состоянием, ассоциированным с уровнем глюкозы в крови, который выше нормального, но не достаточно высок, чтобы быть классифицированным как диабет. У субъекта с IGT уровни глюкозы через два часа после проведения тестирования на толерантность к 75 г пероральной глюкозы могут составлять от 140 до 199 мг/дл (от 7,8 до 11,0 ммоль).

«Средства, снижающие уровень липидов» включают гемфиброзил, холистирамин, колестипол, никотиновую кислоту и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как симвастатин, ловастатин, правастатин-натрий, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

Термин «измерение» и варианты, такие как «измерять», применяемые в данном документе в связи с биомаркерами, описанным в данном документе, относится к определению наличия и/или количества данного биомаркера.

«Предиабет» представляет собой состояние, при котором встречаются некоторые, но не все, диагностические критерии диабета. Он включает состояния, при которых у субъектов обнаруживаются уровни сахара в крови между нормальными и диабетическими уровнями, состояния, при которых субъекты страдают от нарушенной толерантности к глюкозе (IGT), нарушенной гликемии натощак (IFG) и/или гликированного гемоглобина от 5,7 до 6,4%.

«Образец» в контексте настоящего изобретения является биологическим образцом, выделенным из субъекта, и может включать, в качестве примера, а не ограничения, цельную кровь, фракцию крови, сыворотку, плазму, клетки крови, эндотелиальные клетки, биопсии тканей, лимфатическую жидкость, асцитную жидкость, интерстициальную жидкость (также известную как «внеклеточная жидкость» и охватывает жидкость, обнаруживаемую в пространствах между клетками, в том числе, среди прочего, жидкость десневой борозды), костный мозг, спинномозговую жидкость (CSF), слюну, слизь, мокроту, пот, мочу или любой другой секрет, экскрет или другие жидкости организма.

Термин «подобие» является родственным понятием «идентичности», но, в отличие от него, относится к показателю подобия, включающему как идентичные совпадения, так и совпадения по консервативным заменам. В связи с тем, что консервативные замены применяются к полипептидам, а не к молекулам нуклеиновых кислот, подобие занимается только сравнением полипептидных последовательностей. Если две полипептидные последовательности имеют, например, 10 идентичных аминокислот из 20, а все остальные являются неконсервативными заменами, тогда как процент идентичности, так и процент подобия составляет 50%. Если в таком же примере имеется 5 дополнительных положений, где наблюдаются консервативные замены, тогда процент идентичности остается 50%, но процент подобия составит 75% (15 из 20). Следовательно, в случаях, где наблюдаются консервативные замены, степень подобия между двумя полипептидными последовательностями будет выше, чем процент идентичности между этими двумя последовательностями.

Термин «консервативная замена аминокислоты» относится к замене нативного аминокислотного остатка на нормативный остаток так, что наблюдается небольшое воздействие или отсутствие воздействия на полярность или заряд аминокислотного остатка в этом положении. Например, консервативная замена является следствием замены неполярного остатка в полипептиде на любой другой неполярный остаток. Кроме того, любой нативный остаток в полипептиде может также быть заменен аланином. Общие правила для консервативных замен аминокислоты изложены в приведенной ниже таблице.

Первоначальные остатки	Приводимые в качестве примера замены	Предпочтительные замены
Ala	Val, Leu, Ile	Val
Arg	Lys, Gln, Asn	Lys
Asn	Gln, His, Lys, Arg	Gln
Asp	Glu	Glu
Cys	Ser	Ser
Gln	Asn	Asn
Glu	Asp	Asp
Gly	Pro, Ala	Ala
His	Asn, Gln, Lys, Arg	Arg
Ile	Leu, Val, Met, Ala, Phe, норлейцин	Leu
Leu	Норлейцин, Ile, Val, Met, Ala, Phe	Ile
Lys	Arg, Gln, Asn	Arg
Met	Leu, Phe, Ile	Leu
Phe	Leu, Val, Ile, Ala, Tyr	Leu