Кристаллическая тозилатная соль (8s,9r)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-9-дигидро-2н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7н)-она

Кристаллическая тозилатная соль (8s,9r)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-9-дигидро-2н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7н)-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет на основании Предварительной заявки США № 61/405476, поданной 21 октября 2010 года, содержание которой включено в настоящее описание путем ссылки на нее.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Данная заявка относится к формам тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включая кристаллические формы; способам получения (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она и его форм тозилатной соли; и фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую форму тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Ферменты в белковом семействе поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP) принимают участие в ряде клеточных функций, включающих содействие в устранении повреждений ДНК. Ингибирующее PARP действие является перспективным терапевтическим подходом к лечению некоторых раковых заболеваний. Ряд ингибиторов PARP находится в клинической и предклинической стадиях в качестве лекарств, представляющих интерес для лечения рака яичников, рака груди, колоректального рака, рака простаты и других раковых заболеваний. Класс ингибиторов PARP, раскрытых в публикации США № 2010/00235883, включает (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он. Предклинические исследования указывают, что данное соединение может быть полезным препаратом для некоторых раковых пациентов.

[0004] В публикации США № 2010/0035883 представлен синтез 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она и хиральное разделение его (8S,9R) энантиомера. Смотрите, например, публикацию США № 2010/0035883, примеры 94 и 155, включенные в описание полностью, путем ссылки на них во всех отношениях. Дополнительные способы получения соединения описаны в WO 2011/097602. Для перевода лекарственного кандидата, такого как (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он в рентабельный фармацевтический продукт, может быть важным понять, имеет ли лекарственный кандидат полиморфные формы, так же как и относительную стабильность и взаимное превращение этих форм в условиях, подходящих, чтобы они встречались при массовом производстве, транспортировке, хранении и предварительной подготовке для использования. Способность контролировать и получать стабильный полиморф с помощью полноценного производственного процесса, может быть ключом для официального одобрения и маркетинга. Подразумевается процесс массового производства 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она высокой чистоты, который сдерживается тем фактом, что параметры, определяющие стабильность данного соединения, неизвестны и полиморфные формы соединения не были доступны.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0005] Одним из аспектов, представленных в описании, является тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых воплощениях тозилатная соль представляет собой кристаллическую форму. Некоторые воплощения, представленные в описании, являются твердыми формами тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включая кристаллические формы, аморфные формы или их смеси.

[0006] Другим аспектом, представленным в описании, являются способы синтеза (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в форме свободного основания (“свободное основание”).

[0007] В другом аспекте предоставляется способ получения тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых воплощениях тозилатную соль получают из суспензии в тетрагидрофуране (ТГФ).

[0008] В другом аспекте данная заявка предоставляет фармацевтическую композицию, включающую тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его твердую форму, как описано в данной заявке.

[0009] В другом аспекте данная заявка предоставляет способ лечения рака тозилатной солью (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, в другом примере его кристаллической формой или его композицией.

ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[0010] Фиг. 1 представляет наложение пяти примеров рентгеновской порошковой дифрактометрии образцов кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0011] Фиг. 2a представляет график дифференцированной сканирующей калориметрии (DSC) полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 8, из препарата ацетон-ТГФ.

[0012] Фиг. 2b представляет график термогравиметрического анализа (TGA) полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 8, из препарата ацетон-ТГФ.

[0013] Фиг. 3a представляет график DSC полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 5, из препарата DCM-ACN.

[0014] Фиг. 3b представляет график TGA полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 5, из препарата DCM-ACN.

[0015] Фиг. 4a представляет график DSC полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 6, из препарата ацетона.

[0016] Фиг. 4b представляет график TGA полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 6, из препарата ацетона.

[0017] Фиг. 5a представляет график DSC полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 7, из препарата ТГФ.

[0018] Фиг. 5b представляет график TGA полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 7, из препарата ТГФ.

[0019] Фиг. 6 представляет спектрограмму рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0020] Фиг. 7a представляет график DSC полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)- 9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0021] Фиг. 7b представляет график TGA полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0022] Фиг. 8 отображает спектрограмму рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 8, из препарата ацетон-ТГФ.

[0023] Фиг. 9 представляет изотермический график динамической сорбции паров полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 8, из препарата ацетон-ТГФ.

[0024] Фиг. 10а представляет данные анализа единичного агента цитотоксичности для свободного основания для трех клеточных линий лимфомы из клеток мантийной зоны при 1000 клеток на лунку.

[0025] Фиг. 10b представляет данные анализа единичного агента цитотоксичности для свободного основания для трех клеточных линий лимфомы из клеток мантийной зоны при 5000 клеток на лунку.

[0026] Фиг. 11а представляет данные анализа единичного агента цитотоксичности для свободного основания для двух линий клеток рака головы и шеи.

[0027] Фиг. 11b представляет данные анализа единичного агента цитотоксичности для свободного основания для линии РЕ/СА-PJ34 клеток рака головы и шеи.

[0028] Фиг. 12 представляет спектр ¹³С-ЯМР твердого тела для полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0029] (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он является перспективным лекарственным кандидатом для лечения рака, включая, например, лейкемию (включая острую миелогенную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию), миелодиспластический синдром, рак толстой кишки, опухоль, ассоциированную с герпесом человека (включая лимфому Беркитта, носоглоточную карциному, лимфомы у пациентов со СПИДом, опухоли тонкой мускулатуры у пациентов со СПИДом, болезнь Ходжкина, Лимфому не-Ходжкина, лимфопролиферативное заболевание у иммуносуппрессивных пациентов, лейомиосаркомы у иммуносуппрессивных пациентов, герпес + рак желудка, герпес + рак молочной железы, Т-клеточную лимфому), эндометриальный рак (включая карциномы и саркомы), желудочно-кишечную стромальную опухоль, глиомы, глиобластому, лимфому (включая лимфому из клеток зоны мантии), меланому, рак молочной железы (включая метастатический, BRCA (ген рака груди) -положительный и BRCA-отрицательный), рак яичников (включая прогрессирующий, выраженный серозный, платино-чуствительный, платино-резистентный, платоно-рефракторный и BRCA-отрицательный), цервикальный, панкреатический (включая BRCA-отрицательный), перитонеальный, рак простаты (включая BRCA-отрицательный, метастатический и кастрационно-резистентный), наследственный неполипозный рак толстой кишки (HNPCC), рак легких (включая немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких), колоректальную карциному, рак матки, солидные опухоли (такие, как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, груди, эндометрия, сердца, почек, легкого, рак непанкреатических эндокринных органов (щитовидной железы) и головы и шеи) и гематологические опухоли.

[0030] В описании предоставляются способы получения соединения, включая форму тозилатной соли соединения. Способы в описании предоставляют, например, улучшенный выход продукта и/или меньшее количество этапов обработки, подлежащих для крупномасштабного производства соединения, по сравнению с прежде опубликованными синтезами (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в форме свободного основания (смотрите, например, документ США 2010/0035883). В одном воплощении, как продемонстрировано в примерах, которые следуют ниже, получали тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в кристаллической форме, имеющую стабильность, превосходящую данный показатель других твердых форм, относящихся к свободному основанию и другим солям соединения, или имеющую другие полезные свойства. Предоставленные в описании примеры показывают, что определенные различные растворители могут быть использованы для образования полиморфа тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

Терминология

[0031] Для облегчения понимания представленного описания далее даются определения ряда терминов. В основном применяемая в описании терминология и лабораторные процедуры из органической химии, медицинской химии и фармакологии являются хорошо известными и обычно применяются в данной области. Если не указано иное, все применяемые в описании технические и научные термины имеют то же значение, что и обычно подразумевается специалистами в данной области, к которой относится описание.

Сокращения

Сокращение	Значение
ACN или CH3CN	ацетонитрил
DCM	дихлорметан
DSC	дифференцированная сканирующая калориметрия
DVS	динамическая сорбция паров
экв.	эквивалент
ESI	электрораспылительная ионизация
EtOAc	этилацетат
г	грамм
GMP	Правила производства и контроля качества лекарственных средств
ч	час
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография

IR	инфракрасный
кг	килограмм
ЖХ-МС	жидкостная хроматография-масспектрометрия
м	минута
MeOH	метанол
мг	миллиграмм
мин	минута
мл	миллилитр
ммоль	миллимоль
МГц	мегагерц
МПа	мегапаскаль
МС	масс-спектрометрия
MTBE	метил трет-бутиловый эфир
ЯМР	Ядерно-магнитный резонанс
PARP	поли(ADP-рибоза)полимераза
м.д.	миллионных долей
PSA	анализ размера частиц
PTEN	фосфатаза и гомолог тензина
RH	относительная влажность воздуха
SEM	сканирующая электронная микроскопия
TGA	термогравиметрический анализ
ТГФ	тетрагидрофуран
TsOH	п-толуолсульфоновая кислота
UV	ультрафиолет
XRPD	рентгеновская порошковая дифрактометрия

[0032] Применяемая ссылка на “(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он” или его формулу,

будет ссылкой на форму соединения в виде свободного основания, если не подразумевается иное или становится ясным в контексте, в котором применяется ссылка.

[0033] Будет понятно, что тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она включает катион (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она (например, в одном воплощении, протонированный в одном положении атома, или в другом воплощении, протонированный более, чем в одном положении атома) и анион п-толуолсульфоновой кислоты, где анион называется в описании “тозилат”. В некоторых воплощениях твердые формы тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она будут включать молярное соотношение катиона к аниону примерно 1:1. В некоторых воплощениях молярное соотношение катиона к аниону в твердой соли будет составлять примерно 1:1,33, примерно 1:1,5 или примерно 1:2.

[0034] Если не указано иное, применяемые термины “примерно” и “приблизительно”, когда они используются в сочетании с дозами, количествами или весовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или весовой процент, как они понимаются специалистами в данной области для обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного тому, который достигается от установленной дозы, количества или весового процента. Точнее говоря, термины “примерно” и “приблизительно”, когда они используются в данном контексте, имеют ввиду дозу, количество или весовой процент в пределах 15%, в пределах 10%, в пределах 5%, в пределах 4%, в пределах 3%, в пределах 2%, в пределах 1% или в пределах 0,5% установленной дозы, количества или весового процента.

[0035] Если не указано иное, применяемые термины “примерно” и “приблизительно”, когда они используются в сочетании с числовым значением или диапазоном значений, которые предоставляются для описания конкретных твердых форм, например, установленной температуры или температурного интервала, такого как, например, характеризующего плавление, дегидратацию, десольватацию или температуру стеклования; изменения массы, такой как, например, изменение массы под воздействием температуры или влажности; содержания растворителя или воды, в терминах, например, массы или процентах; или положения пика, такого как, например, в анализе, например, ¹³С-ЯМР, DSC, TGA и XRPD; указывают, что величина или интервал величин может отклоняться на диапазон, считающийся приемлемым специалисту в данной области по мере того, как описывается конкретная твердая форма. Точнее говоря, термины “примерно” и “приблизительно”, когда они используется в данном контексте, указывают, что числовое значение или диапазон значений может изменяться на 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% перечисленного числового значения или диапазона значений, по мере того, как описывается конкретная твердая форма.

[0036] Термин “аморфный” или “аморфная форма” предназначен для обозначения того, что вещество, компонент или продукт, о котором идет речь, не является по существу кристаллическим, как определено, например, посредством XRPD (рентгеновской порошковой дифрактометрии) или когда вещество, компонент или продукт, о котором идет речь, например, не способен к двойному лучепреломлению, когда рассматривается под микроскопом. В некоторых воплощениях образец, включающий аморфную форму вещества, может быть по существу свободен от других аморфных форм и/или кристаллических форм.

[0037] Термин “кристаллическая форма” или “форма кристалла” относится к кристаллической твердой форме химического соединения, включая, но не ограничиваясь ими, однокомпонентную или многокомпонентную кристаллическую форму, например, полиморф соединения; или сольват, гидрат, клатрат, сокристалл, соль соединения или его полиморф. Термин “формы кристалла” и родственные термины в описании относятся к различным кристаллическим модификациям данного вещества, включая, но не ограничиваясь ими, полиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы и другие молекулярные комплексы, также как и соли, сольваты солей, гидраты солей, другие молекулярные комплексы солей и их полиморфы. Формы кристаллов вещества могут быть получены рядом способов, известных в данной области. Такие методы включают, но не ограничиваются ими, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, перекристаллизацию в ограниченном пространстве, как например, в нанопорах или капиллярах, перекристаллизацию на поверхности или матрице, такой, как например, на полимере, перекристаллизацию в присутствии добавок, таких как, например, ответные молекулы сокристалла, десольватацию, дегидрацию, быстрое выпаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузия пара, сублимация, дробление и дробление по каплям растворителем.

[0038] Технологии для характеристики форм кристаллов и аморфных форм включают, но не ограничиваются ими, TGA, DSC, XRPD, рентгеновскую диффрактометрию одиночного кристалла, вибрационную спектроскопию, например, инфракрасную и Raman спектроскопию, ЯМР твердого тела, оптическую микроскопию, высокотемпературную оптическую микроскопию, SEM, электронную кристаллографию и количественный анализ, PSA (короткоцикловая безнагревная адсорбция), анализ площади поверхности, изучение растворимости и изучение разжижения.

[0039] Применяемый в описании, если не указано иное, термин “гидрат” означает соединение или его соль, в дальнейшем включающее стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанное нековалентными внутримолекулярными силами. Применяемый в описании, если не указано иное, термин “сольват” означает сольват, образованный из ассоциации одной или более молекул растворителя по отношению к соединению, представленному в описании или его соли. Термин “сольват” включает гидраты (например, хемигидраты, моногидраты, дигидраты, тригидраты, тетрагидраты и аналогичные). Сольваты (например, гидраты) (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она могут быть кристаллическими или некристаллическими.

[0040] Термин “фармацевтически приемлемый эксципиент” относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном воплощении каждый компонент является “фармацевтически приемлемым” в том смысле, что предназначен для работы с другими ингредиентами фармацевтического состава и является подходящим для использования в контакте с тканями органов людей и животных без излишней токсичности, болезненной чувствительности, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, соизмеримыми с приемлемым соотношением польза/риск. Смотрите, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6^th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives,3^rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2^nd ed.; Gibson Ed.; CRC press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0041] Термин “полиморф” или “полиморфная форма” относится к одной из двух или более формам кристаллов, которые включают ту же молекулу, молекулы или ионы. Различные полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как, например, температуры плавления, удельную теплоту плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательный спектр, как результат расположения или конфигурации молекул или ионов в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, проявляемых полиморфами, могут влиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, сгущаемость/прессуемость, плотность (важна при разработке рецептуры и производстве продукта) и скорость растворения (важный фактор в биодоступности). Различия в стабильности могут быть результатом изменений химической реакционноспособности (например, неравномерное окисление, такое, что лекарственная форма обесцвечивается гораздо быстрее, когда включает один полиморф, чем когда включает другой полиморф), механических изменений (например, таблетки при хранении крошат, так как кинетически преимущественный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или обоих (например, таблетки одного полиморфа являются более чувствительными к повреждению при высокой влажности). Как результат в различиях растворимости/разбавимости, в крайнем случае, некоторые полиморфные изменения могут приводить к недостатку эффективности, или при другой крайности, к токсичности. В дополнение, физические свойства кристаллической формы могут быть важными при переработке: например, один полиморф может быть более подходящим для образования сольватов или может быть затруднительным для фильтрования и промывки от примесей (например, форма частиц и распределение по размеру может быть между полиморфами различной).

[0042] Применяемый в описании, если не указано иное, термин “стереохимически чистый” означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и является по существу свободной от других стереоизомеров данного соединения. В некоторых воплощениях стереохимически чистый (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он предоставляется в описании как по существу свободный от других стереоизомеров, включающих, например, (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он. В некоторых воплощениях стереохимически чистое соединение включает более чем примерно 80 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20 процентов по весу других стереоизомеров соединения, более чем примерно 90 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10 процентов по весу других стереоизомеров соединения, более чем примерно 95 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5 процентов по весу других стереоизомеров соединения, более чем примерно 97 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3 процента по весу других стереоизомеров соединения, или более чем примерно 99 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 1 процент по весу других стереоизомеров соединения. В некоторых воплощениях, термин “стереохимически чистый” (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он означает, что соединение составляет приблизительно 100% по весу данного конкретного стереоизомера. Вышеуказанное процентное отношение основано на общем количестве объединенных стереоизомеров соединения.

[0043] Применяемая в описании кристаллическая или аморфная форма, которая является “чистой”, т.е. по существу свободной от других кристаллических или аморфных форм, содержит менее чем примерно 10 процентов по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 5 процентов по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 3 процента по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 1 процент по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 0,5 процента по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм. В некоторых контекстах применяемый в описании “по существу чистый” (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он или его соль или сольват может означать свободный от других химических соединений, например, непрореагировавшие предшественники и побочные продукты, которые могут присутствовать в процессе получения (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых контекстах применяемая в описании “по существу чистая” твердая форма (например, кристаллическая форма или аморфная форма) (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата может означать, что она свободна от других твердых форм (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его солей или сольватов. Сам по себе “по существу чистый” (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он может включать в некоторых воплощениях менее, чем примерно 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% или 0,1% по весу одного или более других кристаллических форм и аморфных форм соединения и/или других химических соединений. В некоторых воплощениях твердая форма, которая по существу чистая, является по существу свободной от одной или более конкретных кристаллических форм, аморфных форм и/или других химических соединений.

[0044] Термин “субъект” относится к животным, включающий, но не ограниченный ими, приматов (например, человекообразных), обезьян, крупный рогатый скот, свиней, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс или мышей. Термины “субъект” и “пациент” взаимозаменяемо используются в описании по отношении, например, к млекопитающему субъекту, такому, как человек.

[0045] Термины “лечить” и “лечение” направлены на то, что они состоят в облегчении или прекращении расстройства, заболевания или состояния, или одного или более симптомов, ассоциируемых с расстройством, заболеванием или состоянием; или на замедление развития, скорости или ухудшения расстройства, заболевания или состояния или одного или более их симптомов. Часто, полезные воздействия, которые субъект получает от терапевтического агента, не приводят к полному излечению от расстройства, заболевания или состояния.

[0046] Термин “терапевтически эффективное количество” направлено на то, что он включает количество соединения, которое, когда его назначают, является подходящим для предотвращения развития заболевания, или для облегчения до некоторой степени, одного или более симптомов расстройства, заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Термин “терапевтически эффективное количество” также относится к количеству соединения, которое является подходящим для вызывания биологической или медицинской ответной реакции подразумеваемой исследователем, ветеринаром, врачом или клиницистом, например, для ингибирования активности PARP in vivo, для ингибирования роста раковых клеток и/или быстрого размножения, и/или уменьшения числа раковых клеток.

[0047] Используемый в описании термин “объем” или “объемы” означает соотношение вес/объем твердых реагентов и жидких растворителей. Например, 250 г твердого вещества в 10 объемах растворителя означает, что вещество растворено в 10×250 мл, или 2,5 л растворителя.

Воплощения

[0048] В одном аспекте представленной в описании является тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0049] В некоторых воплощениях тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, находится в кристаллической форме. В некоторых воплощениях кристаллическая форма является нерастворимой. В других воплощениях кристаллическая форма представляет собой сольват. Например, кристаллической формой сольвата может быть гидрат. В других воплощениях тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, находится в аморфной форме. В других воплощениях представленной в описании является твердая форма (например, кристаллическая форма, аморфная форма или смесь форм) (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата (например, соли, представленной где-либо еще в описании). В одном воплощении представленной в описании является кристаллическая форма (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата. В одном воплощении представленной в описании является аморфная форма (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата.

[0050] В некоторых воплощениях представленная в описании кристаллическая форма тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она является по существу чистой. Например, в различных воплощениях чистота кристаллической тозилатной соли составляет по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98%, по меньшей мере примерно 99%, по меньшей мере примерно 99,2%, по меньшей мере примерно 99,5%, по меньшей мере примерно 99,6%, по меньшей мере примерно 99,7%, по меньшей мере примерно 99,8% по весу одной кристаллической формы, остаток общего веса которой может быть другой кристаллической или аморфной формой и/или другим соединением. В одном воплощении кристаллическая тозилатная соль является по существу однокомпонентной кристаллической формой или единичным полиморфом. В другом воплощении кристаллическая тозилатная соль является многокомпонентной кристаллической формой, включающей первую кристаллическую форму и по меньшей мере одну другую кристаллическую и/или аморфную форму (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых или каком-либо воплощениях кристаллическая форма является по существу свободной от аморфной формы (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0051] Если не указано иное, когда пик XRPD выражен градусами угла 2θ, должно быть понятно, что используется излучение меди Кα1. В некоторых воплощениях представленная в описании величина градусов угла 2θ может варьировать в пределах ±0,2єθ, в то время, как описывается тот же самый пик XRPD.

[0052] В ¹³С-ЯМР твердого тела, положения пика могут меняться в зависимости от факторов, таких как соотношение сигнал-помехи, ширина пика, температура, скорость вращения, эффективность расщепления, превосходная угловая установка, процедуры и параметры обработки данных, программно-реализованный алгоритм обработки пика. В дополнение, положение пика является относительным к химическому сдвигу согласно ссылке на аналитический стандарт. Могут быть использованы несколько различных аналитических стандартов химического сдвига, и они не будут обязательно давать те же самые результаты. Это может привести к положениям пика, которые различаются на несколько м.д. Однако, в основном все пики будут иметь системное изменение положения в том же направлении, если применялись различные аналитические стандарты или если аналитик применял другое значение для ссылочного положения пика того же стандарта. В некоторых воплощениях, величины м.д. в ¹³С-ЯМР твердого тела, представленного в описании, могут варьировать в пределах примерно ±0,2 м.д., в то время, как описывается тот же самый пик.

[0053] В некоторых воплощениях кристаллическая соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она представлена в описании, как имеющая диаграмму XRPD, включающую один или более (например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или больше, чем десять; или по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь) характерных пиков, выбранных из пиков, выраженных d-величинами (Å) согласно любой одной из таблиц 9, 11, 13, 15, 17 и 25. В другом воплощении кристаллическая соль представляет собой тозилатную соль, имеющую один или более (например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или больше чем десять; или по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь) XRPD пиков, выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами согласно любой одной из таблиц 9, 11, 13, 15, 17 и 25. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD по существу, как представлено на фиг.1, 6 или 8.

[0054] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль, представленная в описании, имеет диаграмму XRPD, включающую один или более (например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или больше чем десять; или по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь) пиков XRPD, выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 15. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,79, 5,86, 4,90, 4,42, 4,35, 3,93 и 3,70. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков) выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,79, 5,86, 4,90, 4,65, 4,42, 4,35, 4,13, 3,93 и 3,70. В пределах некоторых воплощений диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,79, 5,86, 4,98, 4,90, 4,79, 4,65, 4,42, 4,35, 4,13, 3,93, 3,70 и 3,58. В некоторых воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,79, 7,07, 6,13, 5,86, 5,10, 4,98, 4,90, 4,79 4,65, 4,42, 4,35, 4,13, 4,08, 3,93, 3,85, 3,70, 3,58, 3,31 и 2,99. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,49, 15,10, 18,10, 20,06, 20,40, 22,61 и 24,01. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,49, 15,10, 18,10, 19,08, 20,06, 20,40, 21,49 22,61 и 24,01. В некоторых воплощениях кристал