Производные гамбогеновой кислоты, способ их получения и применение

Производные гамбогеновой кислоты, способ их получения и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к противоопухолевому препарату, его получению и способу применения, в особенности к производным гамбогеновой кислоты, их получению и применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

С увеличением продолжительности жизни благодаря изменениям в привычках питания, количество онкологических пациентов растет с каждым годом. Данные ВОЗ свидетельствуют о том, что рак стал главным смертельным заболеванием, и количество онкологических пациентов продолжает увеличиваться; в 2008 году рак являлся основной причиной смерти в 13,8% случаев и по предварительным прогнозам это число увеличится до 15% к 2015 году.

В настоящее время для клинического лечения злокачественных опухолей используют преимущественно хирургию, радиотерапию и химиотерапию, как по отдельности, так и в комбинации. В последние годы продолжительность выживания существенно возросла благодаря применению химиотерапии. Однако, существующие противораковые медикаменты все еще не удовлетворяют клиническим нуждам из-за высокого разнообразия раковых клеток и развития мультилекарственной резистентности. Цитотоксические медикаменты в качестве главного компонента противораковой химиотерапии играют очень важную роль. Эти медикаменты занимают большую часть рынка противораковых препаратов, включая лекарства, получаемые из натуральных продуктов, такие как таксоловые препараты и др.; они стали общепринятыми в медицинской практике противораковыми медикаментами благодаря своим терапевтическим эффектам.

Тем не менее, цитотоксические химиотерапевтические медикаменты при продолжительном применении могут вызывать мультилекарственную резистентность раковых клеток, что понижает эффективность этих лекарств, в связи с чем врачи повышают дозировку для увеличения эффективности, тем самым понижая безопасность медикамента. Также имеют место побочные реакции из-за того, что цитотоксические медикаменты, убивая раковые клетки, также убивают и нормальные клетки. Все цитотоксические медикаменты обычно вызывают побочные реакции у пациентов, и интенсивность побочных реакций увеличивается с увеличением дозировки. Поэтому максимальная дозировка химиотерапевтических препаратов строго ограничена. Другими словами, увеличение дозировки для повышения эффективности медикамента при возникновении резистентности является неоправданным. Единственным подходящим способом является применение замещающей терапии с другим эффективным медикаментом. Таким образом, необходима разработка более эффективных химиотерапевтических препаратов для клинического применения; исследования и разработка новых, эффективных противораковых медикаментов несомненно является одной из самых неотложных задач.

Гарциния (гуммигут) является желтой смолой дерева Garcinia morella, произрастающего в Индии, Вьетнаме, а также в китайских провинциях Юньнань, Хунань и Хубэй, и может использоваться как желтый пигмент для рисования. В книге «Компендиум лекарственных веществ» (Compendium of Materia Medica) за авторством Ли Шичжэнь (Li Shizhen) из династии Мин упоминается, что: "Был приготовлен отвар гарцинии для художника". Гарциния является одним из китайских медикаментов для замедления роста опухолей и против стойких карбункулов.

Гамбогеновая кислота (как показано в Формуле X, нумерация соответствует углеродной последовательности) является активным ингредиентом Гарцинии. Сообщалось, что гамбогеновая кислота может ингибировать рост раковых опухолей in vitro и in vivo, стимулировать апоптоз раковых клеток и демонстрирует сильную противоопухолевую активность в отношении ряда злокачественных опухолей благодаря способности к селективному ингибированию роста опухолей.

Bao-Xi, Qu etc. (Chinese Journal of Clinical Oncology, 1991, Volume 18, No. 1, page 50) продемонстрировал, что гамбогеновая кислота обладает значительной противораковой активностью, малой токсичностью и хорошим ингибиторным эффектом на S180, ARS брюшную карциному, Р388 лейкемию, рак легких Льюиса и рак легких La795. По сравнению с гарциниевой кислотой (другой противораковый компонент, экстрагируемый из Гарцинии), гамбогеновая кислота сильнее ингибирует мышиную лейкемию L1210 и процент выживания в случае гамбогеновой кислоты в 2,45 раза выше, чем для гарциниевой кислоты. Результаты исследования клеточного цикла лейкемии L1210 показали, что гамбогеновая кислота (внутривенное введение, 10 мг/кг) может ингибировать G1-S фазовый перенос путем уменьшения клеток S фазы и увеличения клеток G1 фазы.

Cheng Hui, etc. (Herbal, 2008, Volume 39 No. 2, page 236) сообщал об ингибировании пролиферации различных злокачественных клеток гамбогеновой кислотой МТТ способом. Результат показал, что гамбогеновая кислота может применяться для ингибирования пролиферации клеток человеческого рака кишечника (НСТ-8), клеток человеческой гепатомы (BEL-7402), клеток человеческого рака желудка (BGC-823), клеток человеческого немелкоклсточного рака легкого (А549) и человеческого рака яичников (А2780).

Гамбогеновая кислота является активным ингредиентом, применяемым в традиционной китайской медицине. Процесс экстракции гамбогеновой кислоты простой и низкозатратный, и гамбогеновую кислоту можно получить в достаточном количестве для производства противораковых препаратов.

В патенте CN1718183A описывается препарат гамбогеновой кислоты, способный ингибировать клетки человеческой гепатомы BEL-7402, человеческой гепатомы 7721, человеческого рака груди MCF-7 и клетки Хела человеческой цервикальной карциномы, при этом клетки человеческой гепатомы являются наиболее чувствительными. В патенте CN1718184A описываются комплексы гамбогеновой кислоты, комбинированные с такими противораковыми медикаментами, как мороксидин, амантадин, цитарабин и матрин, для лечения рака печени, рака кишечника и рака легких, характеризующиеся высокой эффективностью и низкой токсичностью. В патенте CN101947204A описываются твердые липидные наночастицы гамбогеновой кислоты: получение гамбогеновой кислоты в виде твердых наночастиц улучшает биодоступность, понижает ирритацию и увеличивает время эффективного действия.

По сравнению с современными клиническими медикаментами гамбогеновая кислота, получаемая из натуральных источников, обладает такими недостатками, как недостаточная активность и малая безопасная доза, что ограничивает ее разработку и применение. Поэтому, структуру гамбогеновой кислоты модифицировали для улучшения ее активности и возможности использования в качестве медикамента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для преодоления недостатка, заключающегося в недостаточной активности гамбогеновой кислоты, целью данного изобретения являлось получение производного гамбогеновой кислоты с более высокой противораковой активностью, для создания соединения для противораковых исследований или новых соединений-кандидатов для производства противораковых медикаментов.

В одном аспекте данное изобретение описывает производное гамбогеновой кислоты с молекулярной структурой, соответствующей Формулам (I) и (II):

где А является -СО- или -НС(ОН)-; R¹ выбирают из:

1) -OR⁴;

где R⁴ выбирают из группы, состоящей из любого из следующих: водород, прямая или разветвленная C₁-C₁₀ алкильная группа, или алкильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксикарбонильную группу, арилоксигруппу; C₃-C₈ циклоалкильная группа, C₁-C₁₀ алкильная группа, замещенная 1, 2 или 3 гетероатомами; алкиларильная группа включающая C₁-C₁₀ алкильную группу, замещенную ароматической группой и C₁-C₁₀ алкильную группу, возможно замещенную от 1 до 3 замещенными ароматическими группами, включая ацильную группу, -ОСН₂О-, галоген, галогеналкильную группу, арильную группу, С₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа, включающая C₁-C₁₀ алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C₁-C₁₀ алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, аралкильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C₁-С₆ амидную группу; прямая или разветвленная С₂-C₁₀ алкенильная группа или алкинильная группа, возможно включающая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ амин ацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, включающую 1, 2 или 3 гетероатома; С₄-C₁₀ циклоалкенильная группа, С₄-C₁₀ алкинильная группа, или алкинильная группа, возможно включающая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильная группа, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ ацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, возможно включающую 1, 2 или 3 гетероатома.

2) -NR⁵R⁶;

где R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C₁-C₁₀ алкильная группа или C₁-C₁₀ алкильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксиацильную группу, арилоксигруппу; C₃-C₈ циклоалкильная группа; C₁-C₁₀ алкильная группа, замещенная 1, 2 или 3 гетероатомами; алкиларильная группа, включая C₁-C₁₀ алкильную группу, замещенную ароматической группой, и C₁-C₁₀ алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 замещещными ароматическими группами, включая ацильную группу, -OCH₂O-, галоген, галогеналкильную группу, гидроксигруппу, арильную группу, С₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа, включая C₁-C₁₀ алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C₁-C₁₀ алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, аралкильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C₁-С₆ амидную группу; прямая или разветвленная С₂-C₁₀ алкенильная группа или алкенильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ амин ацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома; С₄-C₁₀ циклоалкенильная группа, С₄-C₁₀ алкинильная группа, или алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ ацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, включая 1,2 или 3 гетероатома.

где s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 10;

m является 0, 1,2 или 3, и представляет собой количество замещенных групп на R⁷ кольца;

n является 0, 1, 2 или 3, и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом;

группы R⁷, R⁸ идентичны группе R⁵, или карбонильной группе, иминогруппе, оксимной группе, алифатической группе; или если В является третичным азотом, то R⁸ является кислородом, и образует оксиды азота с В;

R² выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, прямая или разветвленная C₁-C₁₀ алкильная группа, С₃-С₈ циклоалкильная группа, ароматическая группа или ароматическая группа, замещенная C₁-C₁₀ алкильной группой, гетероарильная группа, и ацильная группа, замещенная C₁-C₁₀ алкильной группой, или ацильная группа, замещенная ароматической группой;

R³ выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, алкильная группа, замещенная C₁-C₁₀ ацильной группой, или арильная группа, замещенная ароматической группой;

R выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, прямая или разветвленная C₁-C₁₀ алкильная группа, С₃-С₈ циклоалкильная группа, прямая или разветвленная С₂-C₁₀ алкенильная группа или C₃-C₈ циклоалкенильная группа, фенильная группа или фенильная группа, замещенная C₁-C₁₀ алкильной группой, С₂-С₆ алкинильная группа, нуклеофилы, содержащие вторичную аминогруппу, включая прямую или разветвленную алкиламиногруппу, прямую или разветвленную алкениламиногруппу; ароматическая или ароматическая алкиламиногруппа, амин, полученный присоединением цепочки алкиниламиногруппы и α,β-ненасыщенных кетонов.

Однако, R, R², R³, R⁴ не являются одновременно водородом в Формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, вышеописанные производные гамбогеновой кислоты соответствуют молекулярной структуре Формул III-V:

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, вышеописанные производные гамбогеновой кислоты соответствуют молекулярной структуре Формулы (VI):

В формуле вышеописанного производного гамбогеновой кислоты, согласно данному изобретению, R¹ предпочтительным образом выбирают из любого из следующих:

1) -OR⁴,

где R⁴ выбирают из группы, состоящей из любого из следующих: водород, метальная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, гексильная группа, октальная группа, C₁-C₁₀ алкильная группа, замещенная любой от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксиацильную группу, ароматическую группу; циклогексильная группа, циклопентильная группа; циклопропильная группа, -СН₂СН₂ОСН₂СН₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂NHCH₃, -OCH₂O-, галоген, галогеналкильная группа, гидроксигруппа, -CH₂CH₂N(СН₂СН₃)₂, -CH₂CH₂OCH₂CH₂NCH₃, бензильная группа, фенилэтильная группа, фенилпропильная группа, тетрагидропиррольная группа, пиперидинильная группа, морфилинильная группа, -СН₂С H₂OCH₂CH₂OCH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NHCH₂CH₃, -СН₂(N-этил-пирролидин), -CH₂C(CH₃)CH₂N(CH₃), C₁-C₁₀ алкильная группа, замещенная возможно от 1 до 3 замещенными ароматическими группами, включая ацильную группу, арильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу; гетероарил алкильная группа, включая C₁-C₁₀ алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и С₁-C₁₀ алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, аралкильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, С₁-C₁₀ алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C₁-С₆ амидную группу; прямая или разветвленная С₂-C₁₀ алкенильная группа или алкенильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группа, C₁-С₆ аминацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу, и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома; С₄-C₁₀ циклоалкенильная группа, С₄-C₁₀ алкинильная группа, или C₁-C₁₀ алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ аминацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, сожеращую 1, 2 или 3 гетероатома.

2) -NR⁵R⁶;

где R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, метальная группа, этальная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная бутильная группа, трет-бутильная группа, гексильная группа, октальная группа; C₁-C₁₀ алкильная группа, содержащая возможно от 1 до 3 замещенных групп, включая гидроксигруппу, аминогруппу, C₁-C₁₀ алкиламиногруппу, кислородную группу, галоген, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксиацильную группу, арилоксигруппу; циклогексильная группа, циклопентильная группа, циклопропильная группа, -СН₂СН₂ОСН₂СН₃, -СН₂СН₂ОСН₂СН₂ОСН₂СН₃, -CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂OCH₂CH₂NCH₃, -CH₂(N-этил-пирролидин), тетрагидропиррольная группа, пиперидинильная группа, морфилинильная группа, бензильная группа, -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NHCH₂CH₃, фенилэтильная группа, фенилпропильная группа, -СН₂С(СН₃)CH₂N(СН₃); C₁-C₁₀ алкильная группа возможно замещенная от 1 до 3 замещенными ароматическими группами, включая ацильную группу, -ОСН₂О-, галоген, галогеналкильную группу, арильную группу, С₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа включая С1-C10 алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C₁-C₁₀ алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, аралкильную группу, С₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C₁-С₆ амидацильную группу; прямая или разветвленная С₁-C₁₀ алкенильная группа или алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ аминацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома; С₄-C₁₀ циклоалкенильная группа, С₄-C₁₀ алкинильная группа, или С₄-C₁₀ алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ аминацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома.

R³ выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, формильная группа, ацетильная группа, карбамоильная группа, фенильная группа, и фенил ацетильная группа.

R² выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, гексильная группа, октальная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, бензильная группа, фенилэтильная группа, фурильная группа, пиранильная группа, 2Н-пирролильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, пиридильная группа, формильная группа, ацетильная группа, карбамоилацильная группа, фенильная группа и фенилацетильная группа.

R выбирают из любых из следующих замещенных групп: метальная группа, этальная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутальная группа, гексильная группа, октальная группа, циклогексильная группа, циклопентильная группа, винильная группа, бутеновая группа, гексенильная группа, циклогексенильная группа, циклопентенильная группа, фенильная группа, бензильная группа, фенилэтильная группа, фенилпропильная группа, бутинильная группа, гексинильная группа, морфилинильная группа, пиперидинильная группа, и пиперазинильная группа.

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, в формуле вышеописанного производного гамбогеновой кислоты:

А является -СО- или -НС(ОН)-

R¹ выбирают из:

где R⁷ выбирают из группы, состоящей из любого из следующих: замещенная группа как определено для R⁵, карбонильная группа, алкиленовая группа, оксимная группа;

m, n являются 0, 1, 2 или 3;

В является углеродом, азотом или кислородом;

группа R⁸ идентичная группе R⁵, или R⁸ является кислородом, образуя оксиды азота с В.

где R⁷ выбирают из группы, состоящей из любого из следующих:

замещенная группа, как определено для R⁵, карбонильная группа, иминогруппа, алифатическая группа;

m, n является 0, 1, 2 или 3;

В является углеродом, азотом или кислородом;

группа R⁸ идентична группе R⁵, или R⁸ является кислородом, образуя оксиды азота с В.

Во втором аспекте, данное изобретение описывает соль производного гамбогеновой кислоты, которая 1) соль образована с неорганической кислотой, такая как соли хлороводородной кислоты, карбонаты, сульфаты; 2) соль образована с органическим основанием, или 3) соль образована с неорганическим основанием; 4) соль образована с органической кислотой.

В третьем аспекте, данное изобретение описывает способ получения производного гамбогеновой кислоты, которое согласно Формуле (VII) получают введением R² и R³ в гамбогеновую кислоту или производного гамбогеновой кислоты согласно Формуле (VI), в котором можно регулировать порядок введения R² и R³;

где R³ конденсируют с R³X галогенидом кислоты или ангидридом кислоты (R³)₂O; X является Cl, Br или I;

Если R² является ацильной группой, замещенной алкильной группой, ацильной группой, замещенной ароматической группой, введенной таким же способом, как введение R³; если R² является алкильной группой, циклоалкильной группой или гетероарильной группой, введение осуществляется путем реакции этерификации оп галогену R².

Затем, карбонильную группу углерода C₆ приготовили восстановлением с получением производных гамбогеновой кислоты, соответствующих Формуле (VIII), и/или путем эстерификации или окисления с помощью R⁴OH, R⁵R⁶NH или с получением производных гамбогеновой кислоты, соответствующих Формуле (III).

Растворителем для реакции конденсации R² и/или R³ может быть метил хлорид (такой как дихлорметан, хлороформ), хлорированный этан, тетрагидрофуран, и т.д. Температура реакции предпочтительно от 20°C до 40°C. Двухосновный реагент (такой как триэтиламин, пиридин) или катализатор (такой как DMAP) может быть добавлен соответствующим образом. Если R² и R³ являются различными, молярное соотношение галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты и гамбогеновой кислоты составляет 5:1.

Галогенидами R² могут быть R²Br, R²I. Предпочтительным образом, условия реакции включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат или бикарбонат цезия. Предпочтительным образом, растворителем реакции является полярный растворитель, такой как DMA или DMF.

Восстанавливающие агенты, используемые для реакции восстановления по C₆ включают такие, как боргидрид натрия, боргидрид лития, пригодные растворители включают C₁-C₆ спирты и тетрагидрофуран.

В четвертом аспекте, данное изобретение описывает второй способ получения производного гамбогеновой кислоты, при котором гамбогеновая кислота, производные гамбогеновой кислоты по Формуле (VII), или производные гамбогеновой кислоты по Формуле (VIII) используют в качестве исходных материалов; двойную связь между С₉ и C₁₀ окисляют с помощью пероксиданта в щелочных условиях, чтобы получить производные гамбогеновой кислоты по Формуле (II).

Предпочтительным образом, концентрация пероксида водорода составляет 30%. Реакционным растворителем является предпочтительным образом вода, основание является водорастворимым гидроксидом, таким как NaOH, KOH, и др.

В пятом аспекте, данное изобретение описывает третий способ получения производного гамбогеновой кислоты, при котором производное гамбогеновой кислоты по Формуле (I) получают с помощью 1,4-присоединения медьорганического реагента RCu по двойной связи между С₉ и C₁₀ гамбогеновой кислоты, производного гамбогеновой кислоты по Формуле (VII), или производного гамбогеновой кислоты по Формуле (VIIII).

Предпочтительным образом, растворителем для реакции присоединения является тетрагидрофуран, дихлорид углерода, и др. Температура реакции составляет предпочтительным образом от -10°C до -50°C, более предпочтительным образом -20°C.

В другом аспекте данное изобретение описывает применение противоракового медикамента упомянутого производного гамбогеновой кислоты. Противораковый препарат на основе гамбогеновой кислоты может применяться в виде инъекции, порошка и в других формах.

Злокачественные опухоли включают, не ограничиваясь этим, человеческий рак кожи, человеческий рак щитовидной железы, человеческий рак груди, человеческий рак желудка, человеческий рак ободочной и прямой кишки, человеческий рак печени, человеческий рак легких, человеческий рак яичников, человеческий рак головы и шеи, человеческий рак почек, человеческий рак мочевого пузыря, человеческая саркома (костей, хрящей, поперечнополосатых мышц и др.), человеческая злокачественная лимфома, человеческая лейкемия, человеческий рак простаты, человеческая злокачественная глиома, человеческий рак шейки матки, человеческий рак пищевода, человеческий рак яичек, человеческая злокачественная тератома.

Производное гамбогеновой кислоты по данному изобретению обладает лучшей противораковой активностью, большей безопасностью и более легким способом получения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 изображена схема первого способа получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению;

На Фиг. 2 изображена схема второго способа получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению;

На Фиг. 3 изображена схема третьего варианта осуществления данного изобретения в отношении производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению;

На Фиг. 4 изображена схема четвертого варианта осуществления данного изобретения в отношении производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению;

На Фиг. 5 изображена схема пятого варианта осуществления данного изобретения в отношении производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение описывает производное гамбогеновой кислоты, соль производного гамбогеновой кислоты и способ получения и применения упомянутого производного гамбогеновой кислоты.

Структура производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению соответствует Формуле (I) и/или (II), и предпочтительным образом любой из Формул (III)-(VI). Первый вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению изображен на Фиг. 1, исходными материалами является гамбогеновая кислота, вводятся R₂ и R₃, при этом порядок введения R₂ и R₃ можно менять.

Второй вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению показан на Фиг. 2, исходным материалом является гамбогеновая кислота или производное гамбогеновой кислоты, приготовленное согласно первому варианту, и карбонильная группа углерода C₆ восстанавливается до гидроксигруппы.

Третий вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению показан на Фиг. 3, исходным материалом является гамбогеновая кислота или производное гамбогеновой кислоты, приготовленное согласно первому или второму варианту, и затем производное гамбогеновой кислоты получают эстерификацией с R⁴OH, или окислением с R⁵R⁶NH или .

Четвертый вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению показан на Фиг. 4, исходным материалом является гамбогеновая кислота, или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VII), или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VIII), и двойную связь между C₈ и С₉ окисляют с получением производного гамбогеновой кислоты.

Пятый вариант получения производного гамбогеновой кислоты по данному изобретению показан на Фиг. 5, исходным материалом является гамбогеновая кислота, или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VII), или производное гамбогеновой кислоты по Формуле (VIII), и производное гамбогеновой кислоты получают присоединением по двойной связи между С₉ и C₁₀ медьорганического реагента RCu.

Как показано на Фиг. 1 - Фиг. 5 и в Формулах (I)-(VIII):

А является -СО- или -НС(ОН)-;

R¹ выбирают из:

1) -OR⁴;

где R⁴ выбирают из группы, состоящей из любого из следующих: водород, прямая или разветвленная C₁-C₁₀ алкильная группа, или алкильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксикарбонильную группу, арилоксигруппу; C₃-C₈ циклоалкильная группа, C₁-C₁₀ алкильная группа, замещенная 1, 2 или 3 гетероатомами; алкиларильная группа включающая C₁-C₁₀ алкильную группу, замещенную ароматической группой и C₁-C₁₀ алкильную группу, возможно замещенную от 1 до 3 замещенными ароматическими группами, включая ацильную группу, -OCH₂O-, галоген, галогеналкильную группу, арильную группу, С₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа, включающая C₁-C₁₀ алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C₁-C₁₀ алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, аралкильную группу, С₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C₁-C₆ амидную группу; прямая или разветвленная С₂-C₁₀ алкенильная группа или алкинильная группа, возможно включающая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-C₆ амин ацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, включающую 1, 2 или 3 гетероатома; С₄-C₁₀ циклоалкенильная группа, С₄-C₁₀ алкинильная группа, или алкинильная группа, возможно включающая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильная группа, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-C₆ ацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, возможно включающую 1, 2 или 3 гетероатома.

2) -NR⁵R⁶;

где R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C₁-C₁₀ алкильная группа или C₁-C₁₀ алкильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксиацильную группу, арилоксигруппу; С₃-C₈ циклоалкильная группа; C₁-C₁₀ алкильная группа, замещенная 1, 2 или 3 гетероатомами; алкиларильная группа, включая C₁-C₁₀ алкильную группу, замещенную ароматической группой, и C₁-C₁₀ алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 замещещными ароматическими группами, включая ацильную группу, -ОСН₂О-, галоген, галогеналкильную группу, гидроксигруппу, арильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, ацилоксигруппу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу; гетероарилалкильная группа, включая C₁-C₁₀ алкоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, и C₁-C₁₀ алкильную группу, возможно замещенную любой гетероарильной группой, включая гетероарильную группу, C₁-C₁₀ алкильную группу, аралкильную группу, С₃-C₈ циклоалкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, ароматическую группу и C₁-C₆ амидную группу; прямая или разветвленная С₂-C₁₀ алкенильная группа или алкенильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ амин ацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома; С₄-C₁₀ циклоалкенильная группа, С₄-C₁₀ алкинильная группа, или алкинильная группа, возможно содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, галоген, ароматическую циклическую группу, аралкильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, ацилоксигруппу, амидную группу, C₁-С₆ ацильную группу, C₁-C₁₀ алкоксигруппу, арилоксигруппу и C₁-C₁₀ гетероалкильную группу, включая 1, 2 или 3 гетероатома.

где s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 10;

m является 0, 1, 2 или 3, и представляет собой количество замещенных групп на R⁷ кольца;

n является 0, 1, 2 или 3, и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом;

группы R⁷, R⁸ идентичны группе R⁵, или карбонильной группе, иминогруппе, оксимной группе, алифатической группе; или если В является третичным азотом, то R⁸ является кислородом, и образует оксиды азота с В;

R² выбирают из любых из следующих замещенных групп: водород, прямая или разветвленная C₁-C₁₀ алкильная группа, C₃-C₈ циклоалкильная группа, ароматическая группа или ароматическая группа, замещенная C₁-C₁₀ алкильной группой, гетероарильная группа, и ацильная группа, замещенная C₁-C₁₀ алкильной группой, или ацильная группа