Лиофилизированный препарат цитотоксических дипептидов

Лиофилизированный препарат цитотоксических дипептидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Изобретение относится к лиофилизированным фармацевтическим препаратам, содержащим цитотоксические дипептиды или их фармацевтически приемлемые соли, к способам их получения, композициям, содержащим лиофилизированные фармацевтические препараты, и к их применению в лечении злокачественных опухолей.

Уровень техники

Злокачественная опухоль представляет собой заболевание, которое трудно лечить и которое может быть летальным. В связи с этим, исследования по разработке новых способов лечения злокачественных опухолей постоянно проводятся учеными. Подавляющее большинство злокачественных опухолей представлено в виде солидных опухолей, например рак легких, рак молочной железы, рак предстательной железы, тогда как остальные представляют собой гематологические и лимфоидные злокачественные новообразования, например, лейкозы и лимфомы.

Химиотерапию часто используют в попытках вылечить или временно облегчить заболевание. Так как злокачественные клетки, как правило, быстро делятся, химиотерапия обычно оказывает действие, убивая быстро делящиеся клетки. В широком смысле, большинство химиотерапевтических лекарственных средств оказывают действие, нарушая митоз (т.е. клеточное деление), эффективно воздействуя на быстро делящиеся клетки. Так как эти лекарственные средства вызывают повреждение клеток, их принято называть цитотоксическими. Некоторые лекарственные средства вызывают у клеток апоптоз (так называемую "программируемую гибель клеток"). Часто применяют комбинированную химиотерапию, при которой два или более лекарственных средства, имеющие различные способы действия, применяют совместно для оптимизации противоопухолевого эффекта, минимизации побочных эффектов и предотвращения развития устойчивости. Результаты, получаемые при химиотерапии, различаются в зависимости от типа опухоли. Некоторые опухоли являются очень чувствительными, и тогда лечение с высокой вероятностью ведет к исцелению.

Химиотерапевтические лекарственные средства можно, в общем, разделить на алкилирующие средства, антиметаболиты, антрациклины, растительные алкалоиды, ингибиторы топоизомераз и другие противоопухолевые средства. Лекарственные средства нарушают клеточное деление или синтез ДНК.

Алкилирующие средства, такие как лекарственные средства, полученные на основе азотистого иприта, то есть производные бис(2-хлорэтил)амина, используют в качестве химиотерапевтических лекарственных средств при лечении широкого спектра опухолевых заболеваний. Алкилирующие средства обладают способностью ковалентно присоединять алкильные группы к электроотрицательным сайтам в клетке. Таким образом, эти средства действуют, повреждая функционирование клетки, за счет образования ковалентных связей с гетероатомами в биологически важных молекулах, таких как РНК, ДНК и белки. Примерами алкилирующих средств являются мехлоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, ифосфамид, темозоломид и мелфалан, который химически модифицирует ДНК клетки.

В WO 01/96367 описаны алкилирующие ди- и трипептиды и одна или две дополнительные аминокислоты или производные аминокислот. Было показано, что эти производные обладают повышенной эффективностью против ряда типов опухолей.

Мелфалан, т.е. p-[бис-(2-хлорэтил)амино]фенилаланин, представляет собой конъюгат азотистого иприта и аминокислоты фенилаланин, который был синтезирован в середине 1950-ых (патент США № 3032584). Это классическое алкилирующее вещество быстро стало значимым лекарственным средством в области химиотерапии и по-прежнему сохраняет важность при лечении, например, миеломы. Клиническое применение мелфалана в лечении солидных опухолей на поздней стадии имеет, однако, ограниченную эффективность. В ходе поисках более избирательно действующих на злокачественные клетки веществ были синтезированы аналоги мелфалана.

В работе Larionov L. F., Cancer Res (1961), 21, 99-104 описаны различные производные на основе мелфалана.

В файлах реестра STN RN: 1060633-95-5, RN: 88 7609-28-1, RN 790650-89-4, RN: 781606-39-1, RN: 773046-98-3, RN: 767621-58-9, RN: 760165-58-0 и RN: 757941-61-0 описаны различные производные на основе мелфалана.

В работе Koltun, M et al., Biopharmaceutics & Drug disposition (210), 31, 450-454 описаны формы мелфалана.

В работе Ma D Q et al., International Journal of Pharmaceutics (1999), 189, 227-234 описаны формы мелфалана.

В работе Murav'ev I et al., Farmatsiya (1978), 27, (2), 13-15 (с рефератом в Chemical Abstracts № 1978:412066) описаны производные на основе мелфалана.

Лиофилизация или замораживание-высушивание представляет собой способ обезвоживания образцов, используемый для хранения или увеличения стабильности, или предотвращения деградации. Благодаря низкому содержанию воды в лиофилизированных препаратах, как правило, около 1-4%, ингибируется воздействие микроорганизмов и ферментов и срок службы препарата, таким образом, увеличивается. При лиофилизации образец, предназначенный для лиофилизации, растворяют в водном растворе и затем замораживают, после чего понижают окружающее давление. Образец затем подвергается сублимации, необязательно за счет воздействия тепла, для переведения замороженной воды напрямую из твердой фазы в газообразную фазу. Итоговое содержание воды в препарате является очень низким, как правило, от 1% до 4%. Лиофилизация является общеупотребительной в области фармацевтики для увеличения срока годности фармацевтических препаратов.

Сущность изобретения

Обычно липофильные производные сложных эфиров дипептидов характеризуются плохой растворимостью в водных растворах. Таким образом, использование органических растворителей, таких как DMA (диметилацетамид), является необходимым для растворения таких дипептидов. Однако органические растворители часто являются токсичными и могут также вызывать повреждения медицинских устройств, используемых для введения дипептидов субъектам, таким как пациенты со злокачественной опухолью. Таким образом, для преодоления проблемы с растворением и предоставлением цитотоксических дипептидов в органическом растворителе, существует необходимость в альтернативных фармацевтических препаратах, содержащих цитотоксические дипептиды, обладающих достаточной растворимостью в физиологически приемлемых растворах.

Настоящее изобретение относится к лиофилизированным препаратам, содержащим этиловый сложный эфир мелфаланил-L-p-фторфенилаланина, также известный как мелфалан фторфенамид, а также его фармацевтически приемлемые соли, в частности, этилового сложного эфира мелфаланил-L-p-фторфенилаланина гидрохлорид, также известный как мелфалан фторфенамида гидрохлорид, или J1.

Один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему

(i) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль; и

(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей

полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, растворимому в водном растворе.

Еще один аспект настоящего изобретения относиться к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, описанного в настоящем изобретении, в котором:

a) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе для получения раствора мелфалан фторфенамида;

b) воду добавляют к раствору мелфалан фторфенамида для получения водного раствора мелфалан фторфенамида с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;

c) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту, добавляют к раствору мелфалан фторфенамида; и

d) водный раствор мелфалан фторфенамида, содержащий эксципиент(ы), подвергают лиофилизации.

Еще один аспект изобретения относится к набору компонентов, включающих первый контейнер, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, как определено в настоящем изобретении, и второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, как определено в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства.

Еще один аспект изобретения относится к набору компонентов, как определено в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства.

Один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, как определено в настоящем изобретении, для применения в лечении и/или профилактике злокачественных опухолей, таких как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любые солидные или гематологические злокачественные опухоли.

Еще один аспект изобретения относится к набору компонентов, как описано в настоящем изобретении, для применения в лечении и/или профилактике злокачественных опухолей, таких как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любые солидные или гематологические злокачественные опухоли.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактике злокачественной опухоли, такой как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любые солидные или гематологические злокачественные опухоли, в котором лиофилизированный фармацевтический препарат, как описано в настоящем изобретении, вводится в терапевтически эффективной дозе пациенту.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистами в области, к которой относится это изобретение. Хотя способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описываемым в настоящем изобретении, можно использовать в практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны далее. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем изобретении, в полном объеме включены в качестве ссылки. В случае конфликта следует использовать настоящее описание, включая определения. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Другие особенности и преимущества по изобретению станут понятны из следующих подробного описания, чертежей, примеров и из формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A-D приведены графики четырех повторенных измерений скорости растворения мелфалан фторфенамида, лиофилизированного без эксципиентов, по способу A, согласно примеру 2. Образцы отбирали в указанные моменты времени и количество растворенного мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ. По оси y показано количество мелфалан фторфенамида в мг/мл.

На фиг.2A-E приведены графики измерений скорости растворения мелфалан фторфенамида, лиофилизированного в присутствии эксципиентов, указанных на фигурах, по способу A, согласно примеру 2. Образцы отбирали в указанные моменты времени и количество растворенного мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ. По оси y показано количество мелфалан фторфенамида в мг/мл.

На фиг.3 показан график измерения скорости растворения мелфалан фторфенамида без эксципиентов по способу B, согласно примеру 2. Образцы отбирали в указанные моменты времени и количество растворенного мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ. По оси y показано количество мелфалан фторфенамида в мг/мл.

На фиг.4A-E приведены графики измерений скорости растворения мелфалан фторфенамида, лиофилизированного в присутствии эксципиентов, указанных на фигурах, по способу В, согласно примеру 2. Образцы отбирали в указанные моменты времени и количество растворенного мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ. По оси y показано количество мелфалан фторфенамида в мг/мл.

На фиг.5A-D приведены следующие графики измерений скорости растворения, A: мелфалан фторфенамид, лиофилизированный без Полисорбата 80; B: мелфалан фторфенамид, лиофилизированный в присутствии 10% Полисорбата 80; C: мелфалан фторфенамид, лиофилизированный в присутствии 50% Полисорбата 80; D: мелфалан фторфенамид, лиофилизированный в присутствии 100% Полисорбата 80. Количества приведены по отношению к количеству мелфалан фторфенамида. По оси y показано количество растворенного мелфалан фторфенамида, относительно внутреннего стандарта, определенное при помощи ВЭЖХ.

На фиг.6 показана фотография пробирок с мелфалан фторфенамидом (J1), который после лиофилизации растворили в концентрации, равной 1 мг/мл, в 5% растворе глюкозы, мелфалан фторфенамид (J1) содержит 50% (моль) Полисорбата 80 (слева) и не содержит Полисорбата 80 (справа).

На фиг.7 приведены структурные формулы мелфалан фторфенамида (этиловый сложный эфир L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина), изопропилового сложного эфира L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина (JV28), этилового сложного эфира L-пролинил-L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина (J3).

Подробное описание изобретения

Не лиофилизированные цитотоксические дипептиды или их фармацевтически приемлемые соли могут обладать низкой растворимостью в водных растворах, что может вызывать необходимость использования органических растворителей, таких как DMA (диметилацетамид), для растворения указанных дипептидов или их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, когда цитотоксический дипептид следует ввести пациенту, вещество сначала необходимо растворить в органическом растворителе, таком как DMA, и затем разбавить в растворе для инфузий перед введением пациенту. Пациент, при использовании данного способа, подвергается действию органических растворителей, действие которых может быть вредным для пациента. Кроме того, органический растворитель может повредить медицинские устройства, используемые для введения мелфалан фторфенамида субъектам, таким как пациенты со злокачественной опухолью.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что если некоторые цитотоксические дипептиды или их фармацевтически приемлемые соли лиофилизировать в присутствии эксципиента, итоговый лиофилизированный фармацевтический препарат может иметь более высокую растворимость в физиологически приемлемом растворе. Фактически, растворимость может быть настолько высокой, что стадию растворения цитотоксических дипептидов или их фармацевтически приемлемых солей в органическом растворителе можно опустить, и цитотоксический дипептид можно непосредственно растворить в водном физиологически приемлемом растворе и ввести пациенту. Предпочтительно, указанный цитотоксический дипептид представляет собой мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль.

По прежним способам мелфалан фторфенамид получали после синтеза в виде белого порошка в кристаллической форме. Такую кристаллическую форму можно растворить только в сильнокислых водных растворах, которые для практических целей изготовления недопустимы. Наличие эксципиентов как таковых не достаточно улучшает растворимость. Таким образом, ранее мелфалан фторфенамид вместо этого растворяли в DMA (диметилацетамид) в растворе глюкозы. Препарат является пригодным, но неустойчивым: деградация 7%/час. Кроме того, происходит димеризация и раствор становиться ярко-желтым. Такой способ получения, однако, является ненадежным, и скорость полимеризации варьирует неприемлемым способом.

Таким образом, существует необходимость нахождения альтернативных способов получения препарата, содержащего мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, являющегося растворимым и обладающего повышенной стабильностью. Кроме того, препарат должен быть водорастворимым, чтобы избежать отрицательных последствий от наличия органического растворителя в продукте, предоставляемом пациенту (такого как DMA).

Один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:

(i) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль; и

(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.

В одном из вариантов осуществления данного аспекта указанный эксципиент выбирают из группы, включающей Полисорбат 80; ПЭГ 400; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный мелфалан фторфенамид представляет собой мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1).

В другом аспекте изобретения предоставляется фармацевтический препарат, содержащий:

(i) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1); и

(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей

полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.

В одном из вариантов осуществления данного аспекта указанный по меньшей мере один эксципиент представляет собой полисорбат или полиэтиленгликоль.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный по меньшей мере один эксципиент представляет собой Полисорбат 80.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный по меньшей мере один эксципиент обладает свойствами поверхностно-активного вещества. Такие свойства увеличивают стабильность лиофилизированного фармацевтического препарата. Указанный по меньшей мере один эксципиент, обладающий свойствами поверхностно-активного вещества, может представлять собой полисорбат или полиэтиленгликоль, такие как Полисорбат 80 или ПЭГ 400.

В другом варианте осуществления данного аспекта препарат содержит мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1) и эксципиент Полисорбат 80. Наличие эксципиента Полисорбата 80 увеличивает стабильность лиофилизированного фармацевтического препарата. Кроме того, итоговый препарат не содержит или практически не содержит органических растворителей и, таким образом, менее токсичен.

Изобретение относится к лиофилизированному препарату, являющемуся стабильным в сухой форме и растворимым в водном растворе без присутствия органического растворителя. Хотя ранее было возможно получить лиофилизированный препарат, содержащий только мелфалан фторфенамид, такой препарат растворяется слишком медленно в водных растворах, по сравнению со скоростью деградации. Введение эксципиентов в лиофилизированный препарат, содержащий мелфалан фторфенамид, (за счет использования предварительного раствора в органическом растворителе) значительно повышает скорость растворения, но существенно не влияет на стабильность растворенного мелфалан фторфенамида. В результате, временное окно для растворенного мелфалан фторфенамида расширяется и это улучшает лечение пациентов, например, позволяя использовать меньшую скорость инфузии, когда это необходимо. "Не содержащий органического растворителя" препарат может содержать незначительные количества органического растворителя, как правило менее чем 0,5% (масс./масс.).

Лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в настоящем изобретении, представляет собой белый рассыпчатый порошок, в отличие от не лиофилизированного мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть в форме плотного немного желтоватого порошка.

Как правило, лиофилизация включает четыре стадии, предварительную обработку, замораживание, первичную сушку и вторичную сушку. На стадии предварительной обработки вещество, предназначенное для лиофилизации, подготавливают к лиофилизации, например, изготавливая раствор, имеющий желаемую концентрацию, или смешивая вещество с дополнительными компонентами для получения приемлемых результатов. Стадию замораживания можно проводить в колбе для замораживания-высушивания в бане, охлаждаемой, например, с помощью механической холодильной установки, сухого льда и метанола или жидкого азота. Устройства для замораживания-высушивания доступны для лиофилизации в широком диапазоне. Обычно температура замораживания находится между -50°C и -80°C.

На стадии первичной сушки давление снижают до нескольких миллибар и могут подавать тепло для сублимации воды из вещества. Количество необходимого тепла можно вычислить, используя скрытую теплоту сублимации сублимируемых молекул. Продолжительность этой стадии зависит от условий и может длиться в течение нескольких суток для сохранения структуры вещества.

Цель завершающей стадии, стадии вторичной сушки, заключается в удалении любых молекул размороженной воды. В ходе этой стадии температура может быть выше 0°C для разрушения любых физико-химических взаимодействий между молекулами воды и замороженным веществом.

В контексте настоящего изобретения следует понимать, что мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемая соль являются лиофилизированными. Термин "лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль", таким образом, следует понимать так, что мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемая соль являются лиофилизированными.

Дополнительные аспекты настоящего изобретения предоставляют лиофилизированный мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, набор компонентов, содержащих такой мелфалан фторфенамид, способы получения такого мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, содержащие такой лиофилизированный мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, и их применение.

Термины "лиофилизация", "лиофилизированный" и т.д. могут в данном контексте быть взаимозаменяемыми с терминами "замораживание-высушивание", "замороженный-высушенный" и т.д.

Примеры цитотоксических дипептидов, которые можно лиофилизировать, как описано в настоящем изобретении, изложены в WO 01/96367. N-конец молекулы предпочтительно должен быть незащищенным, таким как амид или карбамат. Это означает, что R₄ в формуле I, приведенной в упомянутом изобретении, должен предпочтительно не являться защитной группой, такой как формил, ацетил, или пропионил, или бензоил, так как защищенные формы вещества, в основном, имеют более низкую цитотоксическую активность, чем соответствующие незащищенные формы. Природные аминокислоты относятся к аминокислотам, которые в норме присутствуют и выполняют свои функции в живых организмах. Модифицированные аминокислоты относятся к аминокислотам, модифицированным каким-либо способом, по химической структуре и химическому составу, отличающихся от природных аминокислот. Примером природной циклической аминокислоты является пролин. Примерами ароматических аминокислот являются фенилаланин, тирозин, триптофан и гистидин.

Цитотоксические дипептиды, такие как мелфалан фторфенамид, могут также содержать не природные пропорции изотопов по одному или нескольким из их атомов. Например, вещества могут нести метку в виде радиоактивного изотопа, такого, как, например, тритий (³H), дейтерий (²H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C).

Цитотоксический дипептид мелфалан фторфенамид явно отличается от мелфалана:

Различие в структуре (мелфалан фторфенамид содержит этиловый сложный эфир на C-конце, тогда как мелфалан содержит карбоновую кислоту. Мелфалан тем самым представляет собой цвиттер-ион, а мелфалан фторфенамид не является таковым).

Различие в размере (мелфалан фторфенамид представляет собой дипептид, т.е. он приблизительно в два раза больше мелфалана).

Различие в липофильности, так как мелфалан фторфенамид явно более липофильный.

Различие в стабильности в водных растворах. Мелфалан в 10000 раз более стабилен в водных растворах, по сравнению с J1. J1 быстро гидролизуется в воде.

Различие в путях деградации. Основной путь деградации мелфалан фторфенамида включает гидролиз этилового сложного эфира, тогда как основной путь деградации мелфалана относится к реактивности (хлор)алкильных групп.

На основании вышеуказанных различий, но не ограничиваясь ими, становится ясно, что идеи, относящиеся к мелфалану и, в частности, к препаратам и составам с ним, не относятся к мелфалан фторфенамиду и препаратам и составам с ним.

Включение по меньшей мере одного эксципиента (такого как Полисорбат 80, обладающего свойствами поверхностно-активного вещества) предоставляет лиофилизированный препарат, который является стабильным как таковой и растворяется в водном растворителе без присутствия органического растворителя с достаточной скоростью, по сравнению со скоростью деградации, и таким образом являющийся полезным в терапии и менее токсичным.

Лиофилизированный фармацевтический препарат по изобретению может содержать только мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь мелфалан фторфенамида с одним или несколькими другими цитотоксическими дипептидами или их фармацевтически приемлемыми солями. Дополнительно, лиофилизированный фармацевтический препарат может содержать смесь двух или более различных фармацевтически приемлемых солей.

Один аспект изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:

(i) мелфалан фторфенамид; и

ii) комбинацию двух или более эксципиентов, выбранных из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.

Еще один аспект изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:

(i) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1); и

(ii) комбинацию двух или более эксципиентов, выбранных из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.

В одном из вариантов осуществления данного аспекта указанная комбинация эксципиентов представляет собой смесь Полисорбата 80 и ПЭГ 400.

Фармацевтически приемлемые соли по всем аспектам настоящего изобретения могут представлять собой, например, соль присоединения кислоты вещества, описываемого в настоящем изобретении, являющегося достаточно основным, например, соль присоединения кислоты, например, неорганической или органической кислоты, например, соляной, бромистоводородной, азотной, метансульфоновой, серной, фосфорной, трифторуксусной, пара-толуолсульфоновой, 2-мезитиленсульфоновой, лимонной, уксусной, винной, фумаровой, молочной, янтарной, яблочной, малоновой, малеиновой, 1,2-этандисульфоновой, адипиновой, аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, этансульфоновой или никотиновой кислоты.

В настоящем изобретении, при использовании термина "мелфалан фторфенамид" также подразумевается его фармацевтически приемлемая соль(и), даже если это не указано явно.

Как указано выше, когда мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль лиофилизируют в присутствии фармацевтически приемлемого эксципиента, такого как любой выбранный из полисорбата; полиэтиленгликоля; β-циклодекстрина; α-циклодекстрина; гидроксипропил-β-циклодекстрина; сульфобутилового эфира-β-циклодекстрина; лактозы; бензилового спирта; сукцината динатрия; пропиленгликоля; Cremophor EL; диметилсульфоксида; D-маннита; трегалозы; сахарозы и аминокислоты; можно получить неожиданно высокое увеличение растворимости лиофилизированного фармацевтического препарата, позволяющее непосредственно растворять лиофилизированный мелфалан фторфенамид в водном растворе, таком как физиологически приемлемый раствор. В отличие от не лиофилизированного мелфалан фторфенамида, который невозможно растворить непосредственно в водном растворе, а сначала необходимо растворить в органическом растворителе, перед разбавлением в водном растворе. Таким образом, в настоящем изобретении предоставляется лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, где мелфалан фторфенамид лиофилизирован в присутствии эксципиента. Предпочтительно, указанный эксципиент выбирают из полисорбата или полиэтиленгликоля, таких как Полисорбат 80 или ПЭГ 400.

Мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль можно лиофилизировать в присутствии одного или нескольких эксципиентов (например, одного, двух, трех, четырех, пяти или более эксципиентов). Примеры эксципиентов, которые можно использовать, как описано в настоящем изобретении, включают в качестве неограничивающих примеров полисорбаты, такие как Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60 и Полисорбат 80; полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ 400 и ПЭГ 300; β-циклодекстрин, α-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, лактозу, бензиловый спирт, сукцинат динатрия, пропиленгликоль, Cremophor EL, диметилсульфоксид, D-маннит, трегалозу, сахарозу и аминокислоты, такие как гистидин.

В одном из аспектов изобретения эксципиент выбирают любым из Полисорбата 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрина; α-циклодекстрина; гидроксипропил-β-циклодекстрина; сульфобутилового эфира-β-циклодекстрина; лактозы; бензилового спирта; сукцината динатрия; пропиленгликоля; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксида; D-маннита; трегалозы; сахарозы и гистидина.

В одном из аспектов изобретения эксципиент выбирают из Полисорбата 80; ПЭГ 400; лактозы; бензилового спирта; сукцината динатрия; пропиленгликоля; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксида; D-маннита; трегалозы; сахарозы и гистидина, или комбинации двух или более указанных эксципиентов.

В одном из вариантов осуществления данного аспекта эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400, или комбинации указанных двух эксципиентов.

Количество эксципиента, такого как Полисорбат 80, ПЭГ 400 или β-циклодекстрин, составляет, как правило, приблизительно 10-100% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида, как, например, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 или 10% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида.

В еще одном из аспектов изобретения количество эксципиента, такого как Полисорбат 80, ПЭГ 400 или β-циклодекстрин, составляет, как правило, приблизительно 10-50% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида, как, например, 50, 40, 30, 20 или 10% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида.

В одном из вариантов осуществления данного аспекта эксципиент представляет собой Полисорбат 80 или ПЭГ 400 и его количество составляет, как правило, приблизительно 10-50% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида, как, например, 50, 40, 30, 20 или 10% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида.

Еще один из аспектов изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:

(i) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль; и

(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин;

где количество эксципиента составляет приблизительно 10-100% по массе относительно мелфалан фторфенамида.

В одном из вариантов осуществления данного аспекта по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.

В другом варианте осуществления данного аспекта мелфалан фторфенамид представляет собой мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1).

Еще один из аспектов изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:

(i) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль; и

(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей:

Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин;

где количество эксципиента составляет приблизительно 10-50% по массе относительно мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).

В одном из вариантов осуществления данного аспекта по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.

В другом варианте осуществления данного аспекта мелфалан фторфенамид представляет собой мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1).

Еще один из аспектов изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:

(i) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1); и

(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей:

Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин;

где количество эксципиента составляет приблизительно 10-100% по массе относительно мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).

В одном из вариантов осуществления данного аспекта по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.

Еще один из аспектов изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:

(i) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1); и

(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин;

где количество эксципиента составляет приблизительно 10-50% по массе относительно мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).

В одном из вариантов осуществления данного аспекта по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.

В одном из вариантов осуществления изобретения количество эксципиента, такого как Полисорбат 80 или ПЭГ 400, может достигать количества вплоть до клинически приемлемого.

При использовании в качестве единственного эксципиента, количество Полисорбата 80 или ПЭГ 400, составляет, например, приблизительно 50% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).

Один из аспектов изобретения относится к комбинации эксципиентов Полисорбата 80 и ПЭГ 400.

Один из аспектов изобретения относится к комбинации эксципиентов Полисорбата 80, ПЭГ 400 и β-циклодекстрина, такой как 80% по массе Полисорбата 80, 80% по массе ПЭГ 400 и 50% по массе β-циклодекстрина относительно количества мелфалан фторфенамида. Лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий производное мелфалана или его фармацевтически приемлемую соль, может, в соответствии с изобретением, включать один или несколько производных мелфалана или их фармацевтически приемлемые соли и один