Соединения для связывания со специфическим для тромбоцитов гликопротеином iib/iiia и их применение для визуализации тромбов

Соединения для связывания со специфическим для тромбоцитов гликопротеином iib/iiia и их применение для визуализации тромбов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фтор-содержащим соединениям, ¹⁹F и соответствующим ¹⁸F меченным соединениям, способам их получения, промежуточным соединениям синтеза, их применению в качестве диагностических средств, в особенности для визуализации тромбов. Настоящее изобретение относится к средствам для позитронно-эмиссионной томографии (PET) и ассоциированным реагентам-предшественникам, и способам получения таких радиоактивно меченных средств для визуализации тромбов в организме млекопитающего. В особенности, изобретение относится к небольшим, непептидным, с высоким сродством, специфически связывающимся антагонистам гликопротеина IIb/IIIa для визуализации тромбов.

Предпосылки создания изобретения

1. Введение

Инфаркт миокарда (MI), удар, преходящие ишемические атаки (TIA) и эмболия легких (PE) являются основными причинами заболеваний и смертности во всем мире. Эти опасные для жизни клинические события в большинстве случаев вызываются тромбами, которые могут быть расположены в различных сосудах, распространяясь по всему организму, и могут иметь различных размер и состав. Источником удара или TIA может быть, например, тромб в левой артерии (LA) сердца или в одном из крупных сосудов между сердцем и головным мозгом, таком как сонная артерия. В случае PE, причиной может быть венозный тромбоз, часто расположенный в нижних конечностях.

В растущих тромбах заключительная обычная стадия агрегации тромбоцитов характеризуется связыванием активированного гликопротеина IIb/IIIa с фибриногеном крови, что приводит к перекрестному сшиванию внутри тромбоцитов. Создание и развитие ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa (Scarborough R.M., Gretler D.D., J. Med. Chem. 2000, 43, 3453-3473) представляет значительный интерес в фармакологическом исследовании по отношению к анти-агрегатной и анти-тромботической активности.

Тем не менее, для специалистов в области здравоохранения необходимы не только соединения, которые предотвращают тромбоз при неотложной, интенсивной терапии, а также для удовлетворительного способа визуализации тромбов вплоть до размера 1 мм³. В особенности, визуализация тромбов является важной, поскольку для применения в клинике, такие как тромболитическое вмешательство, необходимо, чтобы участок образования тромба был идентифицирован и предоставлена возможность наблюдения эффектов терапии. Следовательно, визуализация тромбов может помочь избежать ненужного профилактического применения и вместе с этим антикоагулянтного лечения, которое связано с рисками (например, тяжелые кровотечения вследствие сниженной коагуляционной способности).

Популяция пациентов, которая может получить преимущества от такой диагностической процедуры, является очень большой. В соответствии с "Heart disease and Stroke Statistics - 2010 Update" Американской ассоциации кардиологов, только в США от ишемической болезни сердца страдает 17,6 миллиона человек. Каждый год предположительно 785 тысяч американцев получат новую коронарную атаку, и около 470 тысяч получат повторную атаку. Каждый год приблизительно 795 тысяч пациентов испытают новый или повторный удар. Для около 610 тысяч это будут первые атаки. Из всех ударов, 87% являются ишемическими, большинство из них вследствие тромбоэмболической причины (Lloyd-Jones, D. и др., Circulation, 2010, 121(7): cc. e46-215). Встречаемость преходящей ишемической атаки (TIA) в Соединенных Штатах Америки по оценкам составляет приблизительно 200 тысяч - 500 тысяч в год, с распространением в популяции 2,3%, что переводится в около 5 миллионов людей (Easton, J.D. и др., Stroke, 2009, 40(6): cc. 2276-2293). Особи, которые имеют TIA, имеют 90-дневный риск удара от 3,0% до 17,3% и 10-летний риск удара 18,8%. Комбинированный 10-летний удар, инфаркт миокарда, или риск смерти от сосудистого заболевания составляет даже 42,8% (Clark, T.G., M.F.G. Murphy, и P.M. Rothwell, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2003, 74(5): cc. 577-580).

Визуализация занимает важнейшее место в идентификации тромбов. В настоящее время, визуализация тромбов основывается на различных средствах в зависимости от области расположения сосудов. Ультразвук сонной артерии используют для поиска тромбов сонной артерии, с помощью чреспищеводной эхокардиографии (TEE) ищут сгустки в камерах сердца, с помощью ультразвука ищут тромбоз глубоких вен, и СТ становится «золотым стандартом» для PE обнаружения.

2. Описание уровня техники, проблем, подлежащих решению, и их решения

Несмотря на успех этих техник, существует большая необходимость в решении проблемы молекулярной визуализации для обнаружения и контролирования тромба: во-первых, существуют определенные сосудистые области, которые плохо разработаны. Например, несмотря на наилучшие усилия визуализации, некоторые 30%-40% ишемических ударов являются "криптогенными", то есть неопределенной причины, или другими словами, источник тромбоэмболии никогда не будет идентифицирован (Guercini, F. и др., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(4): cc. 549-554). Основные источники криптогенного удара включают атеросклероз в дуге аорты или внутричерепных артериях. В частности, полагают, что разрыв атеросклеротической бляшки в дуге или других основных сосудах может быть основным источником криптогенных ударов и его может быть сложно обнаружить с помощью общепринятых методов. Данные недавнего клинического испытания для чреспищеводной эхокардиографии (TEE) показали, что наличие утолщенной сосудистой стенки в дуге аорты не является прогнозирующим ишемического удара, хотя изъязвленные атеросклеротические бляшки дуги аорты связаны с криптогенным ударом. Подход молекулярной визуализации, нацеленный на тромбоциты, потенциально может идентифицировать сгусток в присутствии атеросклеротической бляшки. В завершение, существует потребность в подходе, в котором один механизм может использоваться для идентификации тромбов в организме. Например, при последующем наблюдении за TIA или ударом необходимы проводимые в настоящее время множественные исследования для поиска источника эмболии (Ciesienski, K.L. и P. Caravan, Curr Cardiovasc Imaging Rep., 2010, 4(1): cc. 77-84).

Как уже было указано, терапевтическое применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa (Scarborough R.M., Gretler D.D., J. Med. Chem. 2000, 43, 3453-3473) представляло существенных интерес ранее. В то же время коммерчески доступно три антагониста гликопротеина IIb/IIIa: рекомбинантное антитело (Abciximab), циклические гептапептид (Eptifibatid) и синтетический, непептидный ингибитор (Tirofiban). Tirofiban (торговая марка AGGRASTAT) относится к классу сульфонамидов и представляет собой исключительно синтетическую, небольшую молекулу среди других указанных фармацевтических препаратов. Duggan и др., 1994, патент США №5,292,756, раскрыли сульфонамидный антагонист рецептора фибриногена в качестве терапевтических средств для предотвращения и лечения заболеваний, вызываемых образованием тромбов.

Одной из попыток решить проблему визуализации тромбов является разработка SPECT радиоактивного индикатора apticide (AcuTect^®). Apticide представляет собой меченный Tc-99m пептид, которые специфически связывается с рецептором GPIIb/IIIa и используется для визуализации тромбов в организме млекопитающего. Dean и др., 1996, патент США №5,508,020, описали радиоактивно меченные пептиды, способы и наборы для получения таких пептидов для визуализации участков в организме млекопитающего, меченных технецием-99m посредством Tc-99m связывающих частей. Dean и Lister-James описали пептиды, которые специфически связываются с рецепторами GPIIb/IIIa на поверхности активированных тромбоцитов (патент США №5,645,815; патент США №5,830,856 и патент США №6,028,056). Apticide был разрешен к применению для обнаружения тромбоза глубоких вен. Разрешение, достигаемое с помощью пептида, меченного технецием, было признано неудовлетворительным вследствие неспецифического связывания и высокого фона.

В уровне техники были описаны новые высокоспецифические непептидные антагонисты гликопротеина IIb/IIIa (Damiano и др., Thrombosis Research 2001 104, 113-126; Hoekstra, W.J., и др., J. Med. Chem., 1999, 42, 5254-5265). Известно, что эти соединения являются антагонистом GPIIb/IIIa, и эффективны в качестве терапевтических средств с антиагрегатной и антитромботической активностью (см. WO 95/08536, WO 96/29309, WO 97/33869, WO 9701/60813, патент США №6,515,130). Также предложено потенциальное применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa в качестве контрастных средств (см. US 2007/0189970 A1). Тем не менее, не была показана визуализация тромбов с применением этих соединений.

F-18 радиоактивно меченные соединения и их предшественники, описанные в этом изобретении, неожиданно проявляют высокую метаболическую стабильность, низкое связывание белка и быструю элиминацию. Успешно было продемонстрировано неинвазивную PET визуализацию очень небольших тромбов in vivo с помощью ¹⁸F-меченного радиоактивного индикатора.

Изображения проявляют сильные сигналы в артериальных и венозных тромбах. В отличие от Apticide (патент США №5,645,815; патент США №5,830,856 и патент США №6,028,056, не существует фона, видимого в целом организме, за исключением экскретирующих органов печени и почек. Более неожиданно, можно обнаружить даже очень небольшие тромбы (толщина <1 мм) и показать яркий сигнал на изображении. До настоящего времени обнаружение таких небольших тромбов не было описано. Тромбы, показанные с Apticide, имели размер 89 плюс/минус 26 мг [среднее значение плюс/минус СКО] (Lister-James, J., и др., J Nucl Med, 1996, 37(5): p. 775-81).

Визуализация небольших тромбов является чрезвычайно важной по отношению к тромбоэмболическим заболеваниям, таким как инфаркт миокарда, эмболия легких, удар и преходящие ишемические атаки. Кроме того, чувствительный к тромбу PET маркер можно использовать для регулярного наблюдения за состоянием здоровья пациентов с сердечно-сосудистым риском, или диагностики опасных для жизни заболеваний, таких как аневризма аорты, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертония (СЕТРН), фибрилляция предсердий и тромбоз венечных сосудов.

Соотношение in vivo сгусток к крови описанных соединений находится в высоком, чрезвычайно желательном диапазоне, который является особенностью, никогда ранее не описанной. В действительности, это является решающей отличительной особенностью новых соединений, которое отвечает за очевидное преимущество по сравнению с соединениями, известными в настоящее время из уровня техники и предоставляет возможность вводить существенно более низкую радиоактивную дозу потенциальному пациенту (только 15 МБк необходимо для обезьян, что составляет по меньшей мере в 20 раз меньшую дозу по сравнению с дозой, используемую в наиболее близком источнике из уровня техники US 2007/0189970 А1).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с гликопротеином IIb/IIIa и могут использоваться в качестве радиоактивных индикаторов для диагностической визуализации, в особенности позитронно-эмиссионной томографии (PET), тромбов. Описанные соединения предоставляют возможность визуализации артериальных и венозных тромбов с чувствительностью, которая ранее никогда не была описана и которой достаточно для визуализации самых маленьких тромбов в одноцифровом миллиграммовом диапазоне. По сравнению с известным уровнем техники, описанные соединения предоставляют возможность получать изображения с по существу отсутствующим фоном в релевантных тканях и органах и вводить радиоактивные дозы в значительно более низком диапазоне.

Описание

- Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы I, формулы II и формулы III.

- Изобретение также обеспечивает радиоактивную фармацевтическую композицию соединений формулы III или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических кислот или оснований, их гидратов, комплексов и сольватов и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнитель.

- Соединения формулы III могут существовать в виде цвиттер-ионов. Все формы соединений, включая свободные кислоты, свободные основания и цвиттер-ионы, охватываются объемом настоящего изобретения. В данной области техники хорошо известно, что соединения, содержащие как амино, так и карбоксильные группы, часто существуют в равновесии с их формами цвиттер-ионов. Таким образом, полагают, что любые из соединений, описанных в настоящей заявке, которые содержат, например, как амино, так и карбоксильные группы, также включают ссылку на их соответствующие цвиттер-ионы.

- Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы III, которые содержат ¹⁸F:

Прямой метод:

- ¹⁸F введение радиоактивной метки в соединения формулы I, получая соединения формулы II, и

- отщепление защитных групп от соединений формулы II, получая соединения формулы III.

непрямой метод:

- Взаимодействие соединений формулы I с ¹⁸F радиоактивно меченным строительным блоком, и

- Отщепление защитных групп, получая соединения формулы III.

- Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы III, которые содержат ¹⁹F:

Метод 1:

- ¹⁹F Фторирование соединений формулы I, получая соединения формулы II,

- Отщепление защитных групп от соединений формулы II, получая соединения формулы III.

Метод 2:

- Взаимодействие соединения формулы I с ¹⁹F фторсодержащим реагентом или ¹⁹F фторированным строительным блоком,

- Отщепление защитных групп, получая соединения формулы III.

Подробное описание

В преддверии подробного описания, охватываются основные соединения формулы III.

Основной и третий аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы III:

где

R³ представляет собой Н, F, CF₃, CN или NO₂;

R⁷ представляет собой Y, -O(СН₂)_n-Y, -(ОСН₂СН₂)_m-Y, Z, -ОСН₂-Z; -СН₂-СН₂-Z, -СН=СН-Z

или -С≡С-Z;

X представляет собой CH или N;

Y представляет собой ¹⁸F или F;

Z представляет собой группу

где * указывает атом присоединения Z;

R⁵ представляет собой H, CF₃, CN или NO₂;

R⁸ представляет собой Y, -O(СН₂)_n-Y или -(ОСН₂СН₂)_m-Y;

n представляет собой 1-3;

и m представляет собой 2-3,

включая E- и Z-изомеры и диастереомеры, их смеси, и любую фармацевтически приемлемую соль или их комплекс.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I:

где

R¹ представляет собой водород или аминозащитную группу;

R² представляет собой водород или карбоксил-защитную группу;

где по меньшей мере один из R¹ и R² не представляет собой H;

R³ выбирают из группы, включающей H, F, CF₃, COR⁹, COOR¹⁰, SOR¹⁰, SO₂R¹⁰, CN и NO₂; предпочтительно R³ выбирают из группы, включающей H, F, CF₃, CN и NO₂;

R⁴ выбирают из группы, включающей OH, Галоген, -NO₂, -N⁺(Me)₃(W^-), -I⁺R¹¹(W^-)-O(СН₂)_n-LG, -(ОСН₂СН₂)_m-LG, Q, -ОСН₂-Q; -СН₂-СН₂-Q, -СН=СН-Q и -С≡С-Q; предпочтительно R⁴ выбирают из группы, включающей ОН, Галоген, -N⁺(Me)₃(W^-), -O(СН₂)_n-LG, -(ОСН₂СН₂)_m-LG, Q, -ОСН₂-Q; -СН₂-CH₂-Q, -CH=CH-Q и -C≡C-Q;

X выбирают из CH или N;

LG представляет собой уходящую группу;

R⁹ представляет собой водород или (C₁-C₆)алкил; предпочтительно водород или (С₁-С₄)алкил, более предпочтительно водород, метил, этил или трет-бутил;

R¹⁰ представляет собой (С₁-С₆)алкил; предпочтительно (С₁-С₄)алкил, более предпочтительно метил, этил или трет-бутил;

R¹¹ выбирают из группы, включающей фенил, (4-метил)фенил, (4-метокси)фенил, 2-фуранил и 2-тиенил; предпочтительно R¹¹ выбирают из группы, включающей (4-метокси)фенил и 2-тиенил;

W^- выбирают из группы, включающей CF₃(S(O)₂O^-, анион йодида, анион бромида и CF₃C(O)O^-; предпочтительно W^- выбирают из группы CF₃(S(O)₂)O^-, анион бромида и CF₃C(O)O^-;

Q представляет собой группу

где * указывает атом присоединения Q;

R⁵ выбирают из группы, включающей H, CF₃, COR⁹, COOR¹⁰, SOR¹⁰, SO₂R¹⁰, CN и NO₂; предпочтительно R⁵ выбирают из группы, включающей H, CF₃, CN и NO₂

R⁶ выбирают из группы, включающей OH, Галоген, -NO₂, -N⁺(Ме)₃(W^-), -I⁺R¹¹(W^-), -O(СН₂)_n-LG и -(ОСН₂СН₂)_m-LG; предпочтительно R⁶ выбирают из группы, включающей OH, Галоген, -N⁺(Me)₃(W^-), -O(СН₂)_n-LG и -(ОСН₂СН₂)_m-LG;

n представляет собой 1-3;

и m представляет собой 2-3;

при условии, что если R⁴ имеет значения Галоген, -NO₂, -N⁺(Me)₃(W^-) или -I⁺R¹¹(W^-), R³ имеет значения CF₃, COR⁹, COOR¹⁰, SOR¹⁰, SO₂R¹⁰, CN или NO₂, и при условии, что если R⁶ имеет значения Галоген, -NO₂, -N⁺(Ме)₃(W^-) или -I⁺R¹¹(W^-), R⁵ имеет значения CF₃, COR⁹, COOR¹⁰, SOR¹⁰, SO₂R¹⁰, CN или NO₂;

включая Е и Z-изомеры и диастереомеры, их смеси, и любую фармацевтически приемлемую соль или их комплекс.

Предпочтительно, R¹ представляет собой аминозащитную группу, содержащую трет-бутилоксикарбонил (BOC), карбобензилокси (Cbz) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC).

Более предпочтительно, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил (BOC) или карбобензилокси (Cbz).

Еще более предпочтительно, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил (BOC).

Предпочтительно, R² представляет собой карбоксил-защитную группу, выбранную из группы, включающей метил, этил, пропил, трет-бутил, бензил и п-метоксибензил.

Более предпочтительно, R² выбирают из группы, включающей метил и трет-бутил.

Предпочтительно, R¹ представляет собой азот-защитную группу и R² представляет собой карбоксил-защитную группу.

Более предпочтительно, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил (BOC) и R² представляет собой метил или трет-бутил.

Предпочтительно, X представляет собой N.

Предпочтительно, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил (BOC), R² представляет собой метил или трет-бутил, и X представляет собой N.

Предпочтительно LG представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, включающей метилсульфонилокси и (4-метилфенил)сульфонилокси.

Более предпочтительно, LG представляет собой (4-метилфенил)сульфонилокси.

В предпочтительном варианте осуществления, X представляет собой N и R³ представляет собой H и R⁴ представляет собой -O(CH₂)_n-LG.

В предпочтительном варианте осуществления, X представляет собой N и R³ представляет собой H и R⁴ представляет собой -O(CH₂)_n-LG и R¹ представляет собой Boc и R² представляет собой метил или трет-бутил и LG представляет собой метилсульфонилокси или (4-метилфенил)сульфонилокси.

Соединения формулы I определяются общей формулой и/или комбинацией предпочтительных характерных признаков, как определено выше.

В первом варианте осуществления, соединения формулы I определяются в виде отдельных диастереомеров формулы I-А, см. структуру в таблице А.

Во втором варианте осуществления, соединения формулы I определяются в виде смеси двух диастереомеров формулы I-A и формулы I-B, см. структуру в таблице А.

Предпочтительные характерные признаки, как определено выше, включены в настоящей заявке во все варианты осуществления.

Таблице А: Формула I диастереомеры

Соединения формулы I-А и формулы I-В также охватывают их фармацевтически приемлемые соли неорганических или органических кислот или оснований, гидраты, комплексы, и их сольваты и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнители.

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 21 трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-метокси-1-[3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)-фенил]-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 22

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({3-метокси-1-[4-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 23

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-трет-бутокси-1-[4-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 24

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-метокси-1-[5-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)пиридин-3-ил]-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 25

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-трет-бутокси-1-[5-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)пиридин-3-ил]-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 26

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[3-метокси-1-{5-[4-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]пиридин-3-ил}-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 27

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-трет-бутокси-1-{5-[4-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]пиридин-3-ил}-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 28

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-хлор-3-цианофенил)пиридин-3-ил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 29

трет-бутил-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-бром-4-цианобензил)окси]пиридин-3-ил}-3-метокси-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 30

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[3-метокси-1-{5-[3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]пиридин-3-ил}-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 31

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[3-метокси-1-{5-[2-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]пиридин-3-ил}-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 32

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-хлор-3-нитрофенил)пиридин-3-ил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 33

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-фтор-4′-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)бифенил-3-ил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 34

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-трет-бутокси-1-(5-{[4-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]этинил}пиридин-3-ил)-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 35

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-трет-бутокси-1-(5-{[3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]этинил}пиридин-3-ил)-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 36

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-трет-бутокси-1-(5-{2-[4-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]этил}пиридин-3-ил)-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 37

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-трет-бутокси-1-(5-{2-[3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этокси)фенил]этил}пиридин-3-ил)-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 2b

трет-бутил 4-[3-((3R)-3-{[1-(4-гидроксифенил)-3-метокси-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил)-3-оксопропил]пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 4е

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[3-гидроксифенил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 5е

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(гидрокси)пиридин-3-ил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 6а

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-гидроксифенил)пиридин-3-ил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 7а

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-гидроксифенил)пиридин-3-ил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 8d

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(2-гидроксифенил)пиридин-3-ил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 17d

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1-(5-фтор-4′-гидроксибифенил-3-ил)-3-метокси-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 23b

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-трет-бутокси-1-(4-гидроксифенил)-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 25е

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-трет-бутокси-1-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 27d

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-трет-бутокси-1-[5-(4-гидроксифенил)пиридин-3-ил]-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 34a

трет-бутил 4-(3-{(3R)-3-[(3-трет-бутокси-1-{5-[(4-гидроксифенил)этинил]пиридин-3-ил}-3-оксопропил)карбамоил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 35a

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-трет-бутокси-1-{5-[(3-гидроксифенил)этинил]пиридин-3-ил}-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 36a

трет-бутил 4-(3-{(3R)-3-[(3-трет-бутокси-1-{5-[2-(4-гидроксифенил)этил]пиридин-3-ил}-3-оксопропил)карбамоил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой Пример 37a

трет-бутил 4-(3-{(3R)-3-[(3-трет-бутокси-1-{5-[2-(3-гидроксифенил)этил]пиридин-3-ил}-3-оксопропил)карбамоил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат

Второй аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы II:

где

R¹ представляет собой водород или аминозащитную группу;

R² представляет собой водород или карбоксил-защитную группу;

где по меньшей мере один из R¹ и R² не представляет собой водород;

R³ выбирают из группы, включающей H, F, CF₃, COR⁹, COOR¹⁰, SOR¹⁰, SO₂R¹⁰, CN и NO₂; предпочтительно R³ выбирают из группы, включающей H, F, CF₃, CN, NO₂;

R⁷ выбирают из группы, включающей Y, -O(СН₂)_n-Y, -(ОСН₂СН₂)_m-Y, Z, -ОСН₂-Z; -СН₂-СН₂-Z, -СН=СН-Z и -С≡С-Z;

X выбирают из CH или N;

Y выбирают из ¹⁸F или F;

R⁹ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; предпочтительно водород или (С₁-С₄)алкил, более предпочтительно водород, метил, этил или трет-бутил;

R¹⁰ представляет собой (С₁-С₆)алкил; предпочтительно (С₁-С₄)алкил, более предпочтительно метил, этил или трет-бутил;

Z представляет собой группу

где * указывает атом присоединения Z;

R⁵ выбирают из группы, включающей H, CF₃, COR⁹, COOR¹⁰, SOR¹⁰, SO₂R¹⁰, CN и NO₂; предпочтительно R⁵ выбирают из группы, включающей Н, CF₃, CN, NO₂;

R⁸ выбирают из группы, включающей Y, -O(СН₂)_n-Y и -(ОСН₂СН₂)_m-Y;

n представляет собой 1-3;

и m представляет собой 2-3;

при условии, что если R⁷ имеет значения Y, то R³ имеет значения CF₃, COR⁹, COOR¹⁰, SOR¹⁰, SO₂R¹⁰, CN или NO₂ и

при условии, что если R⁸ имеет значения Y, то R⁵ имеет значения CF₃, COR⁹, COOR¹⁰, SOR¹⁰, SO₂R¹⁰, CN или NO₂;

включая E и Z-изомеры и диастереомеры, их смеси, и любую фармацевтически приемлемую соль или их комплекс.

Предпочтительно, R¹ представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, включающей трет-бутилоксикарбонил (BOC), карбобензилокси (Cbz) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC).

Более предпочтительно, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил (BOC) или карбобензилокси (Cbz).

Еще более предпочтительно, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил (BOC)

Предпочтительно, R² представляет собой карбоксил-защитную группу, выбранную из группы, включающей метил, этил, пропил, трет-бутил, бензил и п-метоксибензил.

Более предпочтительно, R² выбирают из группы, включающей метил и трет-бутил.

Предпочтительно, R¹ представляет собой азот-защитную группу и R² представляет собой карбоксил-защитную группу.

Более предпочтительно, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил (BOC) и R² представляет собой метил или трет-бутил.

Предпочтительно, X представляет собой N.

Предпочтительно, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил (BOC), R² представляет собой метил или трет-бутил, и X представляет собой N.

Предпочтительно, Y представляет собой ¹⁸F.

Предпочтительно, Y представляет собой F.

В предпочтительном варианте осуществления, X представляет собой N и R³ представляет собой H и R⁷ представляет собой -O(CH₂)_n-F.

В предпочтительном варианте осуществления, X представляет собой N и R³ представляет собой H и R⁷ представляет собой -O(CH₂)_n-¹⁸F.

В предпочтительном варианте осуществления, X представляет собой N и R³ представляет собой H и R⁷ представляет собой -O(CH₂)_n-F и R¹ представляет собой BOC и R² представляет собой метил или трет-бутил.

В предпочтительном варианте осуществления, X представляет собой N и R³ представляет собой H и R⁷ представляет собой -O(СН₂)_n-¹⁸F и R¹ представляет собой BOC и R² представляет собой метил или трет-бутил.

Соединения формулы II определяются общей формулой и/или комбинацией предпочтительных характерных признаков, как определено выше.

В первом варианте осуществления, соединения формулы II определяются в виде отдельных диастереомеров, формулы II-А, см. структуру в таблице В.

Во втором варианте осуществления, соединения формулы II определяются в виде смеси двух диастереомеров формулы II-А и формулы II-В, см. структуру в таблице В.

Предпочтительные характерные признаки, как определено выше, включены в настоящей заявке во все варианты осуществления.

Таблица В: Формула II диастереомеры

Соединения формулы II-А и формулы II-В также охватывают их фармацевтически приемлемые соли неорганических или органических кислот или оснований, гидраты, комплексы, и их сольваты и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнители.

Предпочтительное соединение формулы II представляет собой Пример 1d трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1-[3-(2-фторэтокси)фенил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой Пример 1е

3-({[(3R)-1-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропаноил}пиперидин-3-ил]карбонил}амино)-3-[3-(2-фторэтокси)фенил]пропановая кислота

Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой Пример 2c

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({1-[4-(2-фторэтокси)фенил]-3-метокси-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой Пример 2d

3-({[(3R)-1-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропаноил}пиперидин-3-ил]карбонил}амино)-3-[4-(2-фторэтокси)фенил]пропановая кислота

Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой Пример 3a

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-трет-бутокси-1-[5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-3-оксопропил}карбамоил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой Пример 4f

трет-бутил-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(3-{2-[2-(2-фторэтокси)этокси]этокси}фенил)-3-метокси-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой Пример 5f

трет-бутил-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-{2-[2-(2-фторэтокси)этокси]этокси}пиридин-3-ил)-3-метокси-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой Пример 6b

трет-бутил 4-{3-[(3R)-3-{[1-{5-[3-(2-фторэтокси)фенил]пиридин-3-ил}-3-метокси-3-оксопропил]карбамоил}пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат

Другое предпочтительное соединение ф