Многофункциональные производные нитроксида и их применение

Многофункциональные производные нитроксида и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям, содержащим открыватель калиевых каналов и супероксид ион (О₂ ^-) со свойствами каталитической деградации, и к содержащим их фармацевтическим композициям. Эти соединения являются полезными для лечения, профилактики и/или контроля заболеваний, расстройств и состояний, связанных с окислительным стрессом или эндотелиальной дисфункцией.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Было продемонстрировано, что открыватели калиевого канала, регулируемые митохондриальной АТФ, обеспечивают цитопротекцию в экспериментальных моделях окислительно-восстановительного стресса, индуцированного ишемией-реперфузией или воспалением. Однако специфичность митохондриального, а не сарколеммального К⁺-АТФ канала является важной для исключения риска системной гипотензии.

[0003] Учитывая продемонстрированное преимущество в этих патологических параметрах терапевтического введения либо антиоксидантов, либо открывателей К⁺-АТФ канала, более существенную выгоду можно извлечь из (i) сопутствующего удаления реактивных форм кислорода (РФК) и (ii) стимуляции эндогенных механизмов (через открытие К⁺-АТФ-каналов) для защиты от окислительно-восстановительного стресса. Этот эффект будет максимизирован, если оба эти действия совместно локализованы в пространстве и времени. Однако такая совместная локализация вряд ли будет происходить при совместном введении двух различных лекарственных средств, таких как отдельный открыватель К⁺-АТФ канала и антиоксидантная молекула, из-за непредсказуемости их тканевого распределения, метаболизма, клиренса, экскреции и внутриклеточной локализации.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что введение конъюгата фрагмента пиридиноцианогуанидина и свободного радикала 3-амино-2,2,5,5-тетраметилпирролидинилокси, более конкретно, оксирадикала 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)-3-(пиридин-3-ил) гуанидина, является весьма полезным в лечении, профилактике и/или контроле различных заболеваний, расстройств или состояний, связанных с окислительным стрессом или эндотелиальной дисфункцией, таких как повреждение миокарда, вызванное ишемией-реперфузией и повреждение почек, вызванное ишемией-реперфузией, а также острое повреждение от вдыхания хлора.

[0005] В одном аспекте, настоящее изобретение, таким образом, относится к многофункциональному производному нитроксида с общей формулой I.

где Y является N, СН или N(→O),

или его энантиомером, диастереомером, рацематом, или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством,

где

А является фрагментом с общей формулой II, связанным через свою терминальную -NH группу с любым углеродным атомом пиридина, фенила или кольца оксида пиридина:

;

X отсутствует или является -(CR₂R₂)_n-;

R₁ отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, каждый независимо выбран из галогена, -CN, -ОН, -NO₂, -N(R₆)₂, -OCF₃, -CF₃, -OR₆, -COR₆, -COOR₆, -CON(R₆)₂, -OCOOR₆, -OCON(R₆)₂, -(C₁-C₈)алкила, -(C₁-C₈)алкилена-COOR₆, -SR₆, -SO₂R₆, -SO₂N(R₆)₂, или -S(=O)R₆, где указанный -(C₁-C₈)алкил и -(C₁-C₈)алкилен-COOR₆ может быть необязательно замещен -ОН, -OR₃, -OCF₃, -CF₃, -COR₃, -COOR₃, -OCOOR₃, -OCON(R₃)₂, -(C₁-C₈)алкиленом-COOR₃, -CN, -NH₂, -NO₂, -SH, -SR₃, -(С₁-С₈)алкилом, -O-(С₁-С₈)алкилом, -N(R₃)₂, -CON(R₃)₂, -SO₂R₃, или -S(=O)R₃, или две соседние группы R₁ и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, (С₆-С₁₀)арил, или 6-10-членный гетероарил;

R₂ каждый независимо выбран из Н, галогена, -OCF₃, -CF₃, -OR₇, -COR₇, -COOR₇, -OCOOR₇, -OCON(R₇)₂, -(C₁-C₈)алкилена-COOR₇, -CN, -NO₂, -SH, -SR₇, -(C₁-C₈)алкила,

-N(R₇)₂, -CON(R₇)₂, -SO₂R₇, SO₂N(R₇)₂, или -S(=O)R₇; или две R₂ группы и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;

R₃ каждый независимо выбран из (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, или (C₂-C₈)алкинила;

R₄ выбран из Н, -COOR₇, -(C₁-C₈)алкилена-COOR₇, -CN, -(C₁-C₈)алкила, или -CON(R₇)₂;

R₅ выбран из Н, -ОН, -O-(С₁-С₈)алкила, -СО-(С₁-С₈)алкила, -СОО-(C₁-C₈)алкила, -CN, или -NH₂;

R₆ каждый независимо выбран из Н, (C₁-C₈)алкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, 4-12-членного гетероциклила, (C₆-C₁₄)арила, или -(C₁-C₈)алкилена-NH₂;

R₇ каждый независимо выбран из Н, (C₁-C₈)алкила, -(C₁-C₈)алкилена-NH₂, (С₃-С₁₀)циклоалкила, 4-12-членного гетероциклила, или (С₆-С₁₄)арила, каждый из которых, кроме Н, может быть необязательно замещен -OR₆, -COR₆, -COOR₆, -OCOOR₆, -OCON(R₆)₂, -(C₁-C₈)алкиленом-COOR₆, -CN, -NO₂, -SR₆, -(C₁-C₈)алкилом, -N(R₆)₂, -CON(R₆)₂, -SO₂R₆, или -S(=O)R₆; и

n является целым числом, равным 1 или 2.

[0006] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей многофункциональное производное нитроксида с общей формулой I, как определено выше, или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.

[0007] Многофункциональные производные нитроксида и фармацевтические композиции по изобретению являются полезными для лечения, профилактики и/или контроля заболеваний, расстройств и состояний, связанных с высокими уровнями реактивных форм кислорода (РФК) и окислительным стрессом. Таким образом, в еще одном аспекте, настоящее изобретение предоставляет многофункциональное производное нитроксида с общей формулой I, как определено выше, или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с высокими уровнями РФК и окислительным стрессом.

[0008] В еще одном аспекте, настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с высокими уровнями РФК и окислительным стрессом, указанный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества многофункционального производного нитроксида с общей формулой I как определено выше, или его энантиомера, диастереомера, рацемата, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0009] Фиг. 1 демонстрирует среднее артериальное давление (мм рт.ст.), измеренное у крыс, подвергнутых модели вызванного ишемией-реперфузией (И/Р) повреждения миокарда (ПМИР), как описано в Примере 11, указывающее, что соединение 2, при введении до реперфузии в дозе 1 мг/кг в виде ВВ болюсного вливания с последующей непрерывной ВВ инфузией дозы 2 мг/кг/ч не вызывает системной гипотензии.

[0010] Фиг. 2А-2В демонстрируют гистологическую защиту, предоставляемую соединением 2 в крысиной модели ПМИР, описанной в Примере 11, указывающую, что соединение 2 при введении до реперфузии в дозе 1 мг/кг в виде ВВ болюсного вливания с последующей непрерывной ВВ инфузией дозы 2 мг/кг/ч, значительно снижает как уровень миокардиальной миелопероксидазы (МПО) (2А), так и тканевой инфаркт (2В) (р<0,01 vs. И/Р + носитель; n=10 крыс на группу). Полученные результаты были проанализированы с помощью одностороннего анализа ANOVA с последующим тестом Бонферрони для множественных сравнений. Все значения и текст выражены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (СОС) N количества животных.

[0011] Фиг. 3А-3С иллюстрируют гистологические эффекты ПМИР, т.е. тяжелый некроз миоцитов, отек и нейтрофильную инфильтрацию у крыс, подвергнутых окклюзии коронарной артерии (20 мин) с последующей реперфузией (2 часа) как описано в Примере 11 (3А); контрольные группы с симуляцией вмешательства, т.е. крысы, подвергнутые аналогичным хирургическим процедурам, за исключением окклюзии коронарной артерии (3В); и крысы, подвергнутые аналогичным хирургическим процедурам, и пролеченные перед реперфузией соединением 2 в дозе 1 мг/кг в виде ВВ болюсного вливания с последующей непрерывной ВВ инфузией дозы 2 мг/кг/ч (3С). Как продемонстрировано, соединение 2 основательно ослабляет фактически все гистологические свойства нарушения, индуцированного ПМИР.

[0012] Фиг. 4А-4С показывают, что добавление соединения 2 перед реперфузией в мышиной модели повреждения почек, вызванного ишемией-реперфузией, описанной в Примере 12, основательно ослабляет подъемы в плазме крови уровней азота мочевины (АМК) и креатинина (4А и 4В, соответственно), а также почечной миелопероксидазы (МПО) (4С) (р<0,01 vs. контроль с носителем).

[0013] Фиг. 5А-5В демонстрируют, что ИП введение соединения 2 (30 мг/кг/доза в 0,5 мл D5W) после воздействия хлора в мышиной модели острого повреждения при вдыхании хлора (ОПВХ), уменьшает повышение уровня МПО (5А), указывающего на инфильтрацию полиморфноядерных (ПМЯ) лейкоцитов, и гистологическое повреждение легких (5В) у самцов мышей линии Balb/c на 52% (р<0,0001) и 43% (р<0,001), соответственно, сравнительно с плацебо (D5W).

[0014] Фиг. 6 показывает гистологические оценки, демонстрирующие, что соединение 2, сформулированное в солевом растворе и введенное в объеме 0,25 мл ИП, через 2 часа и 6 часов после воздействия Cl₂, ослабляет повреждение легких зависящим от дозы образом, в диапазоне доз от 3 мг до 80 мг на введение (или от 6 мг до 160 мг в сутки). Значения выражены в виде среднего ± стандартная ошибка (СОС) N количества животных. Гистологические оценки являются такими: контроль с симуляцией вмешательства/носитель: среднее = 0 (n=2 мыши, балл 0,0); Cl₂ + носитель: среднее 3,2, СО 0,37 (n=5, баллы 2, 3, 3, 4, 4); Cl₂+80 мг/кг: 0,70, СО 0,45 (n=5, баллы 0, 1, 1, 1, 1,5); Cl₂+30 мг/кг: 1,4 СО 0,51 (n=5, баллы 0, 1, 1, 2, 3); Cl₂+10 мг/кг: 2,2, СО 0,37 (n=5, баллы 1, 2, 2, 3, 3); Cl₂+3 мг/кг: 3,0, СО 0,32 (n=5, баллы 2, 3, 3, 3, 4).

[0015] Фиг. 7 демонстрирует, что соединение 2, введенное как ИП болюс самцам мышей линии Balb/c, не проявляло существенного влияния на уровни глюкозы в крови по сравнению с группой, получавшей солевой носитель.

На Фиг. 8 представлены средние уровни оксигенации (парциальное давление кислорода, РаО₂) в легких у мышей, подвергшихся экспериментальной процедуре ишемии-реперфузии легкого или имитационному оперативному вмешательству. Различным группам мышей вводили указанное соединение или носитель за пять минут до реперфузии (в течение 10 минут) и в течение последующего трехчасового постреперфузионного периода. В конце периода инфузии измеряли оксигенацию (РаО₂). На Фиг. 8 представлены усредненные результаты для каждой группы со стандартными ошибками.

На Фиг. 9 приведены средние оценки повреждений легких у мышей, подвергшихся экспериментальной процедуре ишемии-реперфузии легкого или имитационному оперативному вмешательству. Различным группам мышей вводили указанное соединение или носитель за пять минут до реперфузии (в течение 10 минут) и в течение последующего трехчасового постреперфузионного периода. Через четыре часа после начала реперфузии животных умерщвляли, легочную ткань отбирали для исследования инфильтрации полиморфноядерных (ПМЯ) лейкоцитов, как отражено в гистологическом исследовании (Н&Е окрашивание, проведенное патоморфологом, не знающим о принадлежности образца к той или иной экспериментальной группе). На Фиг. 9 представлены усредненные результаты для каждой группы со стандартными ошибками.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] Настоящее изобретение предоставляет химические соединения с общей формулой I, как определено выше, также называемые здесь "многофункциональные производные нитроксида", содержащие открыватель калиевых каналов, а также катализатор деградации реактивных форм кислорода (РФК), который может действовать как антиоксидант. Термин "катализатор деградации реактивных форм кислорода (РФК)", как используется здесь, относится к группе, способной действовать в качестве поглотителя, или каталитически нейтрализовать супероксид или другие РФК, включая супероксид, гидроксильные радикалы, пероксинитрит, пероксикарбонат, хлорноватистую кислоту и перекись водорода. Антиоксидант, который преимущественно поглощает или каталитически нейтрализует супероксид, называется "имитатор супероксиддисмутазы" ("СОД-имитатор") или "миметик супероксиддисмутазы" ("СОД-миметик"). РФК супероксид, гидроксильные радикалы, пероксинитрит, пероксикарбонат, хлорноватистая кислота и перекись водорода считаются биологически нежелательными. Указанный катализатор деградации РФК является группой нитроксидного свободного радикала (NO).

[0017] Многофункциональные производные нитроксида по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики и лечения воспалительных и реперфузионных заболеваний, расстройств или состояний. Благодаря тому что открыватель калиевых каналов и активность деградации РФК ковалентно связаны, соединения по изобретению гарантируют, что добавление открывателя калиевых каналов сопровождается одновременно и в пространстве снижением уровней РФК, включая пероксинитрит, пероксикарбонат, перекись водорода, гидроксильные радикалы, и их другие окислительные метаболиты.

[0018] Термин "галоген", как используется здесь, включает фтор, хлор, бром и йод, и предпочтительно является фтором, хлором или бромом.

[0019] Термин "алкил", как используется здесь, обычно означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, обладающий 1-8 атомами углерода, и включает, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, n-пентил, 2,2-диметилпропил, n-гексил, n-гептил, n-октил и т.п. Предпочтительными являются (С₁-С₆)алкильные группы, более предпочтительно (C₁-

С₄)алкильные группы, наиболее предпочтительно метил и этил. Термины "алкенил" и "алкинил" обычно означают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, обладающие 2-8 атомами углерода и 1 двойной или тройной связью, соответственно, и включают этенил, пропенил, 3-бутен-1-ил, 2-этенилбутил, 3-октен-1-ил и подобные, и пропинил, 2-бутин-1-ил, 3-пентин-1-ил и подобные. Предпочтительными являются C₂-C₆ алкенильные и алкинильные радикалы, более предпочтительны С₂-С₄ алкенил и алкинил.

[0020] Термин "алкилен" обычно означает двухвалентный прямой или разветвленный углеводородный радикал, обладающий 1-8 атомами углерода, и включает, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, 2-метилпропилен, пентилен, 2-метилбутилен, гексилен, 2-метилпентилен, 3-метилпентилен, 2,3-диметилбутилен, гептилен, октилен и подобные. Предпочтительными являются (С₁-С₆)алкилен, более предпочтителен (C₁-С₄)алкилен, наиболее предпочтителен (С₁-С₂)алкилен.

[0021] Термин "циклоалкил", как используется здесь, означает моно- или бициклическую насыщенную гидрокарбильную группу, обладающую 3-10 атомами углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил и подобные, которая может быть замещена, например, одной или более алкильными группами.

[0022] Термин "карбоциклическое кольцо", как используется здесь, относится к насыщенному или ненасыщенному, т.е. к содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную связь кольцу, состоящему из 3-10 атомов углерода. Предпочтительными являются 5- или 6-членные карбоциклические кольца, такие как циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен и подобные.

[0023] Термин "гетероциклическое кольцо" обозначает моно- или полициклическое неароматическое кольцо из 4-12 атомов, содержащее, по меньшей мере, один атом углерода и от одного до трех, предпочтительно 1-2, гетероатома, выбранных из серы, кислорода или азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, т.е. содержащим по меньшей мере одну ненасыщенную связь. Предпочтительными являются 5- или 6-членные гетероциклические кольца. Термин "гетероциклил", как используется здесь, относится к любому одновалентному радикалу, полученному из гетероциклического кольца, как определено здесь, путем удаления водорода из любого кольцевого атома. Примеры таких радикалов включают, без ограничений, пиперидино, 4-морфолинил или пирролидинил.

[0024] Термин "арил" обозначает ароматическую карбоциклическую группу, обладающую 6-14 атомами углерода, состоящую из одного кольца или нескольких колец, либо конденсированных, либо связанных посредством ковалентной связи, такую как, но не ограничиваясь перечисленным, фенил, нафтил, фенантрил и бифенил. Арильный радикал может быть необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, например, F, Cl или Br, (C₁-C₈)алкила, -O-(C₁-C₈)алкила, -СОО(C₁-C₈)алкила, -CN, или NO₂.

[0025] Термин "гетероарил" относится к радикалу, полученному из моно- или полициклического гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех, предпочтительно 1-2, гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Когда гетероарил является моноциклическим кольцом, он предпочтительно является радикалом из 5-6-членного кольца, таким как, но не ограничиваясь перечисленным, пирролил, фурил, тиенил, тиазинил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,4-триазинил, и 1,3,5-триазинил. Полициклические гетероарильные радикалы предпочтительно состоят из двух колец, таких как, но не ограничиваясь перечисленным, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидазо[1,2-a]пиридил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, пиридо[1,2-а]пиримидинил и 1,3-бензодиоксинил. Гетероарил может быть замещенным. Следует понимать, что, когда полициклический гетероарил является замещенным, замещение может происходить в любом из карбоциклических и/или гетероциклических колец.

[0026] В некоторых вариантах воплощения, многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N, т.е. соединением, в котором группа А присоединена к положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридинового кольца. Отдельные такие соединения, показанные в Таблице 1, являются теми, где группа А присоединена к положению 2, 3 или 4 пиридинового кольца, и (i) X отсутствует, т.е. является оксирадикалом производного 1-(1-гидроксипирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)гуанидина, производного 1-(1-гидроксипирролидин-3-ил)-3-(пиридин-3-ил) гуанидина, или производного 1-(1-гидроксипирролидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)гуанидина (формула Ia-2, Ia-2 или Ia-3, соответственно); (ii) X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 1, т.е. оксирадикалом производного 1-(1-гидроксипиперидин-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)гуанидина, производного 1-(1-гидроксипиперидин-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)гуанидина, или производного 1-(1-гидрокси пиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)гуанидина (формула Ia-4, Ia-5 или Ia-6, соответственно); или (iii) X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 2, т.е. оксирадикалом производного 1-(1-гидроксиазепан-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)гуанидина, производного 1-(1-гидроксиазепан-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)гуанидина, или производного 1-(1-гидроксиазепан-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)гуанидина (формула Ia-7, Ia-8, или Ia-9, соответственно). Более конкретно такие соединения являются теми, где А присоединена к положению 3 или 4 пиридинового кольца.

[0027] В других вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является СН, т.е. соединением, в котором группа А присоединена к любому положению фенильного кольца. Отдельные такие соединения, показанные в Таблице 2, являются теми, где (i) X отсутствует, т.е. является оксирадикалом производного 1-(1-гидроксипирролидин-3-ил)-3-фенилгуанидина (формула Ib-1); (ii) X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 1, т.е. оксирадикалом производного 1-(1-гидроксипиперидин-4-ил)-3-фенилгуанидина (формула Ib-2); или (iii) X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 2, т.е. оксирадикалом производного 1-(1-гидроксиазепан-4-ил)-3-фенилгуанидина (формула Ib-3).

[0028] В других вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N(→O), т.е. соединением, в котором группа А присоединена к положению 2, 3, 4, 5 или 6 кольца оксида пиридина. Отдельные такие соединения, показанные в Таблице 3, являются теми, где А присоединена к положению 2, 3 или 4 кольца оксида пиридина, и (i) X отсутствует, т.е. является оксирадикалом производного 1-(1-гидроксипирролидин-3-ил)-3-(1-оксипиридин-2-ил)гуанидина, производного 1-(1-гидроксипирролидин-3-ил)-3-(1-оксипиридин-3-ил)гуанидина, или производного 1-(1-гидроксипирролидин-3-ил)-3-(1-оксипиридин-4-ил)гуанидина (формула Ic-1, Ic-2 или Ic-3, соответственно); (ii) X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 1, т.е. оксирадикалом производного 1-(1-гидроксипиперидин-4-ил)-3-(1-оксипиридин-2-ил)гуанидина, производного 1-(1-гидроксипиперидин-4-ил)-3-(1-оксипиридин-3-ил)гуанидина, или производного 1-(1-гидрокси пиперидин-4-ил)-3-(1-оксипиридин-4-ил)гуанидина (формула Ic-4, Ic-5 или Ic-6, соответственно); или (iii) X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 2, т.е. оксирадикалом производного 1-(1-гидроксиазепан-4-ил)-3-(1-оксипиридин-2-ил)гуанидина, производного 1-(1-гидроксиазепан-4-ил)-3-(1-оксипиридин-3-ил)гуанидина, или производного 1-(1-гидроксиазепан-4-ил)-3-(1-оксипиридин-4-ил)гуанидина (формула Ic-7, Ic-8 или Ic-9, соответственно). Более конкретно такие соединения являются теми, где А присоединена к положению 3 или 4 пиридинового кольца.

[0029] В соответствии с настоящим изобретением, R₁ отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, как определено выше. Тем не менее, следует понимать, что в случаях, когда Y является N или N(→O), максимальное число групп R₁ ограничено только 4.

[0030] В некоторых вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общими формулами от Ia-1 до Ia-9, соединением с общей формулой от Ib-1 до Ib-3, или соединением с общей формулой от Ic-1 до Ic-9, где R₁ отсутствует.

[0031] В других вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общими формулами от Ia-1 до Ia-9, соединением с общей формулой от Ib-1 до Ib-3, или соединением с общей формулой от Ic-1 до Ic-9, где R₁ является 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1 заместителем, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, -NO₂, -N(R₆)₂, -OR₆, -OCF₃, -CF₃, -COR₆, -COOR₆, -CON(R₆)₂, -OCOOR₆, -OCON(R₆)₂, -(С₁-С₈)алкила, -(С₁-С₈)алкилена-COOR₆, -SR₆, -SO₂R₆, -SO₂N(R₆)₂, или -S(=O)R₆, где R₆ каждый независимо является Н, (C₁-C₈)алкилом, или -(C₁-C₈)алкиленом-NH₂, предпочтительно Н.

[0032] В других вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общей формулой от Ia-1 до Ia-9, соединением с общей формулой от Ib-1 до Ib-3 или соединением с общей формулой от Ic-1 до Ic-9, где две соседние R₁ группы и атомы углерода пиридинового кольца, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, (С₆-С₁₀)арил, или 6-10-членный гетероарил. В таких вариантах воплощения группа А в общей формуле I фактически присоединена к фрагменту пиридина, фенила или оксида пиридина, конденсированному с моноциклической или бициклической группой, выбранной из 5- или 6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, (С₆-С₁₀)арила, или 6-10-членного гетероарила. Неограничивающие примеры таких многофункциональных производных нитроксида включают: (i) соединения с общей формулой I, где Y является N, в которых группа А присоединена к фрагменту 6,7,дигидро-5H-циклопента[b]пиридина, 6,7,дигидро-5H-циклопента[с]пиридина, 5,6,7,8-тетрагидрохинолина, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, 2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридина, 3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-b]пиридина, хинолина, изохинолина, бензо[g]хинолина, бензо[g]изохинолина, 1,5-нафтиридина, 1,8-нафтиридина, пиридо[2,3-b]пиразина или пиридо[3,2-g]хинолона; (ii) соединения с общей формулой I, где Y является СН, в которых группа А присоединена к фрагменту 2,3-дигидро-1Н-индена, 1,2,3,4-тетрагидронафталина, 2,3-дигидробензофурана, хромана, нафталина, антрацена, хинолина, хиноксалина, или бензо[g]хинолина; и (iii) соединения с общей формулой I, где Y является N(→O), в которых группа А присоединена к фрагменту 1-окси-6,7,дигидро-5Н-циклопента[b]пиридина, 2-окси-6,7,дигидро-5Н-циклопента[с]пиридина, 1-окси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, 2-окси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, 4-окси-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридина, 5-окси-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридина, 1-оксихинолина, 2-оксиизохинолина, 1-оксибензо[g]хинолина, 2-оксибензо[g]изохинолина, 1-окси-1,5-нафтиридина, 1-окси-1,8-нафтиридина, 5-оксипиридо[2,3-b]пиразина или 1-оксипиридо[3,2-g]хинолина.

[0033] В некоторых вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общими формулами от Ia-1 до Ia-9, соединением с общей формулой от Ib-1 до Ib-3 или соединением с общей формулой от Ic-1 до Ic-9, где каждый R₂ является Н.

[0034] В некоторых вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общими формулами от Ia-1 до Ia-9, соединением с общей формулой от Ib-1 до Ib-3, или соединением с общей формулой от Ic-1 до Ic-9, где R₃ каждый независимо является (С₁-С₄)алкилом, предпочтительно (С₁-С₂)алкилом, более предпочтительно метилом. В отдельных таких вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по изобретению является таким соединением, в котором R₃ являются идентичными.

[0035] В некоторых вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общими формулами от Ia-1 до Ia-9, соединением с общей формулой от Ib-1 до Ib-3 или соединением с общей формулой от Ic-1 до Ic-9, где R₄ является Н.

[0036] В некоторых вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общими формулами от Ia-1 до Ia-9, соединением с общей формулой от Ib-1 до Ib-3 или соединением с общей формулой от Ic-1 до Ic-9, где R₅ является -CN.

[0037] В некоторых конкретных вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N; А присоединена к положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридинового кольца; R₁ отсутствует или представляет собой от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо является галогеном; X отсутствует или является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 1 или 2; R₂ каждый является Н; R₃ каждый независимо является (С₁-С₄)алкилом, предпочтительно (С₁-С₂)алкилом, более предпочтительно метилом; R₄ является Н; a R₅ является -CN. В некоторых более конкретных вариантах воплощения R₁ является единственным заместителем, связанным с любым из доступных атомов углерода пиридинового кольца, т.е. галогеном, связанным с пиридиновым кольцом в орто-, мета- или параположении по отношению к группе А. В других более конкретных вариантах воплощения R₁ представляет 2 заместителя, каждый из которых независимо связан с любым из доступных атомов углерода пиридинового кольца, т.е. два галогена присоединены к пиридиновому кольцу в орто-, мета- или параположении по отношению друг к другу. Конкретные такие соединения, описанные в спецификации, обозначены арабскими цифрами 1-21, выделенными жирным шрифтом (каждое из соединений 4-7, 11-14 и 18-21 имеет три типа конфигурации, обозначенные как а-с), где их полные химические формулы показаны в Таблице 4 ниже в этом документе.

[0038] В некоторых конкретных вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N; X отсутствует; R₁ отсутствует; R₂ является Н; R₃ является метилом; и А присоединена к положению 2, 3 или 4 пиридинового кольца, т.е. оксирадикалом 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)гуанидина (соединение 1); 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)-3-(пиридин-3-ил)гуанидина (соединение 2); или 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)гуанидина (соединение 3).

[0039] В других конкретных вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N; X отсутствует; R₁ является F, Cl или Br, присоединенным к позиции 6 пиридинового кольца; R₂ является Н; R₃ является метилом; и А присоединена к положению 2, 3, 4 или 5 пиридинового кольца, т.е. оксирадикалом 2-циано-1-(6-фторпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил) гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)гуанидина (соединения 4_а-4_с, соответственно); 2-циано-1-(6-фторпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил) гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)гуанидина (соединения 5_а-5_с, соответственно); 2-циано-1-(6-фторпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил) гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)гуанидина (соединения 6_а-6_с, соответственно); или 2-циано-1-(6-фторпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил) гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметил пирролидин-3-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-ил)гуанидина (соединения 7_а-7_с, соответственно).

[0040] В дополнительных конкретных вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N; X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 1; R₁ отсутствует; R₂ является Н; R₃ является метилом; и А присоединена к положению 2, 3 или 4 пиридинового кольца, т.е. оксирадикалом 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)гуанидина (соединение 8); 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)гуанидина (соединение 9); или 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)гуанидина (соединение 10).

[0041] В еще других конкретных вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N; X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 1; R₁ является F, Cl или Br, присоединенным к позиции 6 пиридинового кольца; R₂ является Н; R₃ является метилом; и А присоединена к положению 2, 3, 4 или 5 пиридинового кольца, т.е. оксирадикалом 2-циано-1-(6-фторпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина (соединения 11_а-11_с, соответственно); 2-циано-1-(6-фторпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина (соединения 12_а-12_с, соответственно); 2-циано-1-(6-фторпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина (соединения 13_а-13_с, соответственно); или 2-циано-1-(6-фторпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)гуанидина (соединения 14_а-14_с, соответственно).

[0042] В еще других конкретных вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N; X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 2; R₁ отсутствует; R₂ является Н; R₃ является метилом; и А присоединена к положению 2, 3 или 4 пиридинового кольца, т.е. оксирадикалом 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)гуанидина (соединение 15); 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)гуанидина (соединение 16); или 2-циано-1-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)-3-(пиридин-4-ил) гуанидина (соединение 17).

[0043] В еще дополнительных конкретных вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является N; X является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 2; R₁ является F, Cl или Br, присоединенным к позиции 6 пиридинового кольца; R₂ является Н; R₃ является метилом; и А присоединена к положению 2, 3, 4 или 5 пиридинового кольца, т.е. оксирадикалом 2-циано-1-(6-фторпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина (соединения 18_а-18_с, соответственно); 2-циано-1-(6-фторпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина (соединения 19_а-19_с, соответственно); 2-циано-1-(6-фторпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-4-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина (соединения 20_а-20_с, соответственно); или 2-циано-1-(6-фторпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина, 2-циано-1-(6-хлорпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина, или 2-циано-1-(6-бромпиридин-5-ил)-3-(1-гидрокси-2,2,7,7-тетраметилазепан-4-ил)гуанидина (соединения 21_а-21_с, соответственно).

[0044] В некоторых конкретных вариантах воплощения многофункциональное производное нитроксида по настоящему изобретению является соединением с общей формулой I, где Y является СН; А присоединена к любому положению фенильного кольца; R₁ отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо является галогеном; X отсутствует или является -(CR₂R₂)_n-, где n равен 1 или 2; R₂ каждый является Н; R₃ каждый независимо является (С₁-С₄)алкилом, предпочтительно (С₁-С₂)алкилом, более предпочтительно метилом; R₄ является Н; a R₅ является -CN. В некоторых более конкретных вариантах воплощения R₁ является единственным заместителем, связанным с любым из доступных атомов углерода фенильного кольца, т.е. галогеном, присоединенным к фенильному кольцу в орто-, мета- или параположении по отношению к группе А. В других более конкретных вариантах воплощения R₁ представляет 2 заместителя, каждый из которых независимо связан с любым из доступных атомов углерода фенильного кольца, т.е. два галогена присоединены к